DE1695313A1 - Verfahren zur Herstellung von 6-Amino-penicillansaeure - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 6-Amino-penicillansaeureInfo
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- C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
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Description
KURT KÖHLER IM3NCHEN2
KONINKLIJEB NEDEHLANDSGHE (JIST- EN SPIRITUSFABRIEK N.V·,
D β 1 f t»
"Yerfahren zur Herstellung von ö-Aaino-penicillansäure".
"Yerfahren zur Herstellung von ö-Aaino-penicillansäure".
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 6-Amino-penicillansäure und ihrer Derivate,
wobei das Verfahren im wesentlichen darin besteht, den ä
Acyl-Rest von o-Acylamino-penicillansäure und ihrer Derivate
auf chemischem Wege zu entfernen.
Bekannt ist (NATUBE, Bd, 195, 1962, S.1000), dass bei der
alkalischen Hydrolyse von Penicillinen die entsprechenden PtnicillinBäuren entstehen· Bsi bestimmten Penicillinen kann
di« alkalische Hydrolyse auch zur Abspaltung der Seitenkette
führen, und unter bestimmten Bedingungen können bis au 1 % dieser
Penicilline in 6-Araino-penioillaneäur· umgewandelt werden. Zum
Beispiel führt das Lagernlassen einer l^igen Lösung von Phenoxyaethylpenicillansäure
in einer 0,05 molaren PhosphatpufferEösung
vom pH-Wert 8,5 bei 70°C zu einer 0,5 jiigen Ausbeute von
6-Aalno-penicillansäure· Auf gleiche Weise behandeltes Benzylpenicillin
führt zu einer Ausbeute von weniger als 0,03 i> 6-AmiGo-penicillansäure.
Man hat also 6-Ataino-penicillansäure bisher nicht auf
•hemiechein'Wege,ao.idern mikrobiologisch erzeugt, jedoch
krankt diese Methode an gewissen Nachteilen, da eine Infektion
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mit Penicillinase-bildenden Substanzen eintreten kann, wobei daa Penicillin zu Penicillinsäure abgebaut wird» Infolgedessen
brachte auch dieser Weg keine wirtschaftlich zufriedenstellende
kontinuierliche Methode zur Herateilung von 6-Amino-penicillan-Qäure*.
Die Erfindung schafft ein neues chemisches Verfahren zur t Herstellung von 6-Amino-peniciliansäuren und ihrer Derivate
in hohen Ausbeuten·
Ein anderer Gegenstand der Erfindung ist die Schaffung eines neuen Verfahrens zur Herstellung von 6-Amino-penioillaneäure
und ihrer Derivat«, die die übelstände der mikrobiologischen
Erzeugung vermeidet»
Andere Gegenstand· und Vorteile der Erfindung gehen aus
der folgenden Erläuterung der Erfindung hervor*
Das neue Verfahren der Erfindung zur Herstellung von
ö-Amino-penicillansäur«-Verbindungen besteht darin, ein bezüglich
der Carboxylsäure geschütztes Derivat von 6-Acyl-aminopenicillanaäure
herzustellen, diese Verbindung zur Bildung einer Imino-Bindung umzusetzen, diese Verbindung wiederum umzusetzen
unter Einführung einer -QR-Gruppe an dem Imino-Kohlenstoffatom,
wobei R ein'e Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe ist ,zur Bildung einer Imino-Xther-Verbindung, und die freie Carboxy1-säure-Gruppe
wiederherzustellen und die Imino-Bindung
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abzuspalten zur Bildung der entsprechenden 6-Amino-penicillenaäuref
In J. Am. Chem. Soc.,Bd.84,S.3400 (1962)ist ein Verfahren
zur Herstellung von 7-Aminocephalosporan-Säure aus Cephalosporin C
beschrieben, bei dem die Aminoadipyl-Seitenkette in dem Ausgangsmaterial
mit Hilfe von Nitrosylchlorid in Ameisensäure desaminiert
wird· Bei diesem Verfahren geschieht ein Ringschluss in der Seitenkette mit gleichzeitiger Bildung eines Imi.no lac tons.
Mittelst einer Hydrolyse mit Wasser bei pH 3f5 wird die
Imino-Bindung zwischen dem Gephalosporan-Säure-Eest und dem
Lacton-Rest der «t-Hydroxyadipinsäure abgespalten und 7-Aminocephalosporansäure
gebildet· Bei diesem Verfahren tritt ale Zwischenprodukt ein cyclischer Iminoether auf♦
Ein Η-substituierter Iminoäther kann auf verschiedenen Wegen gebildet werden+ In I, Chem· Soo«,Bd«63»S«321 (1903)
wird eine Herstellung, auegfhend von einem Iminochlorid,und Behandeln
mit Natriumäthanolat beschrieben* Unter der Wirkung einer
Hydrolyse werden aus dem Iminoäther ein Ester und ein primäres Amin gebildet. Gemäss Ber# Bd. 28,3.2367 (1895). kann ein
N-BiAbstituiertee Iminochlorid aus einem N-monoaubetitalerten Amid
mittelst PCIc hergestellt werden· Ein N-substituierter Iminoäther
kann auch direkt hergestellt werden durch Umsetzen eines N-monoBubBtituierten Amids mit Dimethylsulfat (Ber^,Bd.98,S»
2757 (1965)).In diesem Falle wird ein N-monosubstituiertes
Imidiumsäure-methylestermethylsulfat gebildet, das mit einem
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säurebindenden Mittel wie zum Beispiel einem tertiären Amin
zu einem N-substituierten Iminoäther umgewandelt werden kann..
Auch ist es möglich, ein N-substituiertes Amid mit einem Trialkyloxoniumsalz, wie zum Beispiel Trialkyloxoniumfluorborat
(Ber„,Bd· 69 f S.2063 (Ι9ΐ>6)) zu behandeln« In diesem Falle
wird ein N-substituiertes Imidiumsäurealkylester-fluorborat gebildet, das mit einem Säurebinder in einem N-substituierten
Iminoäther umgewandelt werden kann·
Zur Bildung des Imino-Derivats der 6-Acylamino-penicillansäure
kann nach dem Schützen der freien Carboxy1-Gruppe eines
dieser Verfahren angewendet werden.
Das Verfahren der Erfindung schafft die Möglichkeit,
dit Lactam-Bindung intakt zu. lassen, die in der 6-Amino—penicillansäure
für die Hydrolyeierung empfindlicher ist als in der 7-Amino-cephaloaporansäure,
da schon eine sehr milde Hydrolyse oder Alkoholyse für die Spaltung der Imtno-Bindung hinreicht»
Da die verwendeten Reagentien auch die Oarbonylgruppe
der 6-Acylamino-penicillansäure angreifen, wodurch Komplikationen
entstehen, wird diese Gruppe zuvor durch Umwandlung in ein Derivat geschützt* Vorzugsweise geschieht dies durch Verestern der
6-Acylamino-penicillansäure, Um die Bedingung einer sehr milden
Hydrolyse oder Alkoholyse bei der Herstellung von 6-Aminopenicillansäure zu treffen -bzwJ zu schaffen, ist es vorteilhaft,
einen Ester zu verwenden, Λαχ* leicht hydrolysiert werden kann.
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Vorzugsweise wird ein Siliciumester der 6-Acylaminopenioillansäure
verwendet, wobei eine Silioium-Verbindung, in der ein Silieiumatom an ein Sauerstoffatom der Carboxylgruppe
der δ-AminO-penicillansäure gebunden ist, verwendet werden
kann.Vorzugsweise wird der Trimethylsilylester, der Dimethyl-.silyl-Diester
oder der Monosilyl-Triester verwendet· Der Trimethylailyl-Ester kann hergestellt werden durch Behandeln
eines Salzes von o-Acylamino-penicillansäure »it Trimethylchlorsilan
in einem wasserfreien Medium. Der Silicium-Ester zersetzt sich leicht bei Zusatz von Alkohol oder Wasser, ohne
dass ein saurer oder basischer Katalysator benutzt werden müsste,»
Auch ist es möglich, Aralkylester zu verwenden,wie zum Beispiel
den Benzy!ester oder den Benahydryl-Eeter, die zum Beispiel
durch Hydrogenolyse abgespalten werden können·
Als Aasgangematerial kann irgendein Penicillin verwenden
werden{praktisch werden Penicilline benutzt, die durch mikrobiologische
Verfahren erhalten werden können, wie zum Beispiel Alkalisalze von 6-Aoylamino-penioillan.atäure, deren Aoyl-Reet
von aliphatischen Carbonsäuren, wie zum Beiepi*! Essigsäure,
Prapionaäur«$uuV -Pentenylcarbonaäure, n-Heptylcarboneäure usw»>
Aralkylcarboneäuren, wie p*iiydroxyphenylessigsäure, Phenylessigsäure
new«) und Aryloxyalkylcarbonsäuren,wi· Phenoxyessigsäure
^ herrührt· ' ,
Die Ester der ö-Acylamino-penicillansäuren werden dann
mit einem e.ine Imlno-Bindung bildenden Mittel umgesetzt,
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vorzugsweise einem Iminohalogenid. Vorzugsweise wird ein saures
Halogenid in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie zum Beispiel Tertiäramin, Pyridin, Triethylamin usw« verwendet.
Beispiele geeigneter saurer Halogenide sind? Phosphorpentachlorid,
PhOSgCn1PhOBpIiOrOXyChIOrId1OXaIyIChIOrId1 p-Toluolsulfonsäurechlorid
uaw.fPhosphorpentachlorid und Phosphoroxychlorid sind bevorzugt»
Bei der Bildung des Aminohalogenids häng't die optimale
Dauer der Reaktion mit dem halogenierenden Mittel von dem verwendeten
sauren Mittel und der Reaktionstemperatur ah. Vorzugswelse wird ein geringer. Überschuss von Säurechlorid verwendet»
Phosphorpentachlorid reagiert sehr rasch, so dass eine niedrige Temperatur, zum Beispiel O0C, angewendet wirä.Phosphoroxychlorid
reagiert langsamer, sodass die Reaktion vorzugsweise bei einer höheren Temperatur, zum Beispiel 20-270C, durchgeführt wird.
Die Menge des bei der Reaktion verwendeten Lösungsmittels
wirkt auf die Dauer der Reaktion ein.· Bei einer höheren Konzentration der Reaktionskomponenten geht die Reaktion rascher,Auch
die Art das Lösungsmittels ist von Bedeutung. Bei gleichen
Temperaturen geht die Reaktion langsamer in Chloroform als in
Methylenchlorid oder Dichloräthan vor sich. Vorzugsweise wird mit etwae weniger als der stöchlometrischen Menge Säurebinder
gearbeitet·' Ea können etwa 3,8-3,95 Mol der tertiären Base auf
1 Mol PCIc angewendet werden»
20-em/
Die resultierenden Imino-Verbindungen werden dann zur
Einführung einer -OR-Gruppe, in der R ein Alkyl mit 1-12 Kohlenstoffatomen oder ein Aralkyl mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen
sein kann, an das Iminokohlenstoffatom behandelt. Durchgeführt wird
dies vorzugsweise durch Umsetzen eines Iminohalogenide mit einem
entsprechenden Alkohol, vorzugsweise einem Alkohol von niedrigem Molekulargewicht. Der Vorteil von Silicium enthaltendem Ester
bei dieser Reaktion ist, dass dieser Ester sich zersetzt,wenn
der Alkohol zugegeben wird, unter gleichzeitiger Bildung der
freien Säure und der Iminoäther-Gruppierungen,ohne Spaltung der Lactam-Bindung. Die Umsetzung des Alkohols mit dem Iminohalogenid
wird vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie λ
zum Beispiel eines tertiären Amins, vorzugsweise Pyridin,durchgeführte
Beispiele geeigneter Alkohole für die Umsetzung mit dem
Iminohalogenid sind aliphatisohe Alkohole mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Äthanol, Propanol, ieo-Propylalkohol, Amylalkohol, Butylalkohol
uew», und Aralkylalkohole,wie Benzylalkohol, 2-EJaenyläthanol—1
Zur Erzielung einer möglichst hohen Ausbeute an. 6-Aminoptnicillansäure
bei dem Umsetzen mit Alkohol variiert die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit gemäas dem speziell verwendeten Alkohol. Y/ird ein Alkohol von hohem Molekulargewicht
verwendet, so wird unter vergleichbaren Bedingungen eine in geringem Masse längere Reaktionszeit benötigt, als bei Verwendung
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-B-
eines Alkohols von niedrigem Molekulargewicht· Bei einem Alkohol
von hohem Molekulargewicht kann eine höhere Reaktionstemperatur angewendet werden oder es kann die Menge des säurebindendeh
Mittels vermindert werden.
Aus dem gebildeten Iminoether muss schliesslich die
Iaino-Bindung abgespalten werden, zum Beispiel durch milde
Hydrolyse oder Alkoholyse, vorzugsweise wenn ein tSfctvsohasc an
Iaino-Bindung abgespalten werden, zum Beispiel durch milde
Hydrolyse oder Alkoholyse, vorzugsweise wenn ein tSfctvsohasc an
»Alkohol verwendet wird und Wasserstoffionen zugegen sind, zum
Beispiel bei Verwendung von weniger Säurebinder als sie theoretisch für die Bindung der freigesetzten Säure notwendig ist·
Wird ein Benzylester verwendet, so kann Hydrogenolyse zur
Erhaltung von 6-Amino-penicillansäure angewendet werden»
Erhaltung von 6-Amino-penicillansäure angewendet werden»
Die Trennung der gebildeten 6-Amino-penicillansäure wird dadurch erreicht, dass das Eeaktionsgemisch auf den oder in die'
Näh· dee iso«3.tktrischen. Punktes gebracht wird, worauf Kristallisation
eintritt· Die gemäß β diesem Verfahren erhaltene 6-Aaaino-
* penicillansäur· weist im allgemeinen· einen Gehalt von 96 - 99 $
auf, so dass eine Rekristallisation dann nicht notwendig ist·
Di· Tabelle I zeigt das Eeaktionssohema«,
2098 31/1105
/f
.c·
Il
b H
CK-.
Pyridin
Triune thy !chlor silan
Ri —
C-
1.
2. ROH, Pyridin
• COOSi-CH·
^3
H+, H O, Bild Z
fx ■ ■
b—ice«
H . 'l ·
wobei R eine Alkyl- oder Aralkyl-Gruppe und H1 eine' ?"
äliphatische Aralkyl- oder Aryloxyalkyl-Gruppe isir *"^:i' *
In den folgenden Beispielen werden bevorzugte Ausführungsformen
der Erfindung zu ihrer Veranschaulichung mitgeteilt. Diese Beispiele sollen die Erfindung jedoch nicht
beschränken?
In einem Dreihalskolben mit Rührer, Tropftrichter und
Thermometer und einem Calciumchlorid-Rohr wurden 14 g tech— k nische Peincillin-V-Säure in 140 ml trockenem, alkoholfreiem
Chloroform gelöst und 6,4 ml Triethylamin und 6 ml Trimethylenchlorsilan
zugegeben» Die Temperatur stieg auf etwa 300C. Nach 15 Minuten wurden 19 ml Pyridin und nach dem
Kühlen auf -100C eine Lösung von 12,5 g PC1C in 260 ml.
wasserfreiem Chloroform tropfenweise während etwa 7 Minuten
zugegeben.) Um zu verhindern, dass die Temperatur des Gemisches über O0C stieg, war Kühlen erforderliche Nach dem
Rühren während 45 Minuten bei ungefähr O0C (-1° bis +20C)
wurde das Gemisch wiederum auf -100C gekühlt und es wurden
dann 130 ml absoluten Methylalkohols tropfenweise während 5 Minuten derart zugegeben, dass die Temperatur nicht oberhalb
O0C stieg.
Nach einer Reaktionszeit von 120 Minuten wurden 40 ml destillierten Wassers zu dem Reaktionsgemisch zugegebenj
der pH-Wert wurde mit 6 η Ammoniumhydroxyd auf 2 eingestellt.
Nach dreistündigem Stehen bei ungefähr 50C wurde der pH-Wert
mittelst 6 η Ammoniumhydroxyd auf 4 eingestellt. Am nächsten Morgen wurde die kristallisierte 6-Amino-penicillansäure aus
dem im Eisfach aufgehobenen Gemisch abgesaugt und mit 60 $igem
und 100 folgern. Methylalkohol gewaschen und unter Erhaltung
von 3»64 g von 6-Amino-penicillansäure getrocknete Die Ausbeute
beträgt also 42,1 $. Die mikrobiologische Bestimmung
ergab, dass die Mutterlauge noch 4,9 i> 6-Amino-penicillansäure
enthielte
14»36 g des Kaliumsalzes von Penicillin G-, suspendiert
in 140 ml Chloroform, wurden mit 6,9 ml Trimethylchlorsilan zu dem Trimethylsilyl-Ester umgesetzt«.(Reaktionszeit 92
Minuten bei 23 bis 250C). Dann wurden 13,6 ml Pyridin zugegeben
und das Gemisch auf -100C gekühlt« Durch Zugeben von 9 g ^
PCIt- in 185 ml Chloroform während etwa 1 l/Z Minuten stieg
die Temperatur auf O0C^ Nach 33 minütigem Rühren bei O0C und
Kühlen auf -110C wurden 100 ml absoluter Methylalkohol während
etwa 4 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur wieder auf 00C stieg. Nach einer Reaktionszeit von 159 Minuten bei dieser
Temperatur wurde das Gemisch zu 40 ml destilliertes Wasser
zugegeben;der pH-Wert wurde durch Zugabe von 6 η NaOH auf 4,0
eingestellt. Nach 20stündigem Stehenlassen bei etwa 50C wurde
die Ausfällung abgesaugt, mit kaltem 60%igem und lOO^igem
Methanol gewaschen und getrocknet; erhalten wurden 4,52 g
6-Amino-penicillansäure (Ausbeute 52,2 </o) o Die Ausfällung war
von schwach gelber Farbe. In der Mutterlauge wurden noch 6,2 i* 6-Amino-penicillansäure ermittelt. Nach der biologischen
Ermittlung betrug die Reinheit der Fällung 97,5 #jnach der
chemischen Analyse 98,3 $oDas Infrarotspektrum und die R_,-Werte
gemäss der chromatographischen Untersuchung entsprachen denen
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von rfiinem 6-Amino-penicillansäure·
29,76 g des Kaliumsalzes von Penicillin G wurden in 50 ml reinen Chloroforms unter Zugaben von 9,2 ml Pyridin
mit 14 ml Trimethylchlorsilan in den Trimethylsilylester
umgewandelte Nach dem Kühlen der Lösung auf -300C wurde
* während ungefähr 1 Minute eine Lösung von 18 g PCI,- in
150 ml feinen Chloroforms zugegeben, wobei die
auf —1°C stiege Bei weiter durchgeführtem Rühren wurde das
Reaktionsgemisch während 20 Minuten auf eine Temperatur von O0C gehalten und dann auf -200C gekühlt; es wurde ein Gemisch
von 150 ml absoluten Äthylalkohols und 18,4 ml Pyridin zugegeben, wobei 2/3 der Menge in 3 Minuten und der Rest in
1 Stunde zugegeben wurde; die Temperatur wurde auf etwa O0C
gehalten. Nach weiterem 20 minütigem Rühren bei O0C wurde
das Reaktionsgemisch unter Rühren in eine Lösung von 33 g Natriumacetattrihydrat in 100 ml Wasser zugegeben« Der pH-Wert
des Gemisches wurde durch Zugeben von 6 η NaOH von 3,8 auf 3,95 gebrachte Nach 19stündigem Stehen bei ungefähr 50C
wurde die Fällung abgezogen, gewaschen und getrocknet;
erhalten wurden 7,28 g 6-Amino-penicillansäure (Ausbeute 42,1 $)o Gemäss der ,Analyse enthielt die Mutterlauge noch
5»9 % 6-Amino-penicillansäure und 1,4 % Penicillin G^
209 8 31/11OS
14,88 g des Kaliumsalzes von Penicillin G9 suspendiert
in 140 ml reinen Chloroforms, wurden mit 6,4. ml Trimethy!chlorsilan
zu. dem Irimethylsilyl-Ester umgesetzt
(75 Minuten bei 23-25°C). Danach wurden 13,2 ml Pyridin
zugegeben; das Gemisch wurde auf -180G gekühlt? während
3 Minuten wurde eine Lösung von 9 g PCIc in 185 ml reinen
Chloroforms tropfenweise zugegeben, wobei die !Temperatur
auf -30C stiego Nach Rühren während 32 Minuten bei O0C
und Kühlen auf -230C wurden 100 ml n-Propanol zugegeben«,
Nach einer Reaktionszeit ifon 197 Minuten bei O0C und weiteren
128 Minuten bei 7-9°C wurden 21 ml Wasser zugegeben und der. pH-Wert auf 5,95 eingestellt,, Nach einem Stehen
während 6 Stunden bei 40C wurde die 6-Amino-penicillansäure
abgesaugt, gewaschen und getrocknet? erhalten wurden 2,58 g 6-Amino-penicillansäure (Ausbeute 29,8 $) ,»Nach dem Aufarbeiten
enthielt die Mutterlauge noch 4,9 % 6-Aminopenicillansäure
und 0,6 °/o Benzylpenicillin*
Der Trimethylsilyl-Ester von Benzylpenicillin,hergestellt
aus 14,88 g des Kaliumsalzes von Benzylpenicillinat und 6,4 ml Trimethylchlorsilan in I40 ml reinen Chloroforms,
zu dem 13,2 ml Pyridin zugegeben war, wurde nach dem Kühlen auf -180C mit 9 g PCIc in 185 ml reinen Chloroforms
umgesetzt. Die Temperatur stieg auf etwa O0
Λ Λ Λ Λ Π A I "4 "1 Λ C
Nach einer Reaktionszeit von 32 Minuten bei O0C wurde das Gemisch,
wiederum gekühlt (auf -200C), worauf 100 ml n-Butanol
zugegeben wurden» Das Gemisch wurde während 140 Minuten bei
O0O gerührt, während 85 Minuten bei 50G und während 73 Minuten
bei 15-2Q0O9 Banach wurden 21 ml destilliertes Wasser unter
fortgesetztem Rühren zugegeben und der pH-Wert auf 3,95 eingestellt.
Nach einem Stehen während 4 Stunden bei 40C wurde
die Fällung abgesaugt, gewaschen und getrocknet; erhalten wurden 2S89 g 6-Amino-penicillansäure (Ausbeute 33»5 $)<?
Die Mutterlauge enthielt noch 4»4 $>
6-Amino-penicillansäure und 0,7 g Benzylpenicillin^'
Nach dem Verfahren des Beispiels V wurde der Trimethylsilyl-Ester
von Penicillin G mit POIc- umgewandelte In diesem
Falle wurde das gekühlte Reaktionsgemisch mit 125 ml Amylalkohol anstelle von n-Butanol des Beispiels V umgesetzt«Die
W Reaktion wurde zunächst bei O0O (148 Minuten), dann bei +50C
(63 Minuten) und endlich bei +10 bis 15° β (95 Minuten) durchgeführte
Als Produkt wurden erhalten 2,78 g 6-Amino-penicillansäure (Ausbeute 32»2 $)„Die Mutterlauge enthielt noch 5,4 i°
6-Amino-penicillansäure^
Eine Suspension von 14,88 g des Kaliumsalzes von Benzylpenicillin^ in 50 ml reinen Methylenchlorids wurde in
Gegenwart von 6,8 ml Pyridin mit 6,4 ml Trimethylchlorosilan zW
ή Q fi *k 1 /1 1 0 S
dem Trimethylsilyl-Ester umgesetzt0 Zu der auf -250O gekühlten
Lösung wurde dann auf einmal eine Lösung von 9 g PGIc
in 100 ml reinen Methylenchlorids zugegeben, wobei die Temperatur auf -3°C stieg«.Das Reaktionsgemisch wurde nan
weitere 12 Minuten bei O0G gerührt und danach auf -300G
gekühlte Bei dieser Temperatur wurde ein Gemisch von 6SS g
Pyridin und 100 ml Methylalkohol zugegeben^ wobei die 5@®°
peratur auf O0C stieg· Nach 125 Minuten wurden 40 ml destillierten
Wassers zugegeben; der pH-Wert wurde auf 490 eingestellt«, Nach Stehen während 24 Stunden bei 50G wurde
die kristallisierte 6-Aminopenicillansäure im Vakuum filtriert, gewaschen und getrocknet; erhalten wurden 3,48 g
6-Amino-penicillansäure (Ausbeute 40,3 $>), während die ;
Mutterlauge noch 3»3 $ enthielti>
BEISPIEL VIII
Eine Lösung von 4,25 g Benzylpenicillinbenzylester in
35 ml reinen Chloroforms wurden auf -20° gekühlt^Dazu wurden
3,4 ml Pyridin und eine Lösung von 2,25 g Phosphorpentachlorid in 45 ml Chloroform gegeben« Das Gemisch wurde
während 120 Minuten bei 0°C gerührt und danach auf -20°C gekühlt« Es wurden 20 ml Methylalkohol zugegeben und das
Gemisch weiter bei O0C gerührt. Nach 2 Stunden wurden 10 ml
Wasser zugegeben; der pH-Wert wurde auf 2,7 eingesteilt 9 pie
wässrige Schicht wurde von der Chloroformschicht abgetrennt9
die Chloroformschicht wurde mit 5 ml Wasser gewaschen,, Die
wässrige Schicht wurde nacheinander dreimal mit 5 ml Portionen
Xthyl§cetj^t extrahiert* Die extrahierte wässrige Schicht
wurde auf pH 8,3 eingestellt und dreimal mit 1Ό ml Äthylace-
2 0 9 8 31/110 5
tat gewaschen0
Die vereinigten Ithylacetat-Extrakte wurden über ^^ getrocknete Mittelst Dünnschichtchromatographie mit
Butanol-Essigsäure-Wasser und Besprühen mit Jodlösung (iodine azide) wurde das Zugegensein von 6-Amino-pfinicillan-
säure-Benzylester ermittelte Zu der einen Hälfte der
Äthylacetat-Lösung wurden 10 ml Methanol und 1 ml Essigsäure zugegebene Das Gemisch wurde darauf unter Verwendung
von Pd-C (10 fo) als Katalysator hydriert ,Nach der Hydrierung
enthielt die Lösung 6-Amino-penicillansäure und unumgewandelten
Benzylester£
7»44 g des Kaliumsalzes von Penicillin G- wurden in
25 ml reinen Methylenchlorids suspendiert;zu der Suspension
wurden 1,6 ml Pyridin und 6,4 ml Trimethylchlorsilan zugegebeno
Nach dem Kühlen auf 200G wurden zu dem gebildeten
Trimethylsilyl-Ester 1,9 ml Phosphoroxychlorid in 25 ml
. reinen Methylenchlorids tropfenweise zugegeben und die Temperatur
auf Raumtemperatur gebracht (etwa 260C)* Bei dieser
Temperatur wurde das Gemisch während 3 3/4 Stunden gerührt*
Es wurde dann auf -200O gekühlt und unter fortgesetztem
Rühren zunächst mit 25 ml Methanol und danach mit einem Gemisch von 25 ml ^ethanol und 4,0 ml Pyridin versetztoNach
einem Rühren während 115 Minuten bei O0C wurden 20 ml destilliertes
Wasser zugegeben und der pH-Wert des Gemisches auf 7,3 eingestellt* Die Schichten wurden getrennt; die
09831/1105
Methylenchlorid-Schicht wurde mit 5 ml destillierten
Wagsers extrahiert» Gemäss der mikrobiologischen Untersuchung enthielt die so erhaltene wässrige Schicht 6-Aminopenicillansäure
ο
BEISPIEL Σ
7,45 g Kaliümbenzylpenicillinat wurden in 80 ml
trockenen alkoholfreien Chloroforms suspendiert;unter Rühren und Überleiten von Stickstoff wurden 2,6 ml Trimethylchlorsilan
zu der Suspension zugegebeno Nach einem Rühren
während 30 Minuten bei Raumtemperatur, wobei sich eine Lösung bildete, wurden 2 g Triäthyloxoniumtetrafluorborat in
17 ml Chloroform zugegeben* Nach 2 l/2 Stunden Rühren bei
Raumtemperatur wurden 40 ml Pyridin zugegeben. 13,5 ml des Reaktionsgemisches wurden dann unter einem Druck von 25 cm Hg
bei einer Temperatur von 300C zur Trockne eingedampfte Der
Rückstand wurde in 200 ml Dioxan aufgenommen«, Es wurden dann 120 ml 5$ige Phosphorsäure tropfenweise zugegeben. Nach 3 l/2
Stunden Stehen bei Raumtemperatur wurde mittels Chromatographie das Zugegensein von 6-Amino-penicillansäure in dem
Gemisch festgestellt. Der mikrobiologische Test zeigt ebenfalls das Zugegensein von 6-Aminopenicillansäure^
BEISPIEL XI ·
3,48 g des Methylesters von Penicillin G (erhalten ge·» mass den Vorschriften des Britischen Patentes 727 481) wurden
in 35 ml reinen Chloroforms gelöstoBei einer Semperetw von
^ r\ α α ο «ι ι ι Λ η C
-1O0G wurden 0,81 ml reines Pyridin und eine Lösung von
2925 g PCIc in 45 ml reinen Chloroforms zugegeben, wobei die
Temperatur auf -30C stieg· Die.Temperatur wurde auf O0C gebracht
ι das Gemisch wurde während 90 Minuten bei dieser Tem- '
peratur gerührt. Es wurde dann auf -30°C gekühlt und bei
dieser Temperatur ein Gemisch von 2,6 ml reinen Pyridins und 20 ml trockenen Methanols augegebenoDabei stieg die Temperatur
wieder auf etwa -50C^ Die- Temperatur wurde auf etwa 00C gebracht
ιbei dieser Temperatur wurde das Gemisch während 2 Stunden
gerührt· Es wurden dann 10 ml destilliertes Wasser zugegebenjder
pH-Wert wurde auf 2,0 eingestellte Die Schichten wurden getrennt; die wässrige Schicht wurde einmal mit 5 ml
Chloroform extrahiert« Mittelst Chromatographie wurde das
Zugegensein von etwaj* nichtumgewandelten Methylesters von
Penicillin G in der erhaltenen Chloroformschicht festgestellt? * Die wässrige Schicht wurde während 20 Stunden bei 50C aufge-
* hoben.^
Mit Hilfe der Chromatographie wurde neben tmumgesetzten
Methylesters von 6-Amino-penicillansäure das Zugegensein von freier 6-Jjaino-penicillansäure in der wässrigen Schicht festgestellte
Die wässrige Schicht wurde auf pH 8,5 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der 6-Amino-penicillansäuremethy!ester
ging in die organische Phase, während die 6-Amino-penicillansäure in der wässrigen Phase blieb£
/1 105
29,8 g des Kaliumsalzes von Benzylpenicillin (tech-'
nisch 1579 U/mg) wurden in 300 ml technischen Chloroforms suspendiert. Dann wurden nacheinander 32 ml Chinolin und 14»5
ml Dimethyldichlorsilan zu der Suspension zugegeben. Die Temperatur stieg von 20,50C auf 260C Wach dem. Rühren während
etwa 40 Minuten wurde die Suspension auf -250C gekiihlt^Bei
dieser Temperatur wurden 18 g PCI,- zugegeben. Nach einer
Reaktionszeit von 3 Stunden wurden 200 ml n-Propylalkohol
rasch (etwa 4 Minuten) unter heftigem Rühren, jedoch derart zugegeben, dass die Temperatur nicht über -2O0C stieg*Fach
einer Reaktionszeit von 2 Stunden wurde das Reaktionsgemisch x
zu 175 ml Y/asser unter Rühren zugegeben; der pH-Wert wurde
mittelst Ammoniumbicarbonat auf 4,0 eingestellt. Nach dem Stehen während 12 Stunden bei 40C wurde die 6-Amino-penieillansäure
abgesaugt und mit 65 ml 50%igen kalten Methanols und 70 ml Aceton gewaschene Nach dem Trocknen wurden 13,85 g
6-Amino-penicillansäure erhalten mit einem Gehalt von 2702 U/mge
Ausbeute 80,1 %ψ
2 0 9 8 3 1/110 5
Claims (20)
- Patentansprüche
- Verfahren zur Herstellung Von ö-Amino-penidillansauTB^ Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass"ein befüglich der CäFb^nsäure-Grupjie^geächütztes Derivat von o-Acylamino-penicillansäure hergestellt, dieses Produkt zur Bildung einer Imino-Bindung umg&&e-tzt^,—— dieses Produkt zur Einführung einer OR-G-ruppe am Imino-Kohlenstoffatom, wobei H Alkyl oder Aralkyl ist, zur Bildung einer Imino-Ä'ther-Verbindung umgesetzt und dann die freie Carboxylsäure-Gruppe wiederhergestellt und die Imino-Bindung zur Bildung der entsprechenden 6-Amino-penicillansäure gespalten wird0
- Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Derivat mit geschützter Carbonsäure-Gruppe ein Ester der Carbonsäure-Gruppe ist£
- J)9 Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Ester ein Silicium-Ester verwendet wird„
- 4ΐ? Verfahren gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass ein Trimethylsilyl-Ester verwendet wird£
- 20 9831/11OS
- 5£ Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
- dass als o-Acylamino-penicillansäure-Ausgangsmaterial -——-^"Benzyl-penicillin verwendet wird^ .
- 6£ Verfahren gemäss^==ABssp=ruch^=X,=^^ü1irch gekennz^elclinety dass als ö-Acylaminopenicillansäure-Ausgangsmaterial ^-~=--3henOxymetEylpenicillin verwendet wird»
- 7$ Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das bezüglich der Carbonsäure-Gruppe geschützte Derivat der 6-Acylaminopenicillansäure mit einem Säurehalogenid zur Bildung des entsprechenden Iminohalogenide umgesetzt wird*
- 8$ Verfahren gemäss Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, - dass die Reaktion mit dem Säurehalogenid in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird?
- 9Ψ Verfahren gemäss Anspruch 7, d^adurch gekennzeichnet, ■' dass als Säurehalogenid Phosphorpentachlorid verwendet wird $
- .Op Verfahren gemäss Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, dass als Säurehalogenid Phosphoroxychlorid verwendet
- ** Λ Λ Α *% 4 / 4 Λ Λ Ι*
- 11«, Verfahren gemäss Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, dass das Imino-Halogenid mit Alkohol zur Bildung des Imino-Athers umgesetzt wird0
- 12p Verfahren gemäss Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet,
- dass als Alkohol ein aliphatischer Alkohol mit 1 bis —5 Kohlenstoffatomen verwendet wirdo
- 13© Verfahren gemäss Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit dem Alkohol in Gegenwart von Pyridin durchgeführt wird*
- 14-9 Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Imino-Bindung durch Hydrolyse gespalten wird £
- /11 ηκ
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