DE1695313B2 - Verfahren zur Herstellung von 6-Aminopenicillansäure - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 6-AminopenicillansäureInfo
- Publication number
- DE1695313B2 DE1695313B2 DE1695313A DE1695313A DE1695313B2 DE 1695313 B2 DE1695313 B2 DE 1695313B2 DE 1695313 A DE1695313 A DE 1695313A DE 1695313 A DE1695313 A DE 1695313A DE 1695313 B2 DE1695313 B2 DE 1695313B2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- acid
- minutes
- added
- penicillin
- aminopenicillanic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/42—Compounds with a free primary amino radical attached in position 6
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Aus »Nature«, Band 195, 1962, S. 1000, ist es bekannt,
daß bei der alkalischen Hydrolyse von Penicillinen die entsprechenden Penicillinsäuren entstehen.
Bei bestimmten Penicillinen kann die alkalische Hydrolyse auch zur Abspaltung der Seitenkette
führen. Unter bestimmten Bedingungen können bis zu I "In dieser Penicilline in 6-Aminopenicillansäure
umgewandelt werden. Beispielsweise führt das Stehenlassen einer l°/oigen Lösung von Phenoxymethylpenicillansäure
in einer 0,05molaren Phosphatpufferlösung mit einem pH-Wert von 8,5 bei 70° C zu einer O,5°,oigen Ausbeute an 6-Aminopenicillansäure.
Auf gleiche Weise behandeltes Benzylpenicillin liefert in einer Ausbeute von weniger als 0,03° Ό
6-Aminopenicillansäure.
Es ist auch bekannt, 6-Aminopenicillansäure auf mikrobiologischem Wege zu erzeugen, jedoch haftet
dieser Methode der Nachteil an, daß eine Infektion mit Penicillinase bildenden Substanzen eintreten
kann, wobei das Penicillin zu Penicillinsäure abgebaut wird. Daher ist auch dieses Verfahren nicht für
eine kontinuierliche Herstellung von 6-Aminopenicillansäure in größerem Maßstab geeignet.
Die Erfindung hat sich die Aufgabe gestellt. 6-Aminopenicillansäure nach einem neuen Verfahren,
dem die vorstehend geschilderten Nachteile nicht anhaften, in hohen Ausbeuten herzustellen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 6-Aminopenicillansäure ist dadurch gekennzeichnet,
daß man ein durch mikrobiologische Verfahren erhältliches Penicillin in an sich bekannter
Weise mit einem Süylierungsmittel umsetzt, den erhaltenen Silyester in an sich bekannter Weise mit
Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid in Gegenwart eines tertiären Amins behandelt, das gebildete
Imidchlorid in an sich bekannter Weise mit einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen
oder einem Aralkylalkohol mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen in Gegenwart eines tertiären
Amins umsetzt und den erhaltenen Iminoäther in an sich bekannter Weise einer milden Hydrolyse oder
Alkoholyse unterwirft.
In der BE-PS 643 899 wird ein Herstellungsverfahren für 7-Aminocephalosporansäure, ausgehend
von Cephalosporin C-Erstern, beschrieben. Bei der Durchführung dieses Verfahrens werden die
beiden Carbonsäuregruppen von Cephalosporin C durch Veresterung mit einem Alkohol oder mit
Phenol geschützt, wobei Alkohole oder Phenole be-
vorzugt werden, welche leicht von den Estergruppen abgespaltet werden können, wie beispielsweise
Benzylalkohol. Die Aminogruppe wird -Aenfalls geschützt,
beispielsweise durch eine Phenacetyl-, Carbobenzoxy-, 2,4-Dinitrophenyl-, Ν,Ν-Phthaloyl-
oder Benzoyfgruppe. Das auf diese Weise geschützte Cephalosporin C wird anschließend unter Verwendung
eines Säurehalogenids, wie beispielsweisc-Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid, in
ein Iminohalogenid überführt, worauf diese Verbin-
dung mit Hilfe eines Alkohols in einen Iminoäther umgewandelt wird. Für diesen Zweck geeignete
Alkohole sind beispielsweise niedere Alkohole.
Der erzeugte Iminoäther wird anschließend durch Hydrolyse in Anwesenheit von basischen oder sauren
Katalysatoren in den 7-Aminocephalosporansäureester
überführt. Als saure Katalysatoren werden beispielsweise Phosphorsäure oder Salzsäure eingesetzt.
Die erhaltenen 7-Aminocephalosporansäure ester werden dann in einer gesonderten Stufe zu
7-Aminocephalosporansäure gespalten. Beispielsweise findet die Spaltung des Benzhydrylesters unter Verwendung
von Trifluoressigsäure in Anisol statt, während der Benzylester durch katalytische Hydrierung
in 7-Aminocephalosporansäure umgewandelt wird.
In der genannten BE-PS werden zwar bevorzugte Ester erwähnt, die leicht durch saure Hydrolyse
abgespalten werden können, beispielsweise auf Tetrahydropyranol, tert.-Butylalkohol oder Alkanole,
welche mit Elektronendonatoren in der «-Stellung versehen sind, zurückgehende Ester. Eine Hydrolyse
derartiger Ester wird jedoch nicht beschrieben, wobei außerdem auch andere Esterspaltungen erwähnt sind.
Ein Nachteil dieses Verfahrens äegt darin, daß die
Fstergruppe immer in einer gesonderten Reaktionsstufe
zu entfernen ist, wodurch die Gesamtausbeute an 7-Aminocephalosporansäure herabgesetzt wird.
Die erzielte Ausbeute beträgt höchstens 581Vo. Wird
ein Penicillin mit denselben Alkoholen oder Phenolen verestert, so stellt man fest, daß bei einer Einhaltung
der in der genannten BE-PS, insbesondere in den Beispielen, beschriebenen Arbeitsweise 6-Aminopenicillansäure
nicht in wirtschaftlich vertretbaren Mengen hergestellt werden kann,
Es ist ferner bereits bekannt, daß die geringe Stabilität der Penicilline auf den im Ringsystem der
6-Aminopenicillansäure vorhandenen /HLactamring zurückgeführt werden kann, der sowohl in saurem
wie in alkalischem Medium sehr leicht aufgespalten wird. Bei einer sauren Hydrolyse von Penicillinen
entstehen dabei Penillosäuren, in welchen die Seitenkette (Acylgruppe) unter Bildung eines neuen Ringsystems (Fünfring) im Molekül verbleibt. Zwar enthält
die 7-Acylaminocephalosporansäure auch einen
/ί-Lactamring im Ringsystem, dieser ist jedoch erheblich
beständiger als derjenige in dem Penicillinskelett und erfährt keine der Penillosäurebildung
analoge Umlagerung.
So kann beispielsweise aus dem Cephalosporin N (Aminopenicillinsäure-Derivat) das begleitende Cephalosporin
C (Aminocephalosporansäure-Derivat) durch Einwirkenlassen einer verdünnten Säure isoliert
werden. Dabei wird das Cephalosporin N in eine Penillosäure unter Aufspaltung des /3-Lactamringes
überführt, während dieser Ring im Cephalosporin C intakt bleibt (vgl. »Biochem. J.«, 62 [1956], 651-2;
Korzybski, Kurylowicz, »Antibiotica«, [1961], 893; »Nature«, 175 [1955], 458; »Biochem. J.«, 79,
1961, 408). Eine weitere Literaturstelle, in der deutlieh
auf die geringe Stabilität von Penicillinen und von Cephalosporin hingewiesen wird, ist die Arbeit
von E. P. Abraham, »The Cephalosporins«, veröffentlicht
in »Pharmacol. Rev.«, 14, 1962. 473 bis 500.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Ver-
!'.ihrens wird die /i-Lactambindung, welche im Falle
-.!■-τ 6-Aminopenicillansäure empfindlicher gegenüber
(iner Hydrolose ist als im Falle der 7-Amino-
-.phalosporansäure, weitergehend geschont. Es hat
rieh herausgestellt, daß, falls ein durch mikrobioloisehe
Verfahren erhältliches Penicillin oder ein Salz ;a\on in einen Siliciumester überführt und über ein
!minohalogenid in einen Iminoäther umgewandelt ■··. ird. die besonders milde Hydrolyse oder Alkqholyse,
durch welche die Spaltung der Iminobindung ausgelöst wird, auch die Siliciumestergruppe abspalten
kann, so daß es möglich ibt, unter sehr milden Bedingungen 6-Aminopeniciilansä' re zu bilden.
Die Verwendung von Silylestergruppsn als Carboxylschutzgruppen
ist zwar aus der GB-PS 10OS 468 bekannt, dort wird jedoch ein Verfahren zur Herstellung
von N-substituierten 6-Aminopenicillansäuren beschrieben, bei dessen Durchführung
6-Aminopenicillansäure mit einem Silylierungsmittel der Formel (R1R2R3)Si-X umgesetzt wird, worauf
das gebildete silylierte Produkt in überschüssigem Silylierungsmittel oder in einem nichtpolaren
Lösungsmittel gelöst und mit dem jeweiligen Acylierungsmittel, beispielsweise einem Säurehalogenid, zur
Umsetzung gebracht wird. Anschließend werden die Silicium enthaltenden Gruppen durch Hydrolyse
entfernt.
Der wesentliche Unterschied zu dem erfindungsgemäßen Verfahren, bei dessen Durchführung eine
Deacylierung durchgeführt wird, besteht darin, daß man nach der genannten GB-PS von 6-Aminopenicillansäure
ausgeht, welche nach der Silylierung der Carboxylgruppe und de. Aminogruppe unter
Bildung eines Penicillin-Silyesters acyliert wird, worauf durch milde Hydrolyse oder Alkoholyse das gewünschte
Penicillin erzeugt werden kann.
Der Reaktionsmechanismus einer Acylierungsreaktion ist jedoch von demjenigen einer Deacylierungsreaktion
grundlegend verschieden, wie aus »The Chemistry of Amides«, 1970, S. 759 bis 766 und
S. 801 bis 814, hervorgeht.
Es war daher nicht vorauszusehen, wie das Ptiiicillinmolekül unter den Umständen reagieren
wird, die bei der Umsetzung mit dem eine Imidbindung
bildenden Mittel vorherrschen.
Durch das erfindungsgemäße Verfahren wird 6-Aminopenicillansäure in einfacher Weise in hoher
Reinheit sowie in einer Ausbeute hergestellt, die wesentlich höher ist als die gemäß der BE-PS
643 899 erzielbare Ausbeute an 7-Aminocephalosporansäure,
Erfindungsgemäß wird vorzugsweise ein Trimethylsilylester, Dimethylsilyldiester oder ein Monomethylsilyltriester
verwendet. Als. Silylierungsmittel wird Trimethylchlorsilan bevorzugt,
Als Ausgangspenicilline werden vorzugsweise Benzylpenicillin oder Phenoxymethylpeniculin eingesetzt.
Als aliphatischer Alkohol kommt vorzugsweise ein Alkohol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in Frage. Die,
Umsetzung mit dem Alkohol wird vorzugsweise in Gegenwart von Pyridin durchgeführt.
Das folgende Reaktionsschema erläutert das erfindungsgemäße Verfahren:
H H
S.
R1-C-N-C-CH
O
O
CH3
C-N C —COOH
Pyridin
Trimethylchlorsilan
Trimethylchlorsilan
HHH
R1-C-N-C-C
R1-C-N-C-C
CH,
CH,
C-N-O
CH3
• C — COOSi — CH3 H
1. PCI-, Pyridin
I 2. ROH. Pyridin
I 2. ROH. Pyridin
H H s
R1-C=N-C — C
R1-C=N-C — C
OR
C— N —
O
O
! H + , H0O. mild
O HH
R1 — C + H2N — C — C
CH,
CH3
C „
C „
CH3
C— COOH
H
H
OR
C-O
N-
CH3
C
C
! CH3
C — COOH
H
C — COOH
H
wobei R eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen
und R1 eine aliphatische Aralkyl- oder Aryloxyalkylgruppe aus der Acylgruppe eines
durch mikrobiologische Verfahren erhältlichen Penicillins ist.
In den folgenden Beispielen werden bevorzugte Ausführungsforrnen der Erfindung zu ihrer Veranschaulichung
mitgeteilt,
Tn einem Dreihalskolben mit Rührer, Tropftrichter und Thermometer und einem Kalziumchloridrohr
wurden 14 g technische Penicjllin-V-Säure in 140 ml
trockenem, alkoholfreiem Chloroform gelöst und 6,4 ml Triäthylamiii und 6 ml Trimethylchlorsilan
zugegeLen. Die Temperatur stieg auf etwa 30° C.
Nach 15 Minuten wurden 19 ml Pyridin und nach dem Kühlen auf —10° C eine Lösung von 12,5 g
PCl3 in 260 ml wasserfreiem Chloroform tropfenweise während etwa 7 Minuten zugegeben. Um zu
verhindern, daß die Temperatur des Gemisches über 0° C stieg, war Kühlen erforderlich. Nach dem Rühren
während 45 Minuten bei ungefähr 00C (—1CC
bis +2° C) wurde das Gemisch wiederum auf — i0°C gekühlt, und es wurden dann 130 ml absoluten
Methylalkohols tropfenweise während 5 Minuten derart zugegeben, daß die Temperatur nicht
oberhalb 0c C stieg.
Nach einer Reaktionszeit von 120 Minuten wurden 40 ml destillierten Wassers zu dem Reaktionsgemisch
zugegeben. Der pH-Wert wurde mit 6 n-Ammoniumhydroxyd auf 2 eingestellt. Nach dreistündigem Stehen bei ungefähr 5C C wurde der
pH-Wert mittels 6 n-Ammoniumhydroxyd auf 4 eingestellt. Am nächsten Morgen wurde die kristall!-
sierte 6-Aminopenicillansäure aus dem im Eisfach aufgehobenen Gemisch abgesaugt und mit 60- und
100°oigem Methylalkohol gewaschen und unter Erhaltung
von 3,64 g von 6-Aminopenicillansäure getrocknet. Die Ausbeute beträgt also 42,1 0Io. Die
mikrobiologische Bestimmung ergab, daß die Mutterlauge noch 4.9° 0 6-Aminopenicillansäure enthielt.
40
14.36 g des Kaliumsalzes von Penicillin G, suspendiert
in 140 ml Chloroform, wurden mit 6,9 rnl Trimethylchlorsilan zu dem Trimethylsilylester umgesetzt
(Reaktionszeit 92 Minuten bei 23 bis 250C).
Dann wurden 13,6 ml Pyridin zugegeben und das Gemisch auf —10° C abgekühlt. Durch Zugeben von
9 g PCI, in 185 ml Chloroform während etwa 1! 2 Minuten stieg die Temperatur auf 0c C. Nach
33minutigem Rühren bei 0° C und Kühlen auf — IPC wurden 100 ml absoluter Methylalkohol
während etwa 4 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur wieder auf 0° C stieg. Nach einer Reaktionszeit
von 159 Minuten bei dieser Temperatur wurde das Gemisch zu 40 ml destilliertem Wasser zugegeben.
D^r pH-Wert wurde durch Zugabe von 6 n-NaOH auf 4,0 eingestellt. Nach 20stündigem
Stehenlassen bei etwa 5° C wurde die Ausfällung flbgesaugt, mit kaltem 60- und 100°/oigem Methanol
gewaschen und getrocknet; erhalten wurden 4,52 g 6-Aminopenicillansäure (Ausbeute 52,2%), Die Ausfällung
war von schwachgelber Farbe. In der Mutterlauge wurden noch 6,2°/o 6-Aminopenicillansäure ermittelt.
Nach der biologischen Ermittlung betrug die Reinheit der Fällung 97,5 °/o; nach der chemischen
Analyse 98,3%. Das Infrarotspektrum und die RF-Wcrte gemäß der chromatographischen Untersuchung
entsprachen denen von reiner o-Amiriopenicillansäure.
29,76 g des Kaliumsalzes von Penicillin G wurden in 50 ml reinen Chloroforms unter Zugaben von
9,2 ml Pyridin mit 14 ml Trimethylchlorsilan in den Trimethylsilylester umgewandelt. Nach dem Kühlen
der Lösung auf —30° C wurde während ungefähr 1 Minute eine Lösung von 18 g PCl5 in 150 ml reinen
Chloroforms zugegeben, wobei die Temperatur auf — 1CC stieg. Bei weiter durchgeführtem Rühren
wurde das Reaktionsgemisch während 20 Minuten auf einer Temperatur von 0° C gehalten und dann
auf -2O0C gekühlt. Es wurde ein Gemisch von
150 ml absoluten Äthylalkohols und 18,4 ml Pyridin zugegeben, wobei 2/a der Menge in 3 Minuten und
der Rest in 1 Stunde zugegeben wurde. Die Temperatur wurde auf etwa 0° C gehalten. Nach weiterem
20minutigem Rühren bei 0° C wurde das Reaktionsgemisch unter Rühren in eine Lösung von 33 g Natriumacetattrihydrat
in 100 ml Wasser zugegeben. Der pH-Wert des Gemisches wurde durch Zugeben
von 6 n-NaOH von 3,8 -^uf 3.95 gebracht. Nach
19stündigem Stehen bei ungefähr 50C wurde die
Fällung abgezogen, gewaschen und getrocknet; erhalten wurden 7,28 g 6-Aminopenicülansäure (Ausbeute
42.1 0O). Gemäß der Analyse enthielt die Mutterlauge
noch 5,90O 6-Aminopenicillansäure und 1.4° (^Penicillin G.
14,88 g des Kaliumsalzes \on Penicillin G, suspendiert
in 140 ml reinen Chloroforms, wurden mit 6,4ml Trimethylchlorsilan zu dem Trimethylsilylester
umgesetzt (75 Minuten bei 23 bis 25° C). Danach wurden 13.2 ml Pyridin zugegeben. Das Gemisch
wurde auf -IS0C gekühlt. Während 3 Minuten
wurde eine Lösung von 9 g PCl5 in 185 rnl reinen Chloroforms tropfenweise zugegeben, wobei die
Temperatur auf — 3° C stieg. Nach Rühren während 32 Minuten bei 00C und Kühlen am -230C wurden
100 ml n-Propanol zugegeben. Nach einer Reaktionszeit von 197 Minuten bei 0° C und weiteren
128 Minuten bei 7 bis 90C wurden 21ml Wasser
zugegeben und der pH-Wert auf 3,95 eingestellt.
Nach einem Stehen während 6 Stunden bei 4° C wurde die 6-Aminopenicillansäure abgesaugt, gewaschen
und getrocknet; erhalten wurden 2,58 g 6-Aminopenicillansäure (Ausbeute 29,8%). Nach
dem Aufarbeiten enthielt die Mutterlauge noch 4,9 Vo
6-Aminopenicillansäure und 0,60Zo Benzylpenicillin.
Der Trimetbylsilylester von Benzylpenicillin, hergestellt
aus 14,88 g des Kaliumsalzes von Benzylpenicilliuf t und 6,4 ml Trimethylchlorsilan in 140 ml
reinen Chloroforms, zu dem 13,?. ml Pyridin zugegeben war, wurde nach dem Kühlen auf —18° C
mit 9 g PCI, in 185 ml reinen Chloroforms umgesetzt.
Dit Temperatur stieg auf etwa 0° C.
Nach einer Reaktionszeit von 32 Minuten bei 00C
wurde das Gemisch wiederum gekühl (auf -2O0C),
worauf 100 ml n-Butanol zugegeben wurden. Das Gemisch wurde während 140 Minuten bei 0° C gerührt,
während 85 Minuten bei 5° C und während 73 Minuten bei 15 bis 2O0C. Danach wurden 21 ml
destilliertes Wasser unter fortgesetztem Rühren zugegeben und der pH-Wert auf 3,95 eingestellt. Nach
einem Stehen während 4 Stunden bei 4° C wurde die
Fällung abgesaugt, gewaschen und getrocknet; erhalten wurden 2,89 g 6-Aminopenicillansäure (Ausbeute
33,5%). Die Mutterlauge enthielt noch 4,4 "I0
6-AminopenLcillansäure und 0,7 g Benzylpenicillin.
Nach dem Verfahren des Beispiels 5 wurde der Trimethylsilylester von Penicillin G mit PCI. umgewandelt.
In diesem Falle svurde das gekühlte Reaktionsgemisch mit 125 ml Amylalkohol an Stelle
von n-Butanol des Beispiel« 5 umgesetzt. Die Reaktion
wurde zunächst bei O0C (148 Minuten), dann
bei +50C (63 Minuten) und endlich bei -HO bis
15° C (95 Minuten) durchgeführt. Als Produkt wurden erhalten 2,78 g 6-Aminopenicillansäure (Ausbeute
32,2 °/o). Die Mutterlauge enthielt noch 5,40Zn
6-Aminopenicillansäure.
Eine Suspension von 14,88 g des Kaliumsalzes von ao
Benzylpenicillinat in 50 ml reinen Methylenchlorids wurde in Gegenwart von 6,8 ml Pyridin mit 6,4 ml
Trimethylchlorsilan zu dem Trimethylsilylester umgesetzt. Zu der auf --250C gekühlten Lösung wurde
dann auf einmal eine Lösung von 9 g PCI, in 100 ml »5
reinen Methylenchlorids zugegeben, wobei die Temperatur auf — 3°C stieg. Das Reaktionsgemisch
wurde nun weitere 12 Minuten bei O0C gerührt und
danach auf -3O0C gekühlt. Bei dieser Temperatur
wurde ein Gemisch von 6,8 g Pyridin und 100 ml Methylalkohol zugegeben, wobei die Temperatur auf
0° C stieg. Nach 125 Minuten wurden 40 ml destillierten
Wassers zugegeben. Der pH-Wert wurde auf 4,0 eingestellt. Nach dem Stehenlassen während
24 Stunden bei 5° C wurde die kristallisierte 6-Aminopenicillansäure im Vakuum filtriert, gewaschen
und getrocknet; erhalten wurden 3,48 g 6-Aminopenicillansäure (Ausbeute 40,3° 0), während
die Mutterlauge noch 3,3 °/o enthielt.
7,44 g des Kaliumsalzes von Penicillin G wurden in 25 ml reinen Methyienchlorids suspendiert. Zu
uer Suspension wurden 1,6 ml Pyridin und 6,4 ml Trimethylchlorsilan zugegeben. Nach dem Kühlen
auf 20° C wurden zu dem gebildeten Trimethylsilylester 1.9 ml Phosphoroxychlorid in 25 ml reinen
Methylenchlorids tropfenweise zugegeben und die Temperatur auf Raumtemperatur gebracht (etwa
26° C). Bei dieser Temperatur wurde das Gemisch während 3Λ Ί Stunden gerührt. Es wurde dann auf
— 20° C gekühlt und unter fortgesetztem Rühren zunächst mit 25 ml Methanol und danach mit einem
Gemisch von 25 ml Methanol und 4,0 ml Pyridin versetzt. Nach einem Rühren während 115 Minuten
bei 0° C wurden 20 ml destilliertes Wasser zugegeben und der pH-Wert des Gemisches auf 7,3 eingestellt.
Die Schichten wurden getrennt. Die Methylenchloridschicht wurde mit 5 ml destillierten
Wassers extrahiert. Gemäß der mikrobiologischen Untersuchung enthielt die so erhaltene wäßrige
Schicht 6-Aminopenicillansäure.
29,8 g des Kaliumsalzes von Benzylpenicillin (technisch 1579 U/mg) wurden in 300 ml technischen
Chloroforms suspendiert. Dann wurden nacheinander 32 ml Chinolin und 14,5 ml Dimethyldichlorsilan
zu der Suspension zugegeben. Die Temperatur stieg von 20,5° C auf 26° C. Nach dem Rühren während
ciwa 40 Minuten wurde die Suspension auf
— 25° C gekühlt. Bei dieser Temperatur wurden 18 g PCI, zugegeben. Nach einer Reaktionszeit von
3 Stunden wurden 200 ml n-Propylalkohol rasch
(etwa 4 Minuten) unter heftigem Rühren, jedoch derart zugegeben, daß die Temperatur nicht über
— 20° C stieg. Nach einer Reaktionszeit von 2 Stunden
wurde das Reaktionsgemisch zu 175 ml Wasser unter Rühren zugegeben. Der pH-Wert wurde mittels
Ammoniumbicarbonat auf 4,0 eingestellt. Nach dem Stehen während 12 Stunden bei 4° C wurde die
6-Aminopenicillansäure abgesaugt und mit 65 ml 50°/oigen kalten Methanols und 70 ml Azeton gewaschen.
Nach dem Trocknen wurden 13,85 g 6-Aminopenicillansäure erhalten mit einem Gehalt
von 2702 U/mg. Ausbeute: 80,1 °/o.
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von 6-Aminopenicillansäure, dadurch gekennzeichnet,
daß man ein durch mikrobiologisches Verfahren erhältliches Penicillin in an sich bekannter
Weise mit ein?m Steuerungsmittel umsetzt, den erhaltenen Silylester in an sich bekannter Weise
mit Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid in Gegenwart eines tertiären Amins behandelt,
das gebildete Imidchlorid in an sich bekannter Weise mit einem aliphatischen Alkohol
mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einem Aralkylalkohol mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen
in Gegenwart eines tertiären Amins umsetzt und den erhaltenen Iminoäther in an sich bekannter
Weise einer milden Hydrolyse oder Alkoholyse unterwirft.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Süylierungsmittel Trimethylchlorsilan
verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Penicillin-Ausgangsmateria!
Benzylpenicillin verwendet wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Penicillin-Ausgangsmaterial
Phenoxymethylpenicillin verwendet wird.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NL6606872A NL6606872A (de) | 1966-05-18 | 1966-05-18 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1695313A1 DE1695313A1 (de) | 1972-07-27 |
DE1695313B2 true DE1695313B2 (de) | 1974-08-01 |
DE1695313C3 DE1695313C3 (de) | 1975-04-10 |
Family
ID=19796644
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE1695313A Expired DE1695313C3 (de) | 1966-05-18 | 1967-04-21 | Verfahren zur Herstellung von 6-Aminopenicillansäure |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3676429A (de) |
AT (1) | AT279803B (de) |
BE (1) | BE698596A (de) |
CH (1) | CH513207A (de) |
DE (1) | DE1695313C3 (de) |
DK (1) | DK129938B (de) |
ES (1) | ES340634A1 (de) |
FI (1) | FI49308C (de) |
FR (1) | FR1523029A (de) |
GB (1) | GB1189022A (de) |
IL (1) | IL27882A (de) |
NL (2) | NL6606872A (de) |
NO (1) | NO134801C (de) |
SE (1) | SE356521B (de) |
YU (1) | YU31324B (de) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL79157B1 (de) * | 1970-12-22 | 1975-06-30 | ||
DE2222094A1 (de) * | 1972-05-05 | 1973-11-15 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von aminoazetidinonen |
NL7908867A (nl) * | 1979-12-10 | 1981-07-01 | Gist Brocades Nv | Werkwijze voor het bereiden van 6-aminopenicillaanzuur- -1,1-dioxide en zijn zouten. |
AU2001274355B2 (en) * | 2000-03-22 | 2006-06-29 | Societe Des Produits Nestle S.A. | Pet food composition and method of manufacture |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1159449B (de) * | 1961-03-22 | 1963-12-19 | Gruenenthal Chemie | Verfahren zur Herstellung von 6-Acylaminopenicillansaeuren und deren Salzen |
US3304301A (en) * | 1962-12-27 | 1967-02-14 | Rit Rech Ind Therapeut | Derivatives of 6-aminopenicillanic acid |
-
0
- NL NL130546D patent/NL130546C/xx active
-
1966
- 1966-05-18 NL NL6606872A patent/NL6606872A/xx unknown
-
1967
- 1967-04-21 DE DE1695313A patent/DE1695313C3/de not_active Expired
- 1967-04-28 IL IL27882A patent/IL27882A/en unknown
- 1967-05-05 NO NO168015A patent/NO134801C/no unknown
- 1967-05-12 GB GB22057/67A patent/GB1189022A/en not_active Expired
- 1967-05-16 SE SE06804/67A patent/SE356521B/xx unknown
- 1967-05-16 YU YU0989/67A patent/YU31324B/xx unknown
- 1967-05-17 BE BE698596D patent/BE698596A/xx not_active IP Right Cessation
- 1967-05-17 DK DK258267AA patent/DK129938B/da not_active IP Right Cessation
- 1967-05-17 ES ES340634A patent/ES340634A1/es not_active Expired
- 1967-05-17 FI FI671412A patent/FI49308C/fi active
- 1967-05-17 AT AT462267A patent/AT279803B/de not_active IP Right Cessation
- 1967-05-17 FR FR106707A patent/FR1523029A/fr not_active Expired
- 1967-05-18 CH CH696467A patent/CH513207A/de not_active IP Right Cessation
-
1969
- 1969-07-16 US US842344A patent/US3676429A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE1695313A1 (de) | 1972-07-27 |
BE698596A (de) | 1967-11-17 |
AT279803B (de) | 1970-03-25 |
IL27882A (en) | 1970-11-30 |
NL130546C (de) | |
YU31324B (en) | 1973-04-30 |
SE356521B (de) | 1973-05-28 |
NL6606872A (de) | 1967-11-20 |
NO134801B (de) | 1976-09-06 |
GB1189022A (en) | 1970-04-22 |
DE1695313C3 (de) | 1975-04-10 |
ES340634A1 (es) | 1968-06-01 |
FI49308C (fi) | 1975-05-12 |
FR1523029A (fr) | 1968-04-02 |
DK129938C (de) | 1975-05-20 |
CH513207A (de) | 1971-09-30 |
DK129938B (da) | 1974-12-02 |
FI49308B (de) | 1975-01-31 |
NO134801C (de) | 1976-12-15 |
US3676429A (en) | 1972-07-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE1159449B (de) | Verfahren zur Herstellung von 6-Acylaminopenicillansaeuren und deren Salzen | |
DE2263861A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 7acylamido-3-cephem-4-carbonsaeure | |
DE1695313C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 6-Aminopenicillansäure | |
DE3012669C2 (de) | ||
DE2228670A1 (de) | Neue oxymethylesterderivate von penicillin und cephalosporin | |
DE2822876C2 (de) | ||
DE2151530C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 7-Aminocephalosporansäuren | |
DE1795209C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 7-Aminocephalosporansäure aus einem Cephalosporin C-Zinkkomplex in Gegenwart von Silylierungsmitteln | |
DE2559913C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderivaten | |
DE2321234A1 (de) | Verfahren zur herstellung von cephalosporinverbindungen | |
DE2523280A1 (de) | Cephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
DE2938065C2 (de) | ||
EP0722946A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Formyl-Cephem-Derivaten | |
DE2145354C3 (de) | Thioester und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2222094A1 (de) | Verfahren zur herstellung von aminoazetidinonen | |
DE2218209C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Penicillinen oder Cephalosporinen | |
DE1445685A1 (de) | Antibiotisch wirksame Cephalospransaeurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2031754A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 7-Amino cephalosporansaure (7-ACA) aus Cephalospo rin C und neue Cephalosporin C-Derivate als Zwischenprodukte | |
DE2243242A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 7-amino3-cephem-4-carbonsaeurederivaten | |
DE2818025A1 (de) | Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen | |
DE1670382C3 (de) | Derivate der 6-Aminopenicillansäure und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2264753C3 (de) | Penicillansäureverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung | |
AT306236B (de) | Verfahren zur Herstellung von Alkali- oder Erdalkalisalzen einen β-Lactamring enthaltender Carbonsäuren | |
DE2841363C2 (de) | ||
DE2408171C3 (de) | Silyl-oxazolidinon-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |