DE1670849A1 - Verfahren zur Herstellung von 8-Acylaminotetrahydroisochinolinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 8-Acylaminotetrahydroisochinolinen

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DE1670849A1 DE1967F0052135 DEF0052135A DE1670849A1 DE 1670849 A1 DE1670849 A1 DE 1670849A1 DE 1967F0052135 DE1967F0052135 DE 1967F0052135 DE F0052135 A DEF0052135 A DE F0052135A DE 1670849 A1 DE1670849 A1 DE 1670849A1
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Description

Verfahren zur Herstellung von 8-Acylaminotetrahydroisochinolinen
Es wurde bereits vorgeschlagen, 8-Amino-tetrahydroisochinole herzustellen, die sich durch zentral anregende und thymoleptische Wirkungen auszeichnen.
In weiterer Ausgestaltung dieses Verfahrens wurde nun gefunden, daß man auch 8-Acylamino-tetrahydro-isochinoline herstellen kann, die wertvolle Pharmazeutika sind und eich ebenfalls durch zentral anregende und thymoleptische Wirkungen auszeichnen.
Gegenstand der Erfindung ist «in Verfahren zur Herstellung von 8-Acylaminotetrahydroieochinolinen der allgemeinen Formel
"09809/1941
(D
- 2 - Fw 5373 B
in der R Wasserstoff oder Alkyl und R^ einen gegebenenfalls ungesättigten niederen aliphatischen oder einen araliphatischen oder aromatischen Acylrest bedeuten, R2 und R2 1 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxy-, Trifluormethyl-, niedermolekulare Alkyl-, Alkoxy- oder Aralkoxy-gruppen bedeuten, wobei 2 benachbarte Reste auch Glieder eines Alkylendioxyrestes sein können, R- und Ri gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, niedermolekulare Alkyl- oder Äralkylgruppen und R Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxy-, Trifluormethyl-, Nitro-, niedermolekulare Alkyl-, Alkoxy- oder Aralkoxyreste bedeuten, und deren Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel II
ClI)
in der X eine gegebenenfalls veresterte CH-OH- oder eine CH-Halogengruppe bedeutet und R bis R_ die obige Bedeutung besitzen, durch Behandlung mit einem Cyclielerungsmittel cyclisiert oder Verbindungen der allgemeinen Formel III
(III)
NHR
·) und gegebenenfalls anschließend Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^ Wasserstoff bedeutet, mit Alkylierungsmitteln behandelt : ,-
109809M?KS
BAD ORIGINAL
- 3 - Fw 5373 B
Ro > R2' ι R3 u*11* *)
in der R ' R_ die obige Bedeutung besitzenV «nit acylierenden Mitteln behandelt
und gegebenenfalls
ι aus Verbindungen der allgemeinen
Formel I, in der R. Benzyl bedeutet, diesen Rest in üblicher Weise abspaltet und/oder Verbindungen der allgemeinen Formel in der R_, R0 1 und/oder Rr Alkoxy- oder Aralkoxygruppen bedeutet, mit ätherspaltenden Mitteln behandelt, im Acylrest vorhandene Estergruppen partiell verseift und gegebenenfalls erhaltene Salze in die freien Basen überführt bzw. erhaltene freie Basen durch Behandlung mit physiologisch verträglichen Säuren in ihre Salze überführt.
Als (2-Acylamino-benzylderivate, wie sie entsprechend der Formel II als Ausgangsstoffe für das Verfahren infrage kommen können, seien beispielsweise genannt:
N-(2-Acetylaminobenzyl)-l-phenyl-2-amino-propanol, N-(2-Propionylaminobenzyl)-l-phenyl-2-amino-propanol, N-(2-Butyrylaminobenzyl)-l-phenyl-2-amino-propanol, N-(2-Vateroylaminobenzyl)-l-phenyl-2-amino-propanol, N-(2-Isovaleroylaminobenzyl)-l-phenyl-2-amino-propanol, N-( 2-Benzoylaminobenzyl) -l-'phenyl-2-amino-propanol, N-(2-Methylbenzoylaminobenzyl)-l-phenyl-2-amino-propanol, N-(2-Acryloylaminobenzyl)-l-phenyl-2-amino-propanol, N-(2-Dimethylacryloylaminobenzyl)-l-phenyl-2-amino-propanol, N-(2-o<-Acetoxy-c^-phenyl-acetylaminobenzyl) -l-phenyl-2-aminopropanol, N- (2-^-IIydr oxy -qA-phenyl-ace tylamino-benzyl-1 -phenyl 2-amino-propanol
wobei die 2-Aminogruppe des Propanols durch Alkyl- oder Aralkylreste substituiert sein kann, so daß anstelle von "-amino-propanol" auch stehen kann -methylamino-propanol, —äthylamino-propanol,—propylamino-propanol,—isopropylaminopropanol, -butylamino-propanol, -nsec .butylamino-propanol, *) und R. eine niedere Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet
109809/1945 .
- 4 - Fw 5373 B
-dsobutylamino-propanol,-tert.butylamino-propanol, -pentylamino-propanol,—benzylaminq-propanol.
Bei den genannten Verbindungen können anstelle von "benzyl" in dem N-(2-Aminobenzyl)-rest auch die folgenden Reste stehent 4-(oder 5-)-chlorbenzyl-, 3-, 4- oder 5-hydroxybenzyl-, 4- oder 5-methoxybenzyl-, 4- oder 5-benzyloxybenzyl-, 4- oder 5-methylbenzyl-, 4- oder 5-äthylbenzyl-, 4- oder 5-propylbenzyl-, 4- oder 5-benzylbenzyl-, 5-trifluormethylbenzyl-5-nitrobenzyl und ähnliche. Anstelle von "l-phenylu können auch die phenylsubetituierten Reete stehen wie l-(2-, 3*" oder 4-chlor-phenyl)-t l-(3,4-dichlor-phenyl)-, l-(2-, 3- oder kmethyl-, äthyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, sek.-butyl-, tert.-butyl- oder pentyl-phenyl)-, 2-, 3- oder 4-trifluormethyl-phenyl-, 2-, 3- oder 4-hydroxy-, methoxy-, äthoxy-, propoxy-, butoxy-, benzyloxy-, oder ß-phenyläthoxy-phenyl-, 3,4- oder 2,5-dimethoxy- oder dihydroxy-phenyl-, 2,3-, 2,4- oder 3,4-dimethyl-phenyl-, 3»4-methylendioxy- oder äthylendioxy-phenyl-, 3-chlor-4-hydroxy-phenyl-, 3-fluor-4-methoxyphenyl-, 2-methyl-4-benzyloxy-phenyl-. Anstelle von "propanol" können auch Äthanol, Butanol, Pentanol, Isopentanol, Hexanol, 4-Methyl-pentanol, 3,4-Oimethylpentanol, 5-Methylhexanol oder 3-Phenylpropanol stehen. Anstelle der Hydroxyverbindungen kommen auch entsprechende Ester insbesondere Halogenide wie Chloride-, Bromide-, Jodide, Schwefelsäureester und Alkyl- * oder Arylsulfonsäureester in Betracht.
Die Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II kann beispielsweise durch Acylierung der entsprechenden Aminoverbindungen (Formel II, R1 » Wasserstoff) in üblicher Weise erfolgen. Die Aminoverbindungen der Formel II, in der R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, können beispielsweise wie in der Patentanmeldung F 49 122 IVd/12 ρ (Fw 5069 B) hergestellt werden.
Die Herstellung der Verfahr «teerzeugnisse besteht in der
109809/ 19/,5
: — .-^ -Λ::'■'-■;_ BAD ORIQINAL
- 5 - Fw 5373 B
Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel II, wobei je nach der Bedeutung von X Wasser, Halogenwasserstoff, eine SuIfonsäure oder Carbonsäure abgespalten wird. Die Reaktion kann in An- oder Abwesenheit eines Lösungeoder Verdünnungsmittels durchgeführt werden, wobei die Reaktionstemperatur entsprechend der unterschiedlichen Reaktionsfähigkeit der Reste X in weiten Grenzen variiert werden kann. f
Es werden saure Kondensationsmittel herangezogen, so z.B. im Falle von X « CHOH, Schwefelsäure, Phosphorsäure, PoIyphoephorsäure oder Bortrifluorid, beispielsweise werden Friedel-Crafts-Katalysatoren verwendet, wie sie in Houben-Weyl "Methoden der organischen Chemie"vierte Auflage, Band Teil 2, Seiten 67, 6Ö, 96, 101, 107 oder 223 erwähnt werden. Geht man z.B. von einer Verbindung II, in der X die CHOH-Gruppe bedeutet, aus, bo genügt schon ein kurzes Behandeln mit Schwefelsäure bei Temperaturen um 15 oder darunter, um den gewünschten Ringschluß herbeizuführen.
Die Verfahrensprodukte können erfindungegemäß auch dadurch hergestellt werden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel III mit acylierenden Mitteln behandelt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können nach dem Verfahren der älteren Anmeldung F 49 122 IVb/12 ρ (Fw 5θ69 B) hergestellt werden. Die Acylierung wird nach üblichen Acylierung methoden durchgeführt. Man arbeitet beispielsweise mit Carbonsäurehalogeniden, insbesondere Chloriden. Als Carbonsäuren kommen beispielsweise niedere aliphatisch· Carbonsäuren, aromatische Carbonsäuren, deren Phenylkern gegebenenfalls substituiert «•in kann oder gegebenenfalls substituierte araliphatisch· Carbonsäuren infrag·* Beispielsweise werden di· den oben erwähnten Acylresten entsprechenden Carbonsäuren bzw· deren Derivat· zur Acylierung verwendet. Di« Acylierung kann in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt werden, wobei als Lösungsmittel im allgemeinen organisch« Lösungsmittel verwendet werden« Man kann auch in Gegenwart vcn
109809/1946 BA0 ORIGINAL
- 6 - Fir 5373 B
Halogenwasserstoff-bindenden Mitteln, beispielsweise tertiären organischen Aminen wie Pyridin oder Triethylamin oder in Gegenwart von anorganischen Alkalien, beispielsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, Carbonate u.a. arbeiten.
Die Acylierung kann auch mit entsprechenden Carbonsäureanhydriden in üblicher Weise durchgeführt werden, wobei auch gemischte Anhydride von 2 verschiedenen Carbonsäuren oder innere Anhydridevon Dicarbonsäuren eingesetzt werden können·
Gegebenenfalls vorhandene N- oder O-Benzylgruppeη lassen sich in bekannter Weise hydrogenolytisch durch Behandeln mit einem Hydrierungskatalysator, vorzugsweise Palladium und Wasserstoff eliminieren. Ebenso ist die gegebenenfalls vorzunehmende Spaltung von Äthergruppen z.B. durch Erhitzen mit starken Säuren, vorzugsweise Bromwasserstoffsäure, oder mit Aluminiumhalogenide!! möglich.
Die Verfahrensprodukte bilden als basische Verbindungen mit Säuren Salze. Im Hinblick auf ihre Verwendung als Heilmittel kommen für die Salzbildung physiologisch verträgliche Säuren in Betracht. Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht: Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure. Als organische Säuren selen beispielsweise genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, GIykolsäure, Gluconsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Acetursäure oder Oxyäthansulfonsäure.
Die Verfahrensprodukte sind wertvolle Pharmazeutika. Sie üben insbesondere eine zentral anregende und thymolepticche Wirkung aus·
DA« zentralanregende Wirkung wurde durch Messung der Bewegungs-
10 9 8 0 9 1 9 »4 S bad original
- 7 - Pv 5373 B
aktivität unvorbehandelter Tiere nachgewiesen (Methodeι L.Ther, Dtsch. Apoth.-Ztg. 1953t Seite 292), oder durch Umkehr der durch Tetrabenazin ausgelösten depressiven Wirkung an der Maus.
10980 9/194 5.
- 8 - Fw 5373 B
Beispiel 1
a) 22 g l,2,3«^-Tetrahydro-2,3-<iimethyl-4-phenyl-8-amino-isochinolin werden In 200 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Bei 15-20° wird unter Rühren eine Lösung aas 6,8 g Acetylchlorid und 50 ml wasserfreiem Benzol zugetropft. Der nach einstündigem Kochen entstandene Kristallbrei wird abgesaugt, getrocknet und aus 200 ml Äthanol umkristallisiert. Man erhält 13 g 1,2,3,4-Tetrahydro-2,3-dimethyl-4-phenyl-8-acetamino-isochinolinhydrochlorid vom Schmp. 163 - 165°.
b) In analoger Weise erhält man ausgehend von 1,2,3»4-Tetrahydro-a^-dimethyl-^-phenyl-e-amino-isochinolin und ßjß-Dlmethylacrylsäurechlorid das 1,2,3^-Tetrahydro^, 3-dimethyl-4-phenyl-8-(ß ,ß-dimethyl-acryloylamino)-isochinolin-hydrochlorid vom Schmp. 232 - 234° (aus Äthanol/Äther).
c) In analoger Weise erhält man ausgehend von 1,2,3»4-Tetrahydro-2,3-"dimethyl-^-phenyl-B-amino-ieochinolin und Benzoylchlorid das 1,2,3,4-Tetrahydro-2,3-dimethyl-4-phenyl-8-benzoylamino-isochinolin-hydrochlorid vom Schmp. 249 - 251° (aus Äthanol/Äther).
d) In analoger Weise erhält man aus 1,2,3,4-Tetrahydro-
2,3'"dimethyl-4-phenyl-8-amino-isochinolin und Hexen-(2)-säurechlorid das 1,2,3,4-Tetrahydro-2,3-dimethyl-4-phenyl-e-iA0' -hexenoylamino)-isochinolin vom Schmp. 97*99° (aus Cyclohexan). Das Oxalat hat einen Schmp. von 194 - I960 (aus Äthanol).
e) In analoger Weise erhält man ausgehend von 1,2,3,4-Tetrahydro-2,3-dimethyl-4-phenyl-8-amino-isochinolin und O-Acetyl-mandeleäurechlorid das 1,2,3,4-Tetrahydro-2,3-dimethyl-4-phenyl-8-(<,-acetoxy-<y;-phenylacetamino)-isochinolin-hydrochlorid vom Schmp. 25O - 253° (aus Äthanol).
109809/1945
BAD ORIGINAL
- 9 - Fw 5373 B
f) Durch Vereeifen des 1,2,3,4-Tetrahydro-2,3-dimethyl- ^-phenyl-e-ioG-acetoxy-oirphenyl-acetamino) -isochinolinhydrochlorid mit der äquimolaren Menge 2n Natronlauge erhält man das 1,2,3,4-Tetrahydro-2,3-dimethyl-4-phenyl-8-(^-phenyl->°i-hydro3cy-acetamino)-isochinolin vom Schmp. I83 - 186 (aus Äthanol); dessen Hydrochlorid nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 241 - 243° schmilzt.
g) Zu einer Lösung aus 36 g 1,2,3,4-Tetrahydro-2,3-dimethyl- ^-dimethyl-k-phenyl-e-amino-isochinolin und 3OO ml Aceton werden unter Rühren 14,3 g Bernsteinsäureanhydrid gegeben und 2 Std. am Rückfluß gekocht. Der resultierende Kristallbrei wird nach dem Abkühlen abgesaugt und getrocknet. Das erhaltene 1,2,3,4-Tetrahydro-2,3-dimethyl-4-phenyl-8-succinamido-isochinolin hat ein Schmp. von 197 ~ 200 ; das Hydrochlorid schmilzt bei 195 - 197° (aus Äthanol/Äther).
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 80,7 g N-(2-Amino-benzyl)-1-phenyl-2-methylamino-propanol-(1) in 3OO ml wasserfreiem Benzol und 30,3 g Triethylamin werden unter Rühren bei I5 eine Lösung aus 23,6 g Acetylchlorid und 50 ml wasserfreiem Benzol getropft. Nach einstündigem Kochen wird ab- gee'augt und das Filtrat eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man durch Umkristallisieren aus Cyclohexan das N-(2-Acetamino-benzyl)-l-phenyl-2-methylamino-propanol-(1) vom Schmp. 88 - 90°.
10 g N-(2-Acetamino-benzyl)-l-phenyl-2-methylamino-propanol-(1) werden vie unter Beispiel 1 beschrieben mit Schwefelsäure zum 1,2,3 ,^-Tetrahydro^^-dimethyl-^-phenyl-e-acetaminoisochinolin umgesetzt. Man erhält (nach dem Umkristallisieren aus Ieopropanol) die freie Base vom Schmp. 1/tl - 143°; Schmp. des Hydrochloride I63 - I650 (aus Äthanol).
109809/1946

Claims (1)

  1. - ίο -
    Fw 5373 B
    Patentanspruch
    Verfahren zur Herstellung von 8-Acylamino-tetrahydroisochinolinen der allgemeinen Formel I
    (D
    in der R Wasserstoff oder Alkyl und R1 einen gegebenenfalls ungesättigten niederen aliphatischen oder einen araliphatischen oder aromatischen Acylrest bedeuten, R0 und R ' gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff« oder Halogenatome, Hydroxy-, Trifluormethyl-, niedermolekulare Alkyl-, Alkoxy- oder Aralkoxy-gruppen bedeuten, wobei 2 benachbarte Reste auch Glieder eines Alkylendioxyrestee sein können, R, und R. gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, niedermolekulare Alkyl- oder Aralkylgruppen und R_ Wasserstoffoder Halogenatome, Hydroxy-, Trifluormethyl-, Nitro-, niedermolekulare Alkyl-, Alkoxy- oder Aralkoxyreste bedeuten, und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    1Ö98G
    1 9 4 S
    BAD ORIGINAL
    5373 B
    (II)
    in der X eine gegebenenfalls veresterte CH-OH- oder eine CH-Halogengruppe bedeutet und R bis R_ die obige Bedeutung besitzen, durch Behandlung -mit einem Cyclisierdungsmittel cyclisiert und gegebenenfalls anschließend Verbindungen der allgemeinen Formel I1 in der R. Wasserstoffbedeutet, mit Alkylierungsmitteln behandelt oder Verbindungen der allgemeinen Formel III
    R.
    (III)
    in der R, R,
    JHR
    R 't R_ und R_ die obige Bedeutung besitzen
    und R^ eine niedere Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, mit acylierenden Mitteln behandelt
    und gegebenenfalls aus Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R. Benzyl bedeutet, diesen Rest in üblicher Weise abspaltet und/oder Verbindungen der allgemeinen Formel I1 in der R2, Rg* und/oder R Alkoxy- oder Aralkoxygruppen bedeutet, mit ätherspaltenden Mitteln behandelt, im Acylreat vorhandene Estergruppen partiell verseift und gegebenenfalls erhaltene Salze in die freien Basen überführt bzw. erhaltene freie Basen durch Behandlung mit physiologisch verträglichen Säuren in ihre Salze überführt.
    109809/19A5
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