HU186518B - Process for producing 8-bracket-amino-acyl-amino-bracket closed-4-aryl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline derivatives - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű 8-(amino*acil-amino)-4-aril-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-származékok (mely képletben R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom vagy R' és R2 a szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 5- vagy 6-tagú, adott esetben további heteroatomként oxigénatomot tartalmazó telített gyűrűt képez; R jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és n jelentése 1, 2, 3 vagy 4) és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói előállítására oly módon, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben Híg jelentése halogénatom és R és n jelentése a fent megadott vagy sóját valamely (III) általános képletű aminnal (mely képletben R1 és R2 jelentése a fent megadott) vagy sójával reagáltatunk. Az (1) általános képletű új vegyületek a gyógyászatban központi idegrendszeri hatásaik révén különösen anlidepresszív és/vagy antiparkinzon szerként alkalmazhatók. n-ch3 (1.) HN-CO-(CH2)n-NR1 R2 NHR.1R2 (Hl) -1-The present invention relates to 8- (amino-acylamino) -4-aryl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives of formula (I) wherein R1 is C1-6alkyl. and R 2 is hydrogen or R 'and R 2 together with the adjacent nitrogen to which they are attached form a 5- or 6-membered saturated ring optionally having an oxygen atom as an additional heteroatom, R is hydrogen, halogen or C 1-4 alkyl and n is 1, 2, 3 or 4) and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, by the preparation of a compound of formula (II) wherein H is halogen and R and n are as defined above or a salt thereof with an amine of formula III wherein R 1 is as defined above. and R2 is as defined above) or is reacted with a salt thereof. sen anlidepresszív and / or useful antiparkinson agents. N-CH3 (1) HN-CO- (CH2) n NR1 R2 NHR.1R2 (III) -1-

Description

Találmányunk gyógyászatilag hatásos új 8-(amino-acil-amino)-4-aril-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-származékok előállítására vonatkozik.SUMMARY OF THE INVENTION The present invention relates to the preparation of novel pharmaceutically effective 8- (aminoacylamino) -4-aryl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives.

Az aminocsoporton telített vagy telítetlen, legfeljebb 6 szénatomos alifás karbonsavból, aromás ⁵ karbonsavból vagy 7-10 szénatomos arilalifás karbonsavból leszármaztatható acilcsoporttal helyettesített 8-amino-4-aril-2-alkil-tetra-hidro-izokinolin-származékokat az 1,164.192 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban írtak le. E vegyületek közpon- 10 ti idegrendszeri serkentő és timoleplikus hatással rendelkeznek. Hasonló származékok az 1,670.848 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közzétett szabadalmi bejelentésben és az 1,795.829 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közzétett szabadalmi 15 bejelentésben is ismertetésre kerültek.The 8-amino-4-aryl-2-alkyltetrahydroisoquinoline derivatives of amino acids, saturated or unsaturated, with an acyl group derived from an aliphatic carboxylic acid having up to 6 carbon atoms, an aromatic ⁵ carboxylic acid or a C 7-10 arylaliphatic carboxylic acid are disclosed in U.S. Patent No. 1,164.192. United Kingdom Patent No. 4,197,198. These compounds have central nervous system stimulating and thymoleptic effects. Similar derivatives are disclosed in U.S. Patent No. 1,670,848. Published German Patent Application No. 1,795,829; They have also been disclosed in 15 patent applications published in the Federal Republic of Germany.

Találmányunk tárgya eljárás (í) általános képletü 8-(amino-acil-amino)-4-aril-2-metil-l,2,3,4tetrahidro-izokinolin-származékok (mely képletben 20The present invention relates to a process for preparing 8- (aminoacylamino) -4-aryl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives of formula (I):

R¹ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és R² jelentése hidrogénatom vagy R¹ és R² a szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 5 vagy 6 tagú, adott esetben további heteroatomként oxigénato- 25 mot tartalmazó telített gyűrűt képez,R ¹ is C 1 -C 6 alkyl and R ² is hydrogen or R ¹ and R ² together with the adjacent nitrogen to which they are attached form a 5 or 6 membered saturated ring optionally containing an additional heteroatom,

R jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és n jelentése 1, 2, 3 vagy 4) és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói előáll!- 30 tására, oly módon, hogy valamely (II) általános képletü vegyületet (mely képletben Híg jelentése halogénatom és R és n jelentése a fent megadott) vagy sóját valamely (III) általános képletü aminnal (mely képletben R^l és R² 35 jelentése a fent megadott) vagy sójával reagáltatjuk.R is hydrogen, halogen or (C 1 -C 4) alkyl, and n is 1, 2, 3 or 4) and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, by reacting a compound of formula (II) wherein halogen and R and n are as defined above) or its salt with an amine (III) of the formula (wherein R 35 ^l and R ² are as defined above), or its salt.

A leírásban használt „kis szénatomszámú alkilcsoport” kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú 1-6 szénatomos alkilcsoportok értendők (metil-, 40 etil-, η-propil-, izopropil, η-butil, izobutil-csoport stb.). A „halogénatom” kifejezés a fluor-, klór- és brómatomot öleli fel. Amennyiben R' és R² a szomszédos r.itrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódnak, 5- vagy 6-tagú telített heterociklikus 45 gyűrűt képeznek, ez előnyösen pirrolidino-, piperidino- vagy morfolino-csoport lehet, „n” jelentése előnyösen 1 vagy 2. R előnyösen p-helyzetü helyettesítő lehet.As used herein, the term "lower alkyl" refers to straight or branched C 1-6 alkyl (methyl, 40 ethyl, η-propyl, isopropyl, η-butyl, isobutyl, etc.). The term "halogen" includes fluorine, chlorine and bromine. When R 'and R ² together with the adjacent R nitrogen to which they are attached form a 5- or 6-membered saturated heterocyclic ring 45, it may be preferably pyrrolidino, piperidino or morpholino, preferably "n" is 1 or 2. R is preferably a p-substituent.

Az (I) általános képletü vegyületek savaddíciós 50 sói gyógyászatilag alkalmas szervetlen vagy szerves savakkal képezett sók (pl. ásványi savakkal, mint pl. hidrogén-halogenidekkel, előnyösen sósavval vagy hidrogén-bromiddal; vagy foszforsavval illetve hangyasavval, ecetsavval, propionsavval, tejsav- 55 val, maleinsavval, borkösavval, benzoesavval, szalicilsavval stb. képezett sók) lehetnek.The acid addition salts of the compounds of formula I are salts of pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids (e.g., mineral acids such as hydrogen halides, preferably hydrochloric or hydrobromic acid, or phosphoric acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid). salts of maleic acid, maleic acid, tartaric acid, benzoic acid, salicylic acid, etc.).

Az (l) általános képletü vegyületek különösen előnyős képviselői az alábbi származékok:Particularly preferred compounds of formula (I) are the following:

8-(etil-amino-acetil-amino)-4-(p-klór-lenil)-2- 60 metil-Í,2,3,4-tetrahidro-izokinolin; 8-(n-buliI-amino-acetil-amino)-4-(p-klór-fenil)-2metii-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;8- (ethylaminoacetylamino) -4- (p-chlorenenyl) -2- 60 methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline; 8- (n-BuLi-amino-acetylamino) -4- (p-chlorophenyl) -2metii-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;

8-(etil-amino-acetil-amino)-2-metil-4-(p-(tolil)1,2,3,4-tetra-hidro-izokinolin; 658- (ethylaminoacetylamino) -2-methyl-4- (p- (tolyl) 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;

8-(n-butil-amino-acetil-amino)-2-metil-4-(p-tolil)1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin; és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik, különösen maleinátjaik.8- (n-butylamino-acetylamino) -2-methyl-4- (p-tolyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline; and their pharmaceutically acceptable acid addition salts, in particular maleinates.

A találmányunk szerinti eljárásnál a (II) általános képletü vegyületek és (III) általános képletü aminok reakcióját előnyösen inért szerves oldószeres közegben végezhetjük el. Reakcióközegként előnyösen alifás alkoholokat, különösen metanolt, vagy etanolt alkalmazhatunk, a reakciót melegítés közben, előnyösen a reakcióelegy forráspontján végezhetjük el.The reaction of the compounds of formula (II) with the amines of formula (III) is preferably carried out in an inert organic solvent medium. The reaction medium is preferably aliphatic alcohols, especially methanol or ethanol, and the reaction is carried out under heating, preferably at the reflux temperature of the reaction mixture.

A (íl) általános képletü kiindulási anyagokat és a (III) általános képletü aminokat savaddíciós sóik (pl. hidrokloridjaik) alakjában is felhasználhatjuk.The starting materials of formula (III) and the amines of formula (III) may also be used in the form of their acid addition salts (e.g., their hydrochlorides).

A reakcióelegy feldolgozását önmagában ismert módon végezhetjük el. Eljárhatunk oly módon, hogy az oldószert ledesztiiiáljuk, majd a terméket szerves oldószeres extrakcióval izoláljuk.The reaction mixture may be worked up in a manner known per se. Alternatively, the solvent may be distilled off and the product isolated by organic solvent extraction.

Az (I) általános képletü vegyületeket kívánt esetben gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikká alakíthatjuk. A sóképzést önmagában ismert módon, az (I) általános képletü vegyület és előnyösen sztöchiometrikus mennyiségű megfelelő sav inért szerves oldószerben történő reagáltatásával állíthatjuk elő.The compounds of formula (I) may, if desired, be converted into their pharmaceutically acceptable acid addition salts. The salt formation can be carried out in a manner known per se by reacting the compound of formula I and preferably a stoichiometric amount of the appropriate acid in an inert organic solvent.

A (II) általános képletü kiindulási anyagokat a (VI) általános képletü vegyületekből kétféleképpen állíthatjuk elő (mely képletben R jelentése a fent megadott).The starting materials of formula (II) can be prepared from the compounds of formula (VI) in two ways (wherein R is as defined above).

Az egyik előállítási eljárás szerint egy (VI) általános képletü vegyületet gyürüzárunk, majd az ily módon kapott (IV) általános képletü vegyületet (mely képletben R jelentése a fent megadott) valamely (VII) általános képletü sav-halogeniddel hozzuk reakcióba (mely képletben Híg és X jelentése halogénatom, előnyösen klóratom).In one preparation process, a compound of formula VI is ring-reacted and the compound of formula IV thus obtained (wherein R is as defined above) is reacted with an acid halide of formula VII wherein X is halogen, preferably chlorine).

A (VI) általános képletü vegyületek gyürüzárását inért szerves oldószeres közegben végezhetjük el. Reakcióközegként halogénezett szénhidrogéneket (pl. metilén-kloridot, kloroformot stb.) alkalmazhatunk. A reakciót savas katalizátor jelenlétében végezhetjük el. E célra ásványi savakat (pl. kénsavat, polifoszforsavat vagy polifoszfát-észtereket) alkalmazhatunk. A reakció már alacsony hőmérsékleten (0-5 ’C-on) elvégezhető.The ring closure of the compounds of formula (VI) may be carried out in an inert organic solvent medium. The reaction medium may be halogenated hydrocarbons (e.g., methylene chloride, chloroform, etc.). The reaction may be carried out in the presence of an acidic catalyst. For this purpose, mineral acids (e.g. sulfuric acid, polyphosphoric acid or polyphosphate esters) may be used. The reaction can be carried out at low temperature (0-5 'C).

A kapott (IV) általános képletü vegyület és a (VII) általános képletü ω-halogén-savhalogenid reakcióját inért szerves oldószeres közegben végezhetjük el. Reakcióközegként előnyösen aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt, xilolt stb.) alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen melegítés közben, célszerűen a reakcióelegy forráspontján végezhetjük el. A reakciót savmegkötőszer jelenlétében hajthatjuk végre, e célra előnyösen tercier szerves bázisok (pl. trietil-amin vagy kinolin stb.) alkalmazhatók.The reaction of the resultant compound of formula IV with the ω-haloacid halide of formula VII can be carried out in an inert organic solvent medium. The reaction medium is preferably aromatic hydrocarbons (e.g. benzene, toluene, xylene, etc.). The reaction is preferably carried out under heating, preferably at the boiling point of the reaction mixture. The reaction may be carried out in the presence of an acid scavenger, and tertiary organic bases (e.g. triethylamine or quinoline, etc.) are preferably used.

A (II) általános képletü vegyületek a reakcióelegyből ismert módszerekkel (pl. hűtés, kristályosítás) könnyen izolálhatok. A (II) általános képletü vegyületek nyersen további tisztítás nélkül felhasználhatók a (1) általános képletü vegyületek előállítására.The compounds of formula (II) are readily isolated from the reaction mixture by known methods (e.g., cooling, crystallization). The compounds of formula (II) can be used crude without further purification for the preparation of compounds of formula (I).

A (II) általános képletü vegyületeket továbbá oly irtodon is előállíthatjuk, hogy valamely (VI) általá-21The compounds of formula (II) may also be prepared in a manner such that one of the compounds of formula (VI)

186 518 nos képletű vegyületet egy (VII) általános képletű ω-halogén-savhalogeniddel reagáltatunk, majd a keletkező (V) általános képletű vegyületet (mely képletben, R, Híg és n jelentése a fent megadott) ciklizáljuk.186,518 nos are reacted with an ω-haloacid halide of formula VII and the resulting compound of formula V (wherein R, Dil and n are as defined above) is cyclized.

A (VI) és (VII) általános képletű vegyületek reakcióját a (IV) és (VII) általános képletű vegyületek reagáltatásával analóg módon, míg az (V) általános képletű vegyületek gyürűzárását a (VI) általános képletű vegyületek ciklizációjával analóg módon végezhetjük el.The reaction of the compounds of formula (VI) and (VII) may be carried out analogously to the reaction of the compounds of formula (IV) and (VII) and the ring closure of the compounds of formula (V) may be carried out in an analogous manner.

A (IV) és (VI) általános képletű vegyületek közül több ismert (1 164 192 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás).Many of the compounds of formulas IV and VI are known (United Kingdom Patent No. 1,164,192).

A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek számos értékes központi idegrendszeri hatással rendelkeznek és a gyógyászatban elsősorban antidepresszív és/ vagy antiparkinson szerként alkalmazhatók.The compounds of formula (I) obtainable by the process of the present invention have a number of valuable central nervous system effects and are useful in medicine in particular as antidepressant and / or antiparkinson agents.

Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és inért nem-toxikus szilárd vagy folyékony hordozóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A készítményeket orális (pl. tabletta, kapszula, drazsé, oldat, emulzió vagy szuszpenzió) vagy parenterális (pl. injekciós oldatok) adagolásra alkalmas formában készíthetjük ki. Hordozóanyagként pl. talkumot, keményítőt, magnézium-sztearátot, magnézium-karbonátot, kalcium-karbonátot, vizet, alkoholokat, polialkiiénglikolokat stb.) alkalmazhatunk. A gyógyászati készítmények szokásos gyógyászati segédanyagokat (pl. nedvesítőszereket, szétesést elősegítő és ízjavító adalékokat, színezőanyagokat stb.) is tartalmazhatnak.The compounds of formula (I) may be used in medicine in the form of pharmaceutical compositions containing the active ingredient and inert non-toxic solid or liquid carriers. The formulations may be formulated for oral (e.g., tablet, capsule, dragee, solution, emulsion or suspension) or parenteral (e.g., injection solutions). As a carrier, e.g. talc, starch, magnesium stearate, magnesium carbonate, calcium carbonate, water, alcohols, polyalkylene glycols, etc.). The pharmaceutical compositions may also contain conventional pharmaceutical excipients (e.g. wetting agents, disintegrating and flavoring additives, coloring agents, etc.).

A gyógyászati készítmények előállítása a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel történhet.The pharmaceutical compositions may be prepared by methods well known in the art of pharmaceutical manufacture.

Az (1) általános képletű vegyületek aktivitását az alábbi tesztekkel igazoljuk.The activity of the compounds of formula (1) is confirmed by the following assays.

1. Akut toxieitás, s.c. kezelés után, 96 órás megfigyelési idő alatt mért DL_S0 érték.1. Acute toxicity, DL _S0 measured after 96 hours of treatment with sc.

2. A haloperidol 13 gmol/kg adagjával kiváltott katalepsziát az egerek felénél gátló s.c. dózis.2. Haloperidol 13 gmol / kg induced catalepsy in half of the mice inhibited by s.c. dose.

3. Az egerek spontán motilitását fokozó vagy csökkentő legkisebb i.p. adag.3. Minimum i.p. that increases or decreases spontaneous motility of mice. dose.

4. A tetrabenazin 110 pmol/kg adagjával létrehozott katalepsziát az egerek felénél gátló s.c. dózis.4. Catalysis of 110 pmol / kg tetrabenazine was inhibited in half of the mice by s.c. dose.

5. A tetrabenazin 79 pmol/kg adagjával kiváltott szemhejzárat az egerek felénél megakadályozó s.c. mennyiség.5. S.c., which inhibits tetrabenazine-induced ocular closure at 79 pmol / kg in half of mice. quantity.

6. A rezerpin 1.6 pmol/kg adagja után jelentkező végbélhőmérséklet-csökkenést gátló legkisebb s.c. dózis egéren.6. Minimum s.c. inhibiting rectal temperature reduction after a dose of 1.6 pmol / kg reserpine. dose in the mouse.

7. A dopamin vérnyomásra és pislogóhártyára gyakorolt hatását fokozó legkisebb i.v. adag macskán.7. The lowest i.v. dose of dopamine to increase blood pressure and bladder effect. dose in cats.

8. A legkisebb, sztereotípiát kiváltó s.c. adag patkányon.8. The smallest stereotype-inducing s.c. dose per rat.

9. A substantia nigra eíektrolitikus sértése után a jellegzetes forgó viselkedést kiváltó adag patkányon.9. After electrolytically damaging the substantia nigra, the dose causing a specific rotational behavior in the rat.

10. A három héttel korábban petefészekirtott patkányokon 4 napon át 0,073 gmol/kg ösztradiollal való kezelés után szignifikáns prolaktin-szint csökkenést kiváltó adag.10. A significant decrease in prolactin levels after 4 days treatment with 0.073 gmol / kg oestradiol in rats 3 weeks earlier.

Az alábbi teszt-vegyületeket alkalmazzuk:The following test compounds are used:

A vegyület - 4. példa szerint előállított vegyület B vegyület = 8. példa szerint előállított vegyület C vegyület = 10. példa szerint előállított vegyület D vegyidet = 11. példa szerint előállított vegyület E vegyület = 13. példa szerint előállított vegyület F vegyidet = 12. példa szerint előállított vegyület.Compound A - Example 4 Compound B = Example 8 Compound C = Example 10 Compound D = Example 11 Compound E = Example 13 Compound F = 12. Prepared according to example.

I. TáblázatTable I

Teszt Test ED ED vegyület compound I I 2 ED 2 ED TI YOU 3 ED + / 3 ED + / -TI -YOU 4 ED 4 ED TI YOU 5 5 : ED 5 5: ED TI YOU 6 ED 6 ED TI YOU ÉÉ\ EE\ A THE 653 653 86 86 8 8 206- 206- 3 3 62 62 11 11 í 43 43 15 15 86 86 8 8 1,4 1.4 B B 1925 1925 428 428 5 5 342- 342- 6 6 321 321 6 6 1267 1267 7 7 428 428 5 5 1,3 1.3 C C 686 686 53 53 13 13 42- 42- 16 16 51 51 13 13 i ¹⁴ i ^14th 49 49 11 11 62 62 1,0 1.0 D D 637 637 48 48 13 13 >40 > 40 <16 <16 27 27 24 24 7,8 7.8 82 82 10 10 64 64 1,8 1.8 E E 664 664 29 29 23 23 10- 10 66 66 71 71 9 9 ⁵⁵ 133 133 21 21 32 32 0,4 0.4 F F 706 706 33 33 21 21 22- 22 32 32 99 99 7 7 ¹²¹² 59 59 44 44 16 16 0,3 0.3

II. Táblázat 55II. Table 55

Teszt vegyület Test compound Teszt Test 7 7 8 8 9 9 10 10 A THE 5,2 5.2 89 89 144 144 B B 4,3 4.3 >178 > 178 96 96 C C 1,1 1.1 68 68 D D 1,0 1.0 64 64 36 36 E E 2,1 2.1 108 108 F F 2,2 2.2 183 183

Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat e példákra korlátoznánk.Further details of the process are set forth in the following examples, without limiting the invention to these examples.

7. pé/da7 p / da

8-(Etilamino-acetil-amino)-4-feniI-2-metil1,2,3,4-telrahidro-izokinolin-maleinát előállításaPreparation of 8- (ethylaminoacetylamino) -4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-telrahydroisoquinoline maleinate

5,3 g (0,015 mól) 4-fenil-8-(klór-acetil-amino)-2metil-j,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidrokloridot5.3 g (0.015 mol) of 4-phenyl-8- (chloroacetylamino) -2-methyl-2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride

-3Í86 518 és 15 ml (10,4 g, 0,23 mól) edl-amint 50 ml etanolban bombacsőben 60 °C-on 5 órán át reagáltatunk. A reakcióelegyet bepároljuk, a visszamaradó sárga olajat (7,1 g) 50 ml vizzel eldörzsöljük, keverés és hűtés közben 30 ml 30 s%-os nátrium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk és 10 x 100 ml éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat petroléterrel eldörzsöljük. Sárgásfehér por alakjában 4,3 g (0,0133 mól) nyers, cím szerinti bázist kapunk, melyet 30 ml etanolban oldunk és 1,6 g (0,0138 mól) maleinsav 15 ml alkohollal képezett oldatával reagáltatunk. A kiváló anyagot szűrjük.-3-86 518 and 15 ml (10.4 g, 0.23 mol) of edl amine in 50 ml of ethanol were reacted in a bomb tube at 60 ° C for 5 hours. The reaction mixture was evaporated and the residual yellow oil (7.1 g) was triturated with 50 ml of water, made basic with stirring and cooling with 30 ml of 30% sodium hydroxide solution and extracted with 10 x 100 ml of ether. The ethereal solution was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. The residual oil was triturated with petroleum ether. The crude title base (4.3 g, 0.0133 mol) was dissolved in ethanol (30 ml) and treated with a solution of maleic acid (1.6 g, 0.0138 mol) in alcohol (15 ml). The precipitated material is filtered off.

5,2 g cím szerinti vegyületet kapunk (op. 169 °C), amelyet 50 ml etanolból átkristályosítunk. 4,7 g tiszta cím szerinti vegyületet kapunk, termelés 71,2%, op. 170 ’C.5.2 g of the title compound are obtained (m.p. 169 ° C), which is recrystallized from 50 ml of ethanol. Yield: 4.7 g (71.2% of theory), m.p. 170 'C.

Analízis: C₂₄H₂₉N₃O₄ képletre (439,515) Számított: C% = 65,60 H%= 6,65 N% = 9,56; Talált: C%= 65,38 H%= 6,74 N% = 9,62.Analysis: Calculated for C ₂₄ H ₂₉ N ₃ O ₄ (439.515): C, 65.60; H, 6.65; N, 9.56; Found: C, 65.38; H, 6.74; N, 9.62.

A 8-(etilamino-acetil-amino)-4-fenií-2-metil-l,2,3,4tetra-hidro-izokinolin 111 °C-on olvad (benzol és petroléter elegyéből kristályosítva).8- (ethylaminoacetylamino) -4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline melts at 111 ° C (crystallized from benzene / petroleum ether).

Analízis: C₂₀H₂₅N₃O képletre (323,439) Számított: C% = 74,27 H%= 7,79 N%= 12,99; Talált: C%= 74,41 H% = 7,97 N%= 13,13.Analysis: Calculated for C ₂₀ H ₂₅ N ₃ O (323.439): C, 74.27; H, 7.79; N, 12.99; Found: C, 74.41; H, 7.97; N, 13.13.

2. példaExample 2

4-Fenil-2-metil-8-(izopropi!-amino-acetilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-maleinát4-Phenyl-2-methyl-8- (isopropyl-amino-acetylamino) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline maleate

4,27 g (0,0122 mól) 4-fenil-8-(klór-acetíl-amino)2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidrokloridot 50 ml etanolban 15 ml (10,4 g; 0,176 mól) izopropilaminnal 5 óra hosszat forralunk. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, az így kapott 6,5 g ragacsos anyagot 100 ml vízben oldjuk és hűtés közben keverve 10 ml 30 s%-os nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk. A vizes fázist 5 x 200 ml éterrel extraháljuk, az egyesített éteres oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott 4,4 g sárga olaj 50 ml etanolos oldatához 3,5 g (0,03 mól) maleinsav 10 ml etanolla! készített oldatát öntjük keverés közben. A kivált anyagot hűtés után szűrjük, 2x10 ml etanollal mossuk (6 g), és 45 ml etanolból átkristályositjuk:4.27 g (0.0122 mole) of 4-phenyl-8- (chloroacetylamino) 2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride in 50 ml of ethanol were added in 15 ml (10.4 g). (0.176 mol) isopropylamine is refluxed for 5 hours. The reaction mixture was then evaporated to give 6.5 g of a sticky substance which was dissolved in 100 ml of water and made basic with 10 ml of 30% sodium hydroxide solution with cooling. The aqueous phase was extracted with ether (5 x 200 mL), and the combined ether solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. To a solution of 4.4 g of a yellow oil in 50 ml of ethanol was added 3.5 g (0.03 mol) of maleic acid in 10 ml of ethanol! of the prepared solution is poured with stirring. After cooling, the precipitate was filtered, washed with 2 x 10 mL ethanol (6 g) and recrystallized from 45 mL ethanol:

5,3 g Op. 170 °C (dimaleinát só).5.3 g, mp 170 ° C (dimaleinate salt).

A dimaleinát só 30 ml vízzel készített oldatához 100 ml étert adunk, majd keverés és hűtés közben 10 ml 30 s%-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, az éteres fázist elválasztjuk, a vizes fázist pedig további 2 x 100 ml illetve 2 x 50 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres oldatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, az étert vákuumban lepároljuk: 3,15 g (9,35 mmól) nyers bázist kapunk (op. 89 ’C). Ez 47 ml etanolban oldva 1,1 g (9,45 mmól) maleinsav 30 ml éterrel készített oldatával reagáltatva 4,1 g fehér port ad, amelyet 40 ml etanolból átkristályosítunk és 3,45 g cím szerinti vegyületet kapunk, termelés 62,6%, op. 134 °C.To a solution of the dimaleinate salt in water (30 ml) was added ether (100 ml), basified with stirring and cooling with sodium hydroxide (30 ml, 30%), the ether layer was separated and the aqueous layer was further extracted with ether (2 x 100 ml). extracted. The combined ethereal solution was dried over anhydrous sodium sulfate, and the ether was evaporated in vacuo to give 3.15 g (9.35 mmol) of crude base (m.p. 89 'C). This was treated with a solution of maleic acid (1.1 g, 9.45 mmol) in ether (47 mL) to give a white powder (4.1 g) which was recrystallized from ethanol (40 mL) to give the title compound (3.45 g, 62.6%). , op. 134 ° C.

Analízis: C₂₅H₃₁N₃O₅ (M = 453,543)Analysis: C ₂₅ H ₃₁ N ₃ O ₅ (M = 453.543).

Számított: C%= 66,22 H%= 6,89 N%= 9,29; Talált: C%= 66,23 H% = 7,03 N%= 9,33.Calculated: C, 66.22; H, 6.89; N, 9.29; Found: C, 66.23; H, 7.03; N, 9.33.

Bázis: sárgásfehér kristályBase: yellowish white crystals

Op. 91 °C (benzol-petroléter)91 ° C (benzene petroleum ether)

Analízis C₂₁H₂-N₃OAnalysis for C ₂₁ H ₂ -N ₃ O

Számított: C%= 74,74 H%= 8,07 N%= 12,45 Talált: C%= 74,68 H%= 8,21 N%= 12,49Found: C, 74.74; H, 8.07; N, 12.45. Found: C, 74.68; H, 8.21; N, 12.49.

3. példaExample 3

8-n-(Butil-amino-acetil-amino)-4-fenil-2-metil1,2,3,4-íetrahidro-izokinolin maiéinál (DZO-136)8-n- (Butylaminoacetylamino) -4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (DZO-136)

3,5 g (0,01 mól) 4-fenil-8-(klóracetil-amino)-2metil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidrokloridot 50 ml etanolban 10 ml (7,39 g: 0,1 mól) n-butilaminnal 5 óra hosszat forralunk. Utána a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot 10 x 50 ml vízmentes éterrel mossuk. Az éteres oldatot vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot háromszor 10— ÍÖ ml benzollal elkeverjük és a benzolt vákuumban minden esetben lepároljuk. Az így kapott 3,3 g sárgás olajat 30 ml etanolban oldjuk és keverés közben hozzáöntjük 1,2 g (0,01 mól) maleinsav 10 ml etanollal készített oldatát. A kivált anyagot (2,9 g op. 172 °C) 60 ml etanolból átkristályosítva 2,3 g tiszta cím szerinti vegyületet kapunk, termelés 49,2%, op. 174 ’C.3.5 g (0.01 mol) of 4-phenyl-8- (chloroacetylamino) -2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride in 50 ml of ethanol were added in 10 ml (7.39 g: 0, 1 mole of n-butylamine is refluxed for 5 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was washed with anhydrous ether (10 x 50 mL). The ethereal solution is evaporated to dryness in vacuo, the residue is mixed with 3 x 10 mL of benzene and the benzene is evaporated in vacuo. The yellow oil (3.3 g) thus obtained was dissolved in ethanol (30 ml) and a solution of maleic acid (1.2 g, 0.01 mol) in ethanol (10 ml) was added with stirring. The precipitate (2.9 g, m.p. 172 ° C) was recrystallized from 60 ml of ethanol to give 2.3 g of pure title compound, yield 49.2%, m.p. 174 'C.

Analízis: C₂₆H₃₃N₃O₅ (M = 467,57)Analysis: C ₂₆ H ₃₃ N ₃ O ₅ (M = 467.57).

Számított: C%= 66,79 H%= 7,11 N%= 8,99 Talált: C%= 66,80 H%= 7,10 N%= 9,24Calculated: C, 66.79; H, 7.11; N, 8.99 Found: C, 66.80; H, 7.10; N, 9.24.

4. példaExample 4

4-Fenil-2-metil-8-(pirrolidino-acetil-amino)1,2,3,4-tetrahidro-izokinoiin-dimaleinát (DZO143)4-Phenyl-2-methyl-8- (pyrrolidinoacetylamino) 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline dimaleinate (DZO143)

7,0 g (0,02 mól) 4-fenil-8-klór-acetil-amino/-2metil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin hidrokloridot 70 ml etanolban 20 ml (17,0 g: 0,24 mól) pirrolidinnel 5 óra hosszat forralunk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 100 ml víz és 100 ml éter keverékében oldjuk, majd hűtés és keverés közben 30 ml 30 s%-os nátrium-hidroxiddal meglúgositjuk, elválasztás után a vizes fázist 5x 100 ml éterrel extraháljuk; a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, aktív szénnel derítjük és bepároljuk, A maradékot 100 ml etanolban melegen oldjuk és 6,6 g (0,057 mól) maleinsav 40 ml etanollal készített oldatával reagáltatjuk és 1000 ml éterrel hígítjuk. Az éter leszűrése után visszamaradt, kissé ragacsos szilárd anyagot (dimaleinát só) 100 ml vízben oldjuk. Hűtés és keverés közben 60 níl 30 s%-os nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk, a vizes fázist 200 ml + 4x 100 ml éterrel extraháljuk, az éteres oldatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és aktív szénnel derítjük. Az éfer lepárlása után kapott anyagot 40 ml 1:1 = éter : petroléter elegyével mossuk, 5,4 g (0,0154 mól) fehér kristályos, cím szerinti bázist kapunk. Op. 130 °C. Ezt 100 ml etanolban szuszpendáljuk és 3,6 g (0,0315 mól) maleinsav 36 ml etanollal készített oldatával reagáltatjuk. Miután a bázis oldatba ment, 150 ml éterrel hígítjuk az oldatot, a kivált anyagot hűtés után kiszűrjük (9 g), és 80 ml etanol - 30 ml éter elegyéből átkristályositjuk. így 7,3 g7.0 g (0.02 mol) of 4-phenyl-8-chloroacetylamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride in 70 ml of ethanol were treated with 20 ml (17.0 g: 0, 24 moles of pyrrolidine were refluxed for 5 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was dissolved in a mixture of water (100 mL) and ether (100 mL), basified with 30 mL of 30% sodium hydroxide with cooling and stirring, and the aqueous layer was extracted with ether (5 x 100 mL); The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, triturated with charcoal and evaporated. The residue was dissolved in ethanol (100 mL) and reacted with a solution of maleic acid (6.6 g, 0.057 mol) in ethanol (40 mL) and diluted with ether (1000 mL). After filtering off the ether, the slightly sticky solid (dimaleinate salt) was dissolved in 100 ml of water. With cooling and stirring, it is made basic with 60 µl of 30% sodium hydroxide solution, the aqueous phase is extracted with 200 ml + 4 x 100 ml of ether, the ethereal solution is dried over anhydrous sodium sulfate and decolorized with activated carbon. After evaporation of the ether, the product was washed with 40 mL of 1: 1 = ether: petroleum ether to give 5.4 g (0.0154 mole) of white crystalline title base. Mp 130 ° C. It is suspended in 100 ml of ethanol and reacted with a solution of maleic acid (3.6 g, 0.0315 mol) in ethanol (36 ml). After the basic solution was diluted with 150 ml of ether, the precipitate was filtered off (9 g) after cooling and recrystallized from 80 ml of ethanol / 30 ml of ether. 7.3 g

186 518 cím szerinti vegyületet kapunk (termelés 62,9%), op. 120 ’C.186,518 (62.9% yield), m.p. 120 'C.

Analízis: C₃₀H_3SN₃O₉ (M = 581,62)Analysis: C ₃₀ H _{3 S} N ₃ O ₉ (M = 581.62).

Számított: C%= 61,95 H% = 6,07 N%= 7,22 Talált: C% = 61,64 H%= 6,40 N% = 6,93 Bázis: fehér kristály Op. 130 °CFound: C, 61.95; H, 6.07; N, 7.22. Found: C, 61.64; H, 6.40; N, 6.93. Base: white crystals, m.p. 130 ° C.

Analízis: C₂₂H₂₇N₃OAnalysis: C ₂₂ H ₂₇ N ₃ O

Számított: C% = 75,61 H% = 7,81 N% = 12,02 Talált: C% = 75,77 H%= 8,02 N%= 12,16Calculated: C, 75.61; H, 7.81; N, 12.02 Found: C, 75.77; H, 8.02; N, 12.16.

5. példaExample 5

4-Fenil-2-metil-8-(piperidino-acetil-amino)1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-dimaleinát (DZO139)4-Phenyl-2-methyl-8- (piperidinoacetylamino) 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline dimaleinate (DZO139)

4,3 g (0,0122 mól) 4-fenil-8-(klór-acetil-amino)2-meti!-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidrokloridot 70 ml etanolban 15 ml (12,9 g; 0,15 mól) piperidinnel 5 óra hosszat forralunk. Utána a reakcióelegyet bepároljuk, a kapott maradékot 100 ml vízben oldjuk, hűtés és keverés közben 15 ml 30 s%-os nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk. A vizes oldatot 200 ml és 4 x 100 ml benzollal extraháljuk, a benzolos oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. Az 5,6 g olajos maradék 50 ml etanollal készített oldatát 3,5 g (0,08 mól) maleinsav 10 ml etanollal készített oldatával reagáltatjuk. A kivált anyagot hűtés után kiszűrjük (5,9 g) és 30 ml etanolból átkristályositva 5,0 g dimaleinát sót kapunk.4-Phenyl-8- (chloroacetylamino) 2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride (4.3 g, 0.0122 mole) in ethanol (70 ml) was treated with 15 ml (12.9 ml). g (0.15 mol) of piperidine was refluxed for 5 hours. The reaction mixture was evaporated and the resulting residue was dissolved in water (100 ml) and basified with 15 ml of 30% sodium hydroxide solution with cooling and stirring. The aqueous solution was extracted with benzene (200 mL, 4 x 100 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated. A solution of the oily residue (5.6 g) in ethanol (50 ml) was reacted with a solution of maleic acid (3.5 g, 0.08 mol) in ethanol (10 ml). After cooling, the precipitate was filtered off (5.9 g) and recrystallized from 30 ml of ethanol to give 5.0 g of the dimaleinate salt.

A dimaleinát sót 30 ml vízben oldjuk és 100 ml étert Öntünk hozzá, majd hűtés és keverés közben 10 ml 30 s%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Elválasztás után a vizes fázist még további 2 x 100 ml és 2 x 50 ml éterrel extraháljuk, az egyesített éteres oldatokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így 3,2 g (0,0085 mól) bázist kapunk sárgásfehér anyag formájában.The dimaleinate salt was dissolved in water (30 mL) and ether (100 mL) was added and basified with 10 mL of 30% sodium hydroxide solution under cooling and stirring. After separation, the aqueous phase was further extracted with ether (2 x 100 mL and 2 x 50 mL), and the combined ether solutions were dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. 3.2 g (0.0085 mol) of base are obtained in the form of an off-white solid.

Ezt 38 ml etanolban oldva 2,03 g (0,0175 mó!) maleinsawal reagáltatjuk, az oldatot 20 ml éterrel hígítjuk. A kivált anyagot hűtés után kiszűrjük (5,1 g fehér por), és 25 ml etanolból átkristályositva 4,55 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér porszerű anyag formájában. Termelés 61%. Az olvadáspontja elhúzódó, nem jellemző.This was dissolved in ethanol (38 mL), treated with maleic acid (2.03 g, 0.0175 mol) and diluted with ether (20 mL). After cooling, the precipitate was filtered off (5.1 g of a white powder) and recrystallized from 25 ml of ethanol to give 4.55 g of the title compound as a white powder. Yield 61%. The melting point is protracted, not typical.

Analízis: C_3!H₃₇N₃O₉ (M = 609,66)Analysis: C _3! H ₃₇ N ₃ O ₉ (M = 609.66)

Számított: C%= 62,51 H%= 6,26 N%= 7,05; Talált: C%= 62,28 H%= 6,29 N%= 7,20.Calculated: C, 62.51; H, 6.26; N, 7.05; Found: C, 62.28; H, 6.29; N, 7.20.

Bázis: olajBase: oil

Analízis: C₂₃H₂₉N₃OAnalysis: C ₂₃ H ₂₉ N ₃ O

Számított: C%= 75,99 H%= 8,04 N%= 11,56 Talált: C%= 75,60 H%= 8,02 N%= 11,67Calculated: C, 75.99; H, 8.04; N, 11.56 Found: C, 75.60; H, 8.02; N, 11.67.

6. példaExample 6

4-Fenil-2-metil-8-(morfolino-acetil-amino)1,2,3,4-tetrahidro-izokÍnolin-dimaIeÍnát (DZO-142) g (0,02 mól) 4-fenil-8-(klór-acetil-amino)-2metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidrokloridot 70 ml etanolban 20 ml (20,0 g; 0,23 mól) morfolinnal 5 óra hosszat forralunk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 200 ml víz és 200 ml éter keveréxében eldörzsöive oldjuk, 30 ml 30 s%-os náiriuin-hidroxid oldatot adunk hozá, elválasztás után a vizes fázist további 4 x 200 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat vízmentes nát ium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. Az olajos maradékot (6,7 g) 100 ml etanolban oldjuk és 6,6 g (0,057 mól) maleinsav 30 ml etanolos oldatával reagáltatjuk. A kivált anyagot hűtés után kiszűrjük, és 10,7 g drappos árnyalatú dimaleinát port kapunk. Ezt 100 ml vízben oldjuk, hűtés és keverés közben 60 ml 35 s%-os nátrium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk és 200 ml + 4x 100 ml éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, aktiv szénnel derítjük, az étert lepároíjuk és a maradékot 80 ml éter és 120 ml petroléter elegyéből kristályosítjuk. így 5,1 g (0,014 mól) fehér kristályos tiszta bázist kapunk. Op. 120’C.4-Phenyl-2-methyl-8- (morpholinoacetylamino) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline dimethylene (DZO-142) g (0.02 mol) 4-phenyl-8- (chloro) -acetylamino) -2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride in ethanol (70 ml) was heated with morpholine (20 ml, 20.0 g, 0.23 mol) for 5 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo, the residue was dissolved in a mixture of water (200 ml) and ether (30 ml), 30% sodium hydroxide solution (30 ml) was added, and the aqueous layer was further extracted with ether (4 x 200 ml). The combined ethereal phases were dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. The oily residue (6.7 g) was dissolved in ethanol (100 ml) and treated with a solution of maleic acid (6.6 g, 0.057 mol) in ethanol (30 ml). After cooling, the precipitate was filtered off to give 10.7 g of a beige powder. It is dissolved in 100 ml of water, basified with 60 ml of 35% sodium hydroxide solution under cooling and stirring and extracted with 200 ml + 4 x 100 ml of ether. The ether solution was dried over anhydrous sodium sulfate, decolorized with activated carbon, the ether evaporated and the residue crystallized from a mixture of 80 mL of ether and 120 mL of petroleum ether. 5.1 g (0.014 mol) of white crystalline pure base are obtained. Op. 120'C.

Ezt 70 ml etanolban oldjuk és 3,3 g (0,0284 mól) maleinsav 30 ml etanollal készített oldatával reagáltatok. Az oldatot 15 ml éterrel hígítjuk. A dörzsölésre kivált kristályokat hűtés után kiszűrjük, 8,0 g fehér port kapunk, amely 120 ml etanolból átkristályositva 6,9 g cím szerinti vegyületet ad fehér k ’istály formájában. Termelés 58%. Op. 176 ’C (b).This was dissolved in ethanol (70 mL) and reacted with a solution of maleic acid (3.3 g, 0.0284 mol) in ethanol (30 mL). The solution was diluted with ether (15 mL). After cooling, the precipitated crystals were filtered off to give 8.0 g of a white powder, which was recrystallized from 120 ml of ethanol to give 6.9 g of the title compound as a white crystal. Yield 58%. 176 'C (b).

Analízis: C₃₀H₃₅N₃O₁₀ (M = 597,62)Analysis: C ₃₀ H ₃₅ N ₃ O ₁₀ (M = 597.62).

Számított: C%= 60,29 H%= 5,90 N%= 7,03; Talált: C%= 60,11 H%= 5,83 N%= 7,02.Calculated: C, 60.29; H, 5.90; N, 7.03; Found: C, 60.11; H, 5.83; N, 7.02.

Bázis: Op. 120 °C (éter-petroléter) fehér kristály Analízis: C₂₂H₂₇N₃O₂ Base: mp 120 ° C (ether-petroleum ether) white crystal Analysis: C ₂₂ H ₂₇ N ₃ O ₂

Számított: C%= 72,30 H%= 7,45 N%= 11,50 Talált: C%= 72,45 H%= 7,49 N%= 11,58Calculated: C, 72.30; H, 7.45; N, 11.50. Found: C, 72.45; H, 7.49; N, 11.58.

7. példaExample 7

8-[<3’-Etilamino)-propionil]-amino-4-fenil-2metil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-maleinát (DZO-549)8 - [<3'-Ethylamino) -propionyl] -amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline maleinate (DZO-549)

4,8 g (0,013 mól) 4-fenil-8-(3’-klór-propionil)amho-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinhidrok'oridot 50 ml etanolban 15 ml (10,4 g; 0,23 mó!) eíil-aminnal bombacsőben 60 °C-on 5 óra hosszat reagáltatunk. A reakcióelegyet azután bepároljuk, a maradék sárga olajat 50 ml vízzel eldörzsöljük. keverés és hűtés közben 20 ml 30 s%-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és 5 x 100 ml éterrel és 3 x 200 ml benzollal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítve vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, 3,5 g sárgásfehér port kapunk. (0,0104 mól nyers bázis). Ezt 35 ml etanolban oldva 1,2 g (0,010 mól) maleinsav 5 ml etanolos oldatával reagáltatjuk, és az oldatot 100 ml éterrel hígítjuk. A hűtésre kivált anyagot kiszűrjük, 4,0 g fehér port kapunk, melyet 45 ml etanolból átkristályositva, 2,8 g cím szerinti vegyületet nyerünk fehér kristályok formájában, termelés 47,4% Op. 162 ’C.4.8 g (0.013 mol) of 4-phenyl-8- (3'-chloropropionyl) amo-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride in 50 ml of ethanol were added in 15 ml (10.4 ml). g, 0.23 mol) of ethylamine was reacted in a bomb tube at 60 ° C for 5 hours. The reaction mixture was concentrated and the residual yellow oil was triturated with water (50 mL). with stirring and cooling, made basic with 20 ml of 30% sodium hydroxide and extracted with 5 x 100 ml of ether and 3 x 200 ml of benzene. The organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated in vacuo to give 3.5 g of an off-white powder. (0.0104 mol crude base). This was dissolved in ethanol (35 mL), treated with a solution of maleic acid (1.2 g, 0.010 mol) in ethanol (5 mL) and diluted with ether (100 mL). The cooled precipitate was filtered to give 4.0 g of a white powder, which was recrystallized from 45 ml of ethanol to give 2.8 g of the title compound as white crystals, yield 47.4%, m.p.

Analízis: C₂₅H₃₁N₃O₅ (M = 453,54)Analysis: C ₂₅ H ₃₁ N ₃ O ₅ (M = 453.54).

Számított: C%= 66,22 H%= 6,89 N%= 9,29 Talált: C% = 66,13 H%= 7,07 N%= 9,47Calculated: C, 66.22; H, 6.89; N, 9.29. Found: C, 66.13; H, 7.07; N, 9.47.

186 518186,518

8. példaExample 8

4-Fenil-8-[(3’-izopropil-amino)-propionil]amino-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-maleÍnát (DZO-151)4-Phenyl-8 - [(3'-isopropylamino) -propionyl] amino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline maleinate (DZO-151)

4,8 g (0,013 mól) 4-fenil-8-(3’-k!órpropionil)amino-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinhidro kloridot 50 ml etanoíban 15 ml (10,4 g; 0,176 mó!) izopropil-aminnal 5 óra hosszat forralunk, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 50 ml vízben oldva hűtés és keverés közben 20 ml 30 s%-os nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk és 6* 150 ml benzollal extraháljuk. A benzolos oldatot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott 5,3 g fehér olajat 50 ml etanoíban 1,5 g (0,013 mól) maleinsavval reagáltatjuk, az oldatot 50 ml éterrel hígítjuk és a hűtés után kivált anyagot kiszűrjük és 5,6 g fehér port nyerünk. Ezt 50 ml etanolból átkristályositva 5,0 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályok formájában, termelés 77,2%. Op. 158 ’C.4.8 g (0.013 mol) of 4-phenyl-8- (3'-chloropropionyl) amino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydro chloride in 50 ml of ethanol were added in 15 ml (10.4 g). After refluxing for 5 hours with 0.176 mol of isopropylamine, the reaction mixture was concentrated in vacuo, basified with 50 ml of water under cooling and stirring with 20 ml of 30% sodium hydroxide solution and extracted with 6 x 150 ml of benzene. The benzene solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The resulting 5.3 g of a white oil is treated with 1.5 g (0.013 mol) of maleic acid in 50 ml of ethanol, diluted with 50 ml of ether and, after cooling, the precipitate is filtered off to give 5.6 g of a white powder. Recrystallization from 50 ml of ethanol gave 5.0 g (77.2%) of the title compound as white crystals. 158 'C.

Analízis: C₂₆H₃₃N₃O₅ (M= 467,57)Analysis: C ₂₆ H ₃₃ N ₃ O ₅ (M = 467.57).

Számított: C% = 66,79 H%= 7,11 N%= 8,99; Talált; C%= 66,77 H%= 7,32 N%= 8,93.Calculated: C, 66.79; H, 7.11; N, 8.99; Found; C, 66.77; H, 7.32; N, 8.93.

9. példaExample 9

8-[(3’-n-Butil-amino)-propionilj-amino-4-fenil2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinoiin-maleinát (DZO-150)8 - [(3'-n-Butylamino) -propionyl] amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline maleinate (DZO-150)

4,8 g (0,013 mól) 4-fenil-8-(3’-klór-propionil)amino-2~metil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolinhidrokloridot 50 ml etanoíban 15 ml (11,0 g 0,15 mól) n-butil-aminnal 5 óra hosszat forralunk. Utána a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 50 ml vízben felvéve keverés és hűtés közben 20 ml 30 s%-os nátrium-hidroxid oldatta! meglúgosítjuk és 6 x 150 ml éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 5,3 g színtelen olajat nyerünk. Ezt 60 ml etanoíban 1,3 g (0,0112 mól) maleinsavval reagáltatjuk, az oldatot 100 ml éterrel hígítjuk, a hűtésre kivált anyagot kiszűrjük, 5,6 g fehér port kapunk. Ezt 60 ml etanolból átkristályosítva 4,5 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályok formájában. Termelés 71,8%, Op. 147 ’C.4.8 g (0.013 mol) of 4-phenyl-8- (3'-chloropropionyl) amino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride in 50 ml of ethanol were treated with 15 ml (11.0 g of O). (15 moles) of n-butylamine was refluxed for 5 hours. The reaction mixture was evaporated in vacuo and the residue taken up in 50 ml of water with stirring and cooling with 20 ml of 30% sodium hydroxide solution. basified and extracted with ether (6 x 150 mL). The ethereal solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. 5.3 g of a colorless oil are obtained. This was treated with maleic acid (1.3 g, 0.0112 mol) in ethanol (60 mL), diluted with ether (100 mL), filtered to give 5.6 g of a white powder. This was recrystallized from 60 ml of ethanol to give 4.5 g of the title compound as white crystals. Yield 71.8%, m.p. 147 ° C.

Analízis: C₂₇H₃₅N₃O_S (M= 481,60)Analysis: C ₂₇ H ₃₅ N ₃ O _S (M = 481.60).

Számított: C%= 67,34 H%= 7,33 N%= 8,72; Talált: C%= 67,49 H%= 7,60 N%= 8,67.Calculated: C, 67.34; H, 7.33; N, 8.72. Found: C, 67.49; H, 7.60; N, 8.67.

10. példaExample 10

8-(Etil-amino-acetil)-amino-4-(p-k!ór-fenil)-2meiil-l,2,3,4-letrahidro-izokinolin-maleinát (DZO-167)8- (Ethylaminoacetyl) amino-4- (p -chlorophenyl) -2-methyl-1,2,3,4-letrahydroisoquinoline maleinate (DZO-167)

7,6 g (0,02 mól) 8-(klóraceti!)-amino-4-(p-klórfenil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidrokloridot 100 ml etanoíban 40 ml (27,8 g; 0,61 mól) etil-aminna! bombacsőben 60 ’C-on 5 óra hosszat reagáltatunk. A reakcióelegyet utána bepároljuk, a maradék sárga olajai 50 ml vízben felvéve keverés és hűtés közben 30 ml 35%-os nátrium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk és 6 x 150 ml éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, 8,1 g sárga olajat nyerünk. Ezt 30 ml etanoíban oldva 2,3 g (0,02 mól) maleinsav 5 ml etanollal készített oldatával reagáltatjuk, 40 ml éterrel hígítjuk. A kivált anyagot szűrjük, szárítjuk (10 g), 450 ml etanolból átkristályosítjuk és 6,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér mikrokristályok formájában.7.6 g (0.02 mol) of 8- (chloroacetyl) amino-4- (p-chlorophenyl) -2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride in 100 ml of ethanol were treated with 40 ml of ethyl acetate. 27.8 g (0.61 mol) of ethylamine! reaction at 60 'C for 5 hours. The reaction mixture was concentrated and the yellow oil of the residue taken up in 50 ml of water with stirring and cooling, made basic with 30 ml of 35% sodium hydroxide solution and extracted with 6 x 150 ml of ether. The ethereal solution was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to give 8.1 g of a yellow oil. This was dissolved in ethanol (30 mL) and treated with a solution of maleic acid (2.3 g, 0.02 mol) in ethanol (5 mL) and diluted with ether (40 mL). The precipitate was filtered off, dried (10 g), recrystallized from 450 ml of ethanol to give 6.2 g of the title compound as white microcrystals.

Termelés 65,2%. Op. 189 ’C (b).Yield 65.2%. 189 'C (b).

Analízis: C₂₄H₂₈C1N₃Ö₅ (M = 473,96)Analysis: C ₂₄ H ₂₈ ClN ₃ O ₅ (M = 473.96).

Számított: C%= 60,82 H%= 5,95 Cl%= 7,48 Talált: C%= 60,98 H%= 6,04 Cl%= 7,56Calculated: C, 60.82; H, 5.95; Cl, 7.48. Found: C, 60.98; H, 6.04; Cl, 7.56.

77. példaExample 77

8-(n-Butil-amino-acetil)-amino-4-(p-klór-fenil)2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-malemát (DZO-168)8- (n-Butylaminoacetyl) amino-4- (p-chlorophenyl) 2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline maleate (DZO-168)

6,2 g (0,016 mól) 8-(klór-acetií)-amino~4-(p-klórfenil)-2-metil-í,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidrokloridot 120 ml etanoíban 20 ml (14,78 g; 0,2 mól) n-butil-aminnal 5 óra hosszat forralunk, Utána a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 50 ml vízben felvéve keverés és hűtés közben 25 ml 30 s%-os nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk és 6 x 150 ml benzollal extraháljuk. A benzolos oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradék 7,3 g sárga szilárd anyagot 200 ml etanoíban 1,9 g (0,0164 mól) maleinsav 5 ml etanollal készített oldatával reagáltatjuk, és 400 ml éterrel hígítjuk. A kivált 7 g fehér port (op. 152 ’C) 100 m! etanolból átkristályosítjuk és 4,6 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér mikrokristályok formájában. Termelés 57,5%. Op. 154 ’C.6.2 g (0.016 mole) of 8- (chloroacetyl) amino-4- (p-chlorophenyl) -2-methyl-2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride in 120 ml of ethanol were treated with 20 ml 78 g; 0.2 mol) of n-butylamine was refluxed for 5 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue taken up in 50 ml of water with stirring and cooling with 25 ml of 30% sodium hydroxide solution and 6 x Extract with 150 ml of benzene. The benzene solution was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated in vacuo, the remaining 7.3 g of a yellow solid was treated with a solution of maleic acid (1.9 g, 0.0164 moles) in ethanol (200 mL) in ethanol (5 mL) and diluted with ether (400 mL). The precipitated 7 g of white powder (m.p. 152 'C) was 100 m! recrystallized from ethanol to give 4.6 g of the title compound as white microcrystals. Yield 57.5%. 154 'C.

Analízis: C₂₆H₃₂C1N₃O₅ (M= 502,018) Számított; C%= 62,21 N%= 6,43 N%=8,37Analysis: C ₂₆ H ₃₂ ClN ₃ O ₅ (M = 502.018) Calculated; C, 62.21; N, 6.43; N, 8.37

Cl%= 7,06Cl% = 7.06

Talált: C%= 62,36 N%= 6,70 N%= 8,38Found: C, 62.36; N, 6.70; N, 8.38

Cl%= 7,04Cl, 7.04

12. példaExample 12

8-(Etil-amino-acetil)-amino~2-metil-4-(p-tolil)1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-maleinát (DZO-176)8- (Ethylaminoacetyl) amino-2-methyl-4- (p-tolyl) 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline maleinate (DZO-176)

5,2 g (0,0145 mól) 8-(klór-acetil)-amino-2-metil4-(p-tolil)-l ,2,3,4-tetrahidro-izokínolin-hidrokloridot 100 m! etanoíban 30 ml (20,8 g; 0,45 mól) etil-aminnal bombacsőben 70 ’C-on 5 óra hosszat reagáltatunk. A reakcióelegyet utána bepároljuk, a maradék narancsszínű olajat 50 ml etanoíban feloldjuk és 1,8 g (0,0155 mól) maleinsavval reagáltat juk, részletekben 150 ml éterrel hígítjuk, a hűtés után kivált anyagot kiszűrjük, aceton-éter 1:5 arányú elegyével mossuk. A kapott termék 5,7 g fehér por (op.: 157 °C(b)). Ezt 80 ml etanol és 20 ml éter elegyéből átkristályositva 4,3 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában. Termelés: 66%. Op.: 176 ’C(b).5.2 g (0.0145 mole) of 8- (chloroacetyl) amino-2-methyl-4- (p-tolyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride in 100 ml. ethanol was reacted with ethylamine (30 mL, 20.8 g, 0.45 mol) in a bomb tube at 70 ° C for 5 hours. The reaction mixture was evaporated and the residual orange oil was dissolved in ethanol (50 mL) and treated with maleic acid (1.8 g, 0.0155 mol), diluted with ether (150 mL), filtered and washed with 1: 5 acetone / ether. . The product was obtained as a white powder (5.7 g, m.p. 157 ° C (b)). Recrystallization from ethanol (80 mL) and ether (20 mL) gave the title compound (4.3 g) as a white powder. Yield: 66%. 176'C (b).

186 518186,518

Analízis: C₂₅H,iN₃O₃ CM = 453,546)Analysis: C ₂₅ H 31 N ₃ O ₃ CM = 453.546)

Számított: C% = 66,20 ' H% = 6,89 N% = 9,26 Talált: C%= 66,10 H%= 7,39 N%= 9,25Calculated: C, 66.20; H, 6.89; N, 9.26 Found: C, 66.10; H, 7.39; N, 9.25.

13. példaExample 13

8-(n-But!l-amino-acetil)-aminO“2-metil-4-(ptol’l)· 1,2,3,4-tetrahidro-izokiuolin-maleinát (DZO175)8- (n-Butyl-1-aminoacetyl) -amino-2-methyl-4- (ptol'l) · 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline maleate (DZO175)

4,9 g (0,0135 mól) 8-(klór-acetil-amino)-2-melíl4-(p-íoiil)- í ,2,3,4-tetrahidro-izokinoün-hidrokloridót 300 ml etanolban 20 ml (14,78 g; 0,2 mól) n-butil-aminnal 5 óra hosszat forralunk. Utána a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 50 ml vízben felvéve keverés és hűtés közben 25 mí 30 s%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és 6 x 150 ml éterrel extraháljuk, majd szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradék sárgásfehér olajat 50 ml etanolban felvéve 1,6 g (0,143 mól) maleinsavval reagáltatjuk, 50 ml éterrel hígítjuk, á hűtés után kivált anyagot szűrjük, aceton-éler — 1:4 eleggyel mossuk. 6 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában. Termelés: 92,0%. Op.: 172 °C (b).4.9 g (0.0135 mol) of 8- (chloroacetylamino) -2-methyl-4- (p-phenyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinine hydrochloride in 300 ml of ethanol were treated with 20 ml of 78 g (0.2 mol) of n-butylamine was refluxed for 5 hours. The reaction mixture was evaporated in vacuo, the residue taken up in 50 ml of water with stirring and cooling, made basic with 25 ml of 30% sodium hydroxide solution and extracted with ether (6 x 150 ml) and dried. The solvent was evaporated in vacuo and the residual yellowish white oil taken up in EtOH (50 mL) was treated with maleic acid (1.6 g, 0.143 mol), diluted with ether (50 mL), filtered and washed with acetone / 1: 4. 6 g of the title compound are obtained in the form of a white powder. Yield: 92.0%. Mp 172 ° C (b).

Analízis: Cn₇H₃₅N₃O5 (M= 481,6)Analysis: C ₇ H ₃₅ N ₃ O ₅ (M = 481.6).

Számított: C%<= 67,34 II% = 7,33 N%= 8,73 Talált: C%= 67,60 H%= 7,50 N%= 8,47Calculated: C, <67.34; II, 7.33; N, 8.73 Found: C, 67.60; H, 7.50; N, 8.47.

14. példaExample 14

4-Fenil-8-(klór-aceti!-amino)-2-metil-l,2,3,4tetrahidro-izokinolin-hidroklorid (DZO-152)4-Phenyl-8- (chloroacetylamino) -2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride (DZO-152)

31,9 g (0,09 mól) 8-amino-4-fenil-2-mctil-l,2,3,4tetraiűdro-izokinolin-nialeinátot 200 ml vízben oldunk és 500 ml étert öntünk hozzá, majd erős keverés és jeges hűtés közben 150 ml 30 s%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Az éteres fázist elválasztjuk, a vizes fázist pedig további 3 x 300 ml éterrel extraháíjuk. Az egyesített éteres oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban (25°/20 torr) bepároljuk. Az így kapott31.9 g (0.09 mol) of 8-amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline nialeinate are dissolved in 200 ml of water and 500 ml of ether are added, followed by vigorous stirring and ice-cooling. while basifying with 150 ml of 30% sodium hydroxide solution. The ether layer was separated and the aqueous layer was extracted with additional ether (3 x 300 mL). The combined ethereal solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo (25 ° / 20 torr). That's how it got

22,5 g sárgás olajat 600 ml vízmentes benzolban oldjuk és keverés közben hozzácsepegtetjük 7,6 ml (11,4 g; 0,101 mól) klór-acetil-klorid 40 ml vízmentes benzollal készített oldatát, majd 2 óra hosszat forraljuk a reakcióelegyet. A hűtés után kivált anyagot kiszűrjük, 3 x 60 ml vízmentes benzollal és 3 x 70 ml vízmentes éterre! mossuk. 32 g fehér port nyerünk. Op.: 217 °C (b). 230 ml etanolból átkristályosítva 25,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér porszerű anyag formájában. Termelés: 81%. Op.: 222 °C (b).Dissolve 22.5 g of a yellow oil in 600 ml of anhydrous benzene and add a solution of 7.6 ml (11.4 g, 0.101 mol) of chloroacetyl chloride in 40 ml of anhydrous benzene and reflux for 2 hours. After cooling, the precipitated material is filtered off with 3 x 60 ml of anhydrous benzene and 3 x 70 ml of anhydrous ether. washed. 32 g of a white powder are obtained. Mp 217 ° C (b). Recrystallization from 230 ml of ethanol gave 25.5 g of the title compound as a white powder. Yield: 81%. Mp 222 ° C (b).

Analízis: C₁₈H₂₀Cl₇N₂O (M= 351,278) Számítolt: C%= 61,54 H%= 5,74 N%= 7,97Analysis: C ₁₈ H ₂₀ N ₇ Cl ₂ O (M = 351.278) Calculated: C 61.54% H% = 5.74 N% = 7.97

C!% = 20,19 Cf '% =10,09 Talált: C%= 61,23 H%= 5,66 N% = 8,00% C, 20.19% C, 10.09 Found: C, 61.23; H, 5.66; N, 8.00.

Cl% = 20,41 Cl% = 10,17Cl% = 20.41 Cl% = 10.17

15. példaExample 15

4-Fenil-8-(3’-klór-propionil)-amino-2-metil1,2,3,4-tetra-iiÍdro-izokinolin-hidroklorid (DZO153) g (0,11 mól) 8-ami.no-4-fenil-2-metiI-l,2,3,4teinihidro-.izokinolÍn-maleinátot 200 ml vízben oldunk és 500 ml étert öntünk hozzá, majd erős keverés és jeges hűtés közben 150 ml 30 s%~os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Az éteres fázist elválasztjuk, a vizes fázist pedig további 3 x 300 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban (25°/20 torr) bepároljuk. Az így kapott4-Phenyl-8- (3'-chloropropionyl) amino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride (DZO153) g (0.11 mol) of 8-amine; 4-Phenyl-2-methyl-1,2,3,4-teinhydro-isoquinoline maleate was dissolved in 200 ml of water and 500 ml of ether was added thereto with 150 ml of 30% sodium hydroxide solution under vigorous stirring and ice-cooling. made alkaline. The ether layer was separated and the aqueous layer was extracted with additional 3 x 300 mL ether. The combined ethereal solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo (25 ° / 20 torr). That's how it got

24,3 g sárga olajat 600 ml vízmentes benzolban oldjuk és keverés közben hozzácsepegtetjük 14,2 g (0,112 mól) 3-klór-propionsav-klorid 50 ml benzollal készített oldatát 20 perc alatt és 2 órán át forraljuk a reakcióelegyet. A hűtés után kivált anyagot kiszűrjük, 5x 100 ml éterrel mossuk, levegőn szárítjuk, 32,0 g fehér port nyerünk. Ezt 180 ml ctanolból átkristályosítjuk, melegen 50 ml éterrel hígítjuk.A solution of 24.3 g of yellow oil in 600 ml of anhydrous benzene is added dropwise with stirring to a solution of 14.2 g (0.112 mol) of 3-chloropropionic acid chloride in 50 ml of benzene over 20 minutes and the reaction mixture is refluxed for 2 hours. After cooling, the precipitate was filtered off, washed with ether (5 x 100 mL), air dried to give 32.0 g of a white powder. It was recrystallized from 180 ml of ethanol and diluted warm with 50 ml of ether.

22,5 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályok formájában. Termelés: 60,4%. Op.: 220 °C (b). Analízis: C,₉H₂₂N₂OC1₂ (M -365,305)22.5 g of the title compound are obtained in the form of white crystals. Yield: 60.4%. 220 ° C (b). Analysis: C ₉ H ₂₂ N ₂ OCl ₂ (M -365.305).

Szá llított: C%= 62,47 H%= 6,07 N%= 7,67Found: C, 62.47; H, 6.07; N, 7.67

Cl% = 19,63 CÍ'% =9,81 ~Cl% = 19.63 Cl% = 9.81 ~

Talált: C% = 62,72 H%= 6,17 N% = 7,68Found: C, 62.72; H, 6.17; N, 7.68

Cl% = 19,33 Cl⁼%'= 9,60 “..... ......Cl% = 19.33 Cl ⁼ % '= 9.60 "..... ......

16. példaExample 16

8-Klór-acetil-amíno-4-(p-klór-fenil)-2-inetil1.2.3.4- tetrahidro-izokinolin-hidroklorid8-Chloroacetylamino-4- (p-chloro-phenyl) -2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline hydrochloride

10,9 g (0,04 mól) nyers 8-amino-4-(p-klór-fenil)2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izokino!in 220 ml vízmentes benzollal készített oldatához keverés közben becsepegtetjük 5,4 g (0,047 mól; 3,6 ml) klóracetn-klorid 30 ml vízmentes benzollal készített oldalát. A beadagolás után a reakcióelegyet 2,5 órán át forraljuk. Utána a kivált anyagot hidegen kiszűrjük. 20-20 ml benzollal, acetonnal és éterrel mossuk, majd szárítjuk. 14 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában. Termelés: 90,9%. Op.: 220 °C (b).A solution of crude 8-amino-4- (p-chlorophenyl) 2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (10.9 g, 0.04 mol) in dry benzene (220 ml) was added dropwise with stirring. 5.4 g (0.047 mol; 3.6 ml) of chloroacetate chloride in 30 ml of anhydrous benzene. After the addition, the reaction mixture was refluxed for 2.5 hours. The precipitate was then filtered cold. Wash with 20-20 mL benzene, acetone and ether then dry. 14 g of the title compound are obtained in the form of a white powder. Yield: 90.9%. 220 ° C (b).

Analízis: C₁₈H₁₉C1₃N₂O (M = 384,7)Analysis: C ₁₈ H ₁₉ Cl ₃ N ₂ O (M = 384.7)

Számított: C%= 56,05 H% = 4,96 N% = 7,26Calculated: C, 56.05; H, 4.96; N, 7.26

Cl% = 27,25 ΟΓ% = 9,08 Talál·.: C%= 56,21 H%= 5,12 N%= 7,42Cl% = 27.25% = 9.08 Found ·%: C = 56.21% H = 5.12% N = 7.42

Cl% = 27,32 ΟΓ% = 9,12 'Cl% = 27.32 ΟΓ% = 9.12 '

17. példaExample 17

8-(Klór-aceti!)-amino-2-metil-4-(p-tolil)-l,2,3,4tetiahidro-izokinolin-hiriioklorid8- (chloro-acetyl) - amino-2-methyl-4- (p-tolyl) -l, 2,3,4tetiahidro isoquinoline hiriioklorid

7,6 g (0,03 mól) 8-amino-2-nietil-4-(p-tolil)1.2.3.4- tetralildiO-izokinolin 100 ml vízmentes benzollal készített oldatához keverés közben becsepegletünk 4,05 g (0,035 mól; 2,7 ml) klór-acetíl-kloridot 30 ml vízmentes benzolban oldva. A reakcióelegyet 5 órán át forraljuk. A kivált anyagot hűtés után kiszűrjük, 5 x 50 ml éterrel mossuk. 10,i gcím szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában. Termelés: 92,6%. Op.: 228 °C (b).A solution of 7.6 g (0.03 mol) of 8-amino-2-diethyl-4- (p-tolyl) -1,2.3.4-tetralyldiO-isoquinoline in 100 ml of anhydrous benzene was added dropwise with stirring to 4.05 g (0.035 mol; 2). (7 mL) of chloroacetyl chloride dissolved in 30 mL of anhydrous benzene. The reaction mixture was refluxed for 5 hours. After cooling, the precipitate was filtered off and washed with ether (5 x 50 mL). The title compound is obtained in the form of a white powder. Yield: 92.6%. Mp 228 ° C (b).

Analízis: C₁₉EI₂₂C1₂N₂O (M= 365,3)Analysis: C ₁₉ EI ₂₂ Cl ₂ N ₂ O (M = 365.3).

Számí'ott: C%= 62,47 H%= 6,07 N%= 7,67Calculated: C, 62.47; H, 6.07; N, 7.67

Cl% =19,41 Cl% = 9,70 Talált: C%= 62,69 H%= 6,45 N%= 7,58Cl, 19.41 Cl, 9.70 Found: C, 62.69; H, 6.45; N, 7.58.

Cl% = 19,64 C|-% = 9,73Cl% = 19.64 ° C -% = 9.73

186 518186,518

18. példaExample 18

4-Fenil-8-(klór-acetil-amino)-2-metil-1,2,3,4tetrahidro-izokinolin-hidroklorid4-Phenyl-8- (chloroacetyl) -2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride

3,12 g (0,012 mól) N-(2-amino-benzil)-l-fenil-2- ^! metil-amino-1-etanolt 70 ml vízmentes éterben oldunk és 0,95 g (0,012 mól) vízmentes piridint adunk hozzá, majd erős keverés és jeges hűtés közben 3-6 °C-on 1,62 g (0,0144 mól) klór-acetil-kloriddal reagáltatjuk. A sárgásfehér színű csapadékos reakció- ¹ elegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. Utána 100 ml jeges vízre öntjükés 3 x 100 ml éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk 30 percig, utána vákuumban melegítés nélkül bepároljuk és 4,2 g narancsszínű ¹ olajat nyerünk. Az így kapott N-klóracetil származékot nyersen és azonnal ciklizáljuk.3.12 g (0.012 mol) of N- (2-aminobenzyl) -1-phenyl-2- ^! Methylamino-1-ethanol was dissolved in 70 ml of anhydrous ether and 0.95 g (0.012 mol) of anhydrous pyridine were added, followed by 1.62 g (0.0144 mol) of vigorous stirring and cooling with ice at 3-6 ° C. reaction with chloroacetyl chloride. The yellowish-white precipitate ^one reaction mixture stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was poured into ice-water (100 ml) and extracted with ether (3 x 100 ml). The ether solution was dried over anhydrous sodium sulfate for 30 minutes, then concentrated in vacuo without heating and gave 4.2 g of an orange oil ^1. The N-chloroacetyl derivative thus obtained is cyclized crude and immediately.

Az olajat 30 ml diklórmetánban oldva, majd szűrve 20 ml koncentrált kénsavhoz csepegtetjük hűtés és keverés közben 15 perc alatt 0-3 ’C-on és ² utána még 20 percig keverjük a reakcióelegyet a megadott hőfokon. Utána a reakcióelegyet 100 g jégre öntjük, 4 x 200 ml kloroformmal extraháljuk.The oil was dissolved in dichloromethane (30 mL) and filtered, dropwise added to concentrated sulfuric acid (20 mL) with cooling and stirring at 0-3 ° C for 15 minutes and then stirred at the temperature for ² minutes. The reaction mixture was then poured onto 100 g of ice and extracted with chloroform (4 x 200 ml).

A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk és 3,0 g narancssárga színű port nyerünk. Ez 3 x 30 mí éterrel átmosva,The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated in vacuo to give 3.0 g of an orange powder. It's washed 3 x 30 ml of ether,

2,3 g drapp port ad, melyet etanolból átkristályosítva 1,6 g bázist nyerünk fehér por formájában. Termelés: 42,4%. Op.: 240 ’C (b).2.3 g of beige powder are obtained, which are recrystallized from ethanol to give 1.6 g of base as a white powder. Yield: 42.4%. Mp: 240 'C (b).

Analízis: C₁₈H₁₉C1N₂O (M = 314,817) <Analysis: C ₁₈ H ₁₉ ClN ₂ O (M = 314.817) <

Számított: C%= 68,67 H% = 6,08 N% = 8,90Calculated: C, 68.67; H, 6.08; N, 8.90

Cl%= 11,26Cl, 11.26

Talált: C% = 68,42 H% = 5,95 N% = 8,96Found: C, 68.42; H, 5.95; N, 8.96

Cl%= 11,12Cl% = 11.12

1,5 g (0,00475 mól) bázist 5 ml etanolban szusz- pendálunk, 5 ml sósavval telített éterrel elegyítjük hűtés közben és 50 ml éterrel zavarosítjuk. A kivált anyagot hűtés után kiszűrjük és 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában. Össztermelés: 38,2%. Op.: 222 ’C (b).The base (1.5 g, 0.00475 mol) was suspended in ethanol (5 ml), mixed with ether (5 ml) saturated with hydrochloric acid under cooling and clouded with ether (50 ml). After cooling, the precipitate was filtered off to give 1.5 g of the title compound as a white powder. Total yield: 38.2%. M.p. 222 'C (b).

Claims (6)

Szabadalmi igénypontokPatent claims 1. Eljárás (I) általános képletü 8-(amino-acilamino)-4-aril-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-származékok (mely képletbenA process for the preparation of 8- (aminoacylamino) -4-aryl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives of formula (I): R¹ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport ésR ¹ is C 1-6 alkyl and R² jelentése hidrogénatom vagyR ² is hydrogen or R¹ és R² a szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 5- vagy 6-tagú, adott esetben további heteroatomként oxigénatomot tartalmazó telített gyűrűt képez;R ¹ and R ² together with the adjacent nitrogen atom to which they are attached form a 5- or 6-membered saturated ring optionally containing an additional heteroatom; R jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és n jelentése 1,2,3 vagy 4) és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói előállítására azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletü vegyületet (mely képletben Híg jelentése halogén atom és R és n jelentése a fent megadott) vagy sóját valamely (III) általános képletü aminnal (mely képletben R’ és R² jelentése a fent megadott) vagy sójával reagáltatunk.R is hydrogen, halogen or (C 1 -C 4) alkyl, and n is 1,2,3 or 4) and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, characterized in that a compound of formula II (wherein H 2 is halogen and R and n is as defined above) or a salt thereof is reacted with an amine of formula III (wherein R 1 and R ² are as defined above) or a salt thereof. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja azzal jellemezve, hogy a reakciós melegítés közben, előnyösen a reakcióelegy forráspontján végezzük el.Process according to claim 1, characterized in that it is carried out during the reaction heating, preferably at the boiling point of the reaction mixture. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót szerves oldószeres közegben végezzük el.3. A process according to claim 1 or 2, wherein the reaction is carried out in an organic solvent medium. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként valamely alifás alkoholt, előnyösen etanolt alkalmazunk.4. A process according to claim 3, wherein the organic solvent is an aliphatic alcohol, preferably ethanol. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, R² helyén p-helyzetű klóratomot vagy metilcsoportot, R² helyén hidrogénatomot és R¹ helyén etil- vagy n-butil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyüíetek (ahol n jelentése 1) és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik, különösen maleinátjaik előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (íl) és (III) általános képletü vegyületeket alkalmazunk, amelyekben R, R¹, R² és n jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott és Híg jelentése klóratom.5. A process for the preparation of a process according to claim 1 wherein the compounds of formula (I) wherein R ² is p-chloro or methyl, R ² is hydrogen and R ¹ is ethyl or n-butyl (where n is 1) and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, particularly maleinates, wherein the starting materials are the compounds of formula (III) and (III) wherein R, R ¹ , R ² and n are as defined in the claims and H . 6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet (mely képletben R, R¹, R² és n jelentése az 1. igénypontban megadott) vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját, mint hatóanyagot inert, nem-toxiküS szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.6. A process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising the compound of formula I (wherein R, R ¹ , R ² and n are as defined in claim 1) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof obtained by the process of claim 1. as an active ingredient in admixture with inert, non-toxic solid or liquid pharmaceutical carriers and making them pharmaceutical compositions.