DE1670542B1 - Substituierte 2-Anilino-4-morpholino-6-piperazino-s-triazine - Google Patents

Substituierte 2-Anilino-4-morpholino-6-piperazino-s-triazine

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DE1670542B1
DE1670542B1 DE19661670542 DE1670542A DE1670542B1 DE 1670542 B1 DE1670542 B1 DE 1670542B1 DE 19661670542 DE19661670542 DE 19661670542 DE 1670542 A DE1670542 A DE 1670542A DE 1670542 B1 DE1670542 B1 DE 1670542B1
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Germany
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anilino
morpholino
triazine
compound
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Werner Dipl-Chem Dr Heimberger
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Evonik Operations GmbH
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Degussa GmbH
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
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Description

Es wurde gefunden, daß substituierte 2-Anilino-4-morpholino-6-piperazino-s-triazine der allgemeinen Formel I
(D
N H NH
in der Y ein Chloratom, eine Methyl- oder eine Methoxygruppe bedeutet, oder deren Salze mit organischen oder anorganischen Säuren, eine biologische Aktivität zeigen und sich insbesondere durch ihre antiphlogistische Wirkung auszeichnen.
Die neuen Verbindungen kann man dadurch herstellen, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) ein Tris-halogen-s-triazin zuerst mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II
20
HNH-
(H)
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel III
Y
NH
N N
(ΠΙ)
Hal—C
C—Hal
in der Hai ein Halogenatom bedeutet, diese dann mit Morpholin zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
chlor-s-triazin, in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton oder Methylenchlorid, löst und die Lösung mit zumindest äquimolekularen Mengen des jeweiligen Amins versetzt. Es ist aber auch möglich, in wäßriger Suspension zu arbeiten. Diese Umsetzung wird vorteilhaft in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt. Sie kann in Abhängigkeit von den jeweiligen Substituenten sowohl bei Raumtemperatur als auch bei niedrigeren Temperaturen bzw. bei erhöhten Temperaturen durchgeführt werden. Die Umsetzung nach Verfahrensweg b) kann auch so durchgeführt werden, daß die Reaktion mit der Verbindung der allgemeinen Formel II ohne Zwischenisolierung vorgenommen wird.
Für die Salzbildung sind alle bei der Herstellung von Arzneimitteln üblichen Säuren, beispielsweise Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, Malein-. Fumar-, Malon-, Essigsäure u. dgl., geeignet.
Beispiel 1
46,1 g Cyanurchlorid (0,25 Mol) werden in 500 ml Methylenchlorid gelöst und hierzu unter Rühren bei 0 bis -5° C 53,6 g o-Toluidin (0,5 Mol) innerhalb von 30 Minuten zugetropft. Das ausgefallene Toluidinhydrochlorid wird durch Filtrieren abgetrennt und zur Lösung bei Raumtemperatur innerhalb von 30 Minuten 43,6 g Morpholin (0,5 Mol) zugetropft. Das ausgefallene Morpholinhydrochlorid wird durch Filtrieren abgetrennt und dann die Methylenchloridlösung eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 73,5 g 2-(2-Methyl) - anilino - 4 - morpholino - 6 - chlor - s - triazin mit Schmp. 146 bis 150"C erhalten, das ist 96,6% der Theorie.
0,237 Mol dieser Verbindung werden in eine siedende Lösung von 138 g Piperazinhexahydrat (3 χ 0,237 Mol) in 400 ml Äthylalkohol eingetragen und 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in 300 ml Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Durch Behandeln mit Methylenchlorid—Hexan (3:7) wird der Rückstand zur Kristallisation gebracht. Man erhält 2 - (2 - Methyl) - anilino - 4 - morpholino - 6 - piperazino-s-triazin mit Schmp. 128 bis 131° C.
NH-
N N
ΧΆ I il
O H N-C C—Hal
umsetzt und diese dann weiter mit Piperazin umsetzt, oder
b) das Tris-halogen-s-triazin zuerst mit Morpholin, dann mit der Verbindung der allgemeinen Formel II und danach mit Piperazin umsetzt
und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in ihre Salze überführt.
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann man beispielsweise so vorgehen, daß man das Ausgangstriazin, vorzugsweise Tris-
Beispiel 2
79 g 2-(2-Chlor)-anilino-4-morpholino-6-chlors-triazin (0,242 Mol) mit Schmp. 156 bis 159° C werden, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit Piperazinhexahydrat umgesetzt. Es werden 63,2 g 2-(2-Chlor)-(IV) anilino - 4 - morpholino - 6 - piperazino - s - triazin mit
Schmp. 145 bis 149° C erhalten, das ist 69,5% der Theorie.
Beispiel 3
Es wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, verfahren, jedoch m- bzw. p-Toluidin verwendet. Man erhält 2-(3-Methyl)-anilino-4-morpholino-6-chlor-s-triazin mit Schmp. 144 bis 1460C und 2-(4-Methyl)-anilino-4-morpholino-6-chlor-s-triazin mit Schmp. 205 bis 207° C. Die Verbindungen werden dann mit Piperazinhexahydrat, wie im Beispiel 1 beschrieben, weiter umgesetzt zu 2-(3-Methyl)-anilino-4-morpholino-6-piperazino-s-triazin mit Schmp. 109 bis 114° C bzw. 2 - (4 - Methyl) - anilino - 4 - morpholino - 6 - piperazino-s-triazin mit Schmp. 188 bis 190°C.
Beispiel 4
46,1 g Cyanurchlorid (0,25 Mol) werden in 600 ml Aceton gelöst und hierzu bei 1O0C innerhalb von 30 Minuten unter Rühren eine Lösung von 0,25 Mol 5 4-Methoxy-anilin in 100 ml Aceton zugetropft. Der Umsatz wird vervollständigt durch Zugabe einer Lösung von 10 g NaOH (0,25 Mol) in 60 ml Wasser. Anschließend werden 21,8 g Morpholin (0,25 Mol) bei Raumtemperatur zugetropft und die Umsetzung durch Zugabe von nochmals 10 g NaOH (0,25 Mol) in 60 ml Wasser vervollständigt. Die ausgefallene Triazinverbindung wird durch Filtrieren abgetrennt, gewaschen und getrocknet. Man erhält 2-(4-Methoxy)-anilino-4-morpholino-6-chlor-s-triazin mit Schmp. 146 bis 1500C. Diese Verbindung wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit Piperazinhexahydrat weiter umgesetzt zu 2-(4-Methoxy)-anilino-4-morpholino-6-piperazino-s-triazin mit Schmp. 205 bis 2080C.
20
Pharmakologischer Vergleichsversuch
Die Verbindungen
2-(2-Chlor)-anilino-4-morpholino-6-piperazino-
s-triazin (A),
2-(2-Methyl)-anilino-4-morpholino-6-piperazino-
s-triazin (B),
2-(3-Methyl)-anilino-4-morpholino-6-piperazino-
s-triazin (C),
2-(4-Methyl)-anilino-4-morpholino-6-piperazino-
s-triazin (D) und
2-(4-Methoxy)-anilino-4-morpholino-
6-piperazino-s-triazin (E)
wurden am Carrageenin-Ödem der Rattenpfote in Anlehnung an die Methode von Domenjoz und Mitarbeiter (Arch. exp. Pharm. Path., 230, 325, 1957) und Ch. W i η t e r und Mitarbeiter (J. Pharmacol, exper. Therap., 141, 309,1963) auf antiphlogistische Wirkung geprüft.
Die akute Toxizität an der Maus (LD50 mg/kg) wurde graphisch nach Miller und Tainter (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 57, 261, 1944) ermittelt.
Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:
45
Verbindung Ödemhemmung in %
bei 30 mg/kg oral		 LD50 Maus
mg/kg oral
A 72 -2000
B 75 -1000
C 86 800 bis 1600
D 86 1000 bis 2000
E 88 ~900
Phenylbutazon 50 bis 60 -600
55
Wie aus der Tabelle hervorgeht, sind die beanspruchten Verbindungen in der gegebenen Dosierung dem Phenylbutazon antiphlogistisch deutlich überlegen. Der Toxizitätsvergleich an der Maus zeigt, daß Phenylbutazon toxischer ist als die beanspruchten Verbindungen, so daß diese neben ihrer stärkeren Wirksamkeit auch besser verträglich sind als die Vergleichssubstanzen.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. Substituierte 2 - Anilino - 4 - morpholino-6-piperazino-s-triazine der allgemeinen Formel I
in der Y ein Chloratom, eine Methyl- oder eine Methoxygruppe bedeutet, und deren Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) ein Tris-halogen-s-triazin zuerst mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II
HNH-
(Π)
zu einerVerbindung der allgemeinen Formel III
NH-
N
Hal—C
Il
C—Hai
(III)
in der Hai ein Halogenatom bedeutet, diese dann mit Morpholin zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
(IV)
C—Hal
umsetzt und diese dann weiter mit Piperazin umsetzt, oder
b) das Tris-halogen-s-triazin zuerst mit Morpholin, dann mit der Verbindung der allgemeinen Formel II und danach mit Piperazin umsetzt
und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in ihre Salze überführt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man beim Verfahrensweg b) die Umsetzung mit der Verbindung der allgemeinen Formel II ohne Zwischenisolierung vornimmt.
DE19661670542 1966-11-24 1966-11-24 Substituierte 2-Anilino-4-morpholino-6-piperazino-s-triazine Pending DE1670542B1 (de)

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BE706857A (de) 1968-04-01
SE335737B (de) 1971-06-07
FR1553011A (de) 1969-01-10
IL28950A (en) 1972-02-29
ES347517A1 (es) 1969-02-01
GB1210507A (en) 1970-10-28
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