DE1670008A1

DE1670008A1 - Penicilline und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1670008A1
Application number: DE19641670008
Authority: DE
Inventors: Ekstroem Bertil Ake; Harald Sjoeberg
Original assignee: Astra AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1963-01-21
Filing date: 1964-01-17
Publication date: 1971-01-21
Also published as: FI42720B; DE1445436A1; FI42720C; SE320070B

Description

DR. WILLRATH

DR. WEDER PATENTANWALT!

WIESBADEN

Hildartr. 1& TeL 372720

2t Nov. 196? 1670008

Aktiebolaget Astra, Apotekarnes Kemiska Fabriker, Södertälje, Schweden

Penicilline und Verfahren zur ihrer Herstellung

Priorität: vt. 1, Januar 1963 in Schweden unter der Anmeldungsnummer 668/63

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen mit wertvollen antibiotischen Eigenschaften, besonders α-Azidotheny!penicilline (a-Azidothiophenacetamidopenicillansäuren) und derer Herstellung.

Die Verbindungen gemäss der Erfindung haben die allgemeine Formel

T - CH . CO . NH . CH -

CO - N

^0H3

. coon

Hierin bedeutet T einen Thiophenrest, der in 2- oder 3-Stellung verbunden sein kann. Diese Verbindungen haben wertvolle antibakterielle Eigenschaften mit guter Aktivität gegen Gram-positive sowie einige Gran-negative Bakterien. Gegen eine Anzahl von Organismen sind die

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Verbindungen dem Benzylpenicillin (Penicillin G) mindestens ebenbürtig, und ausser dem besitzen sie verglichen mit Penicillin G eine bessere Haltbarkeit in saurer Umgebung und sind zur oralen Verabreichung geeignet.

Sine Verbindung der allgemeinen Formel I kann auch als Ausgangsmaterial für die Herstellung von dem entsprechenden Aminopenicillin durch selektive Reduktion der Azidogruppe dienen. Unter Katalysatoren für selektive Hydrierung, die benutzt werden können, hat sich .Reduktionsnickel als besonders geeignet erwiesen.

Im Rahmen der Erfindung liegt auch die Herstellung nicht giftiger Salze der Verbindungen nach der Formel I,wie Natrium-, Kalium-, Calcium- und Aluminiumsalze, Ammoniumsalze und substituierte Ammoniumsalze, z. B. Salze solcher nicht giftigen Amine, wie Trialkylamine einschliesslich Triethylamin, Procain, Oibenzylamin, N-Benzyl-ß-phenäthylamin, Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiarain, Dehydroabietylamin, N,N'-bis-Dehydroabietylamin und andere Amine, die zur -Bildung von Salzen mit Benzyl- und Phenoxymethylpenicillin verwendet worden sind.

Die vorl _&Jnde Erfindung sieht ein Verfahren zur Herstellung von Antibiotika der allgemeinen Formel I vor,, bei dem zwei Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III miteinander unter Bildung einer - CO . NH- Brücke zur Umsetzung gebracht werden.

T - CH . CO . χ y . NH . CH - CH C^

I .11 I⁰⁸*

N₃ CO - N CH . CO . 0 . y

II III

In den Verbindungen von der Struktur ΪΙ hat T dieselbe Bedeutung wie oben angegeben}

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In der Formel II bedeutet - CO . χ eine Carbonsäurechloridgruppe oder ein« dieser funktionell äquivalente Gruppe, die zur Reaktion ir.it y - ΓΛί - unter Bildung einer GO-NH- Bindung befähigt ist. 7urbincur._L:en dar Formel II können. Säurechloride oder ihre funktioneilen Äquivalente, wie Säurebromide, aktivierte Sater, Anhydride, Mischanhydride TTit Alkoxyasr.eisensäure oder auch Derivate sein, die durch Umsetzung zwischen einer Carbonsäure und einem Carbodiimid erhalten werden, ferner solche Derivate, die durch Umsetzung zwischen einer Carbonsäure und N,2i'-Carbonyldiimidazol erhalten werden oder ähnliche Verbindungen.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel III besteht y entweder aus Wasserstoff oder einer Trialkylsilylgruppe, in der. keine der Alkylgruppen mohr als 5 Kohlenstoffatome enthält. Falls y Wasserstoff ist, wird die Verbindung vorsugsweise in Salzform, s. B. als Natrium-, Calcium- oder Triäthylaminsala verwendet.

Bei einer Ausführungsform der ürfindung wird ein reaktionsfähiges Trialkyisilylderivat von 6-Aminopenicillansäure dadurch hergestellt, dass man eine Mischung von 6-Aminopenicillansäure mit mindestens 2 KoI eines N-Trialkylsilyl-dialkylamins erhitzt. Das Derivat wird in einem trockenen organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Ligroin, Chloroform, Methylenchlorid, Aceton, Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Formamid oder Dimethylformamid aufgelöst und mit der Verbindung II gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base reagieren gelassen. Wenn die Umsetzung vollendet ist, wird Wasser oder Alkohol zugesetzt, wodurch die Silylgruppen abgespalten werden. Lösungsmittel und Nebenprodukte werden durch Extraktion bei pH 7 entfernt, und das a-Azidothenylpenicillin wird durch Einengung der wässrigen Lösung bei pH U bis 6 ausgefällt oder durch Gefriertrocknung isoliert.

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Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird eine Verbindung der Formel II mit 6-Aminopenicillansäure reagieren gelassen.

Wenn die Verbindungen der Formel II ein oder mehrere azymmetrische Zentren enthalten, können die entstehenden Penicilline ein Gemisch von Diaettreoieomeren bilden, die all« biologisch aktiv sind. Die vorliegende Erfindung umfasst die Gewinnung der Diastereoisomeren wie auch ihrer Gemische.

Beispiel. Herstellung von o.-Azido-3-thenylpenicillin.

2,05 g a-Azido-3-thienylessigsäure und 1,5 ml Thionylchlorid wurden zusammen 30 Minuten auf einem Wasserbad erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit 3 ntal 2 ml trockenem Benzol behandelt, das auch durch Destillation im Vakuum abgetrieben wurde, um die letzten Thionylchloridspuren zu entfernen. Der Rest, das rohe Säurechlorid, wurde in 5 al trockenem Aceton aufgelöst und unter Rühren zu einer eisgekühlten Suspension von 6,5 g 6-Aminopenicillarisäure in 60 ml Wasser und 30 ml Aceton gegeben. Durch kontinuierliche Zugabe von 2 η Natriumhydroxyd zum Reaktionsgemisch wurde der pH-Wert konstant auf 6,5 gehalten. Nach etwa 20 Minuten hörte der Verbrauch an Natriumhydroxyd auf und nach weiteren 20 Minuten wurde die erhaltene klare Reaktionslösung mit Äther gewaschen, auf pH 2 mit verdünnter Salzsäure.angesäuert und mit Äther extrahiert· Die erhaltene Ätherlösung des freien Azidopenicillins wurde Bit Wasser gewaschen und dann Kit H nl einer normalen Kaliumbicarbonatlösung extrahiert. Die erhaltene neutrale Waeserlösung wurde durch Gefrieren getrocknet, u* 3,2 g (68 %) Xaliuasalz des o-Azido-3-thenylpenicilline In einer Reinheit von 88 % nach der Hydroxylamin«« thode zu ergeben. In seinem

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Infrarotspektrum zeigte das Penicillin starke Bänder bei 2120 und 1775 cm" , was die Gegenwart einer Azidogruppe und einer ß-Lactamringes

anzeigt.

a-AzidD-3-thienylessigsäure, Fp 71 bis 72⁰C

Analyse gefunden: G 39,6; H 2,77; K 23,0; S 17,45 %

Berechnet für

C₀H₅S₃O₂S : G 39,34; H 2,75; N 22,94; S 17,50 %

wurde aus der entsprechenden Bromsäure durch Behandlung mit einem Gemisch von 2iatriuma2id und Natriumcarbonat in Aceton gewonnen. Die Broffisäure kann aus einer a-Hydroxy-3-thienylessigsäure erhalten werden (S. Gronowitz, unveröffentlichte Ergebnisse).

Die antibakterielle Aktivität und SäureStabilität von a-Azido-3- -thenylpenicillin (I) ist unten gegeben in Vergleich mit der antibakteriellen Aktivität und SäureStabilität von Benzylpenicillin (II).

I II

Reinheit der geprüften Substanz; % 87

SäureStabilität ' 19

2)

Hemmdosen in mcg/ml

gegon folgenden Mikroorganismen:

Coryneb. hofmanni 0,006

Diplo c. pneumoniae 0,006

iSsch. coli 25

Staph. aureus, Oxford 0,006

Strept. faecalis 0,63

Strept. pyogenes 0,006

Strept. viridans " 0,01

1) Halbwertszeit(in Stunden) bei 37°C und pH 2,1 (0,1 M Phosforsäure in 50 % Aethanol).

2) Reihenverdünnungstest auf Agarplatten nach Rolinson et al. (The Lancet, I960 II ,

100	45
ο,	01
0,	006
0,
25	006
0,	63
0,	01
0,	03
0,

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Claims

Fate ntans prüche

1. Antibiotisch wirksame^ Derivateji der 6-Aminopenicillansäure der allgemeinen. Formel

T - CH - CO - NH - CH -

CO - N-

CH - COOH

worin T einen in 2- -oder 3-Stellung verbundenen Thiophenring bedeutet, und nicht giftige Salze davon.

2. a-Azido-3-thenylpenicillin uhd nicht giftige Salze davon.

3· Verfahren zur Herstellung von antibiotisch wirksamen Derivaten der 6-Aminopenicillansäure der allgemeinen Formel ,

T - CH - CO - NH- CH - CH

CO-N

CH_n

-CH- COOH

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worin T einen in 2- oder 3-Stellung verbundenen Thiophenring bedeutet oder von deren nicht giftigen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

T-CH-CO-X

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

y - HH - CH - CH Cv.

I I I

"³

I I I

CO - Ii CH - CO - 0 - y

worin T die obige Bedeutung hat, y H oder Si-(Alkyl)« ist, worin die Alkylgruppen höchstens 5 Kohlenstoffatome besitzen, und - CO - X eine Carbonsäurechloridgruppe oder eine dieser funktionell äquivalente Gruppe bedeutet, die zur Reaktion mit y - NH - under Bildung einer ü0 - NH - Bindung befähigt ist, umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ihr Salz Überführt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass can sls Verbindungen mit einer - CO - X - Gruppe ein Säurechlorid, Säurebronid, einen aktivierten Ester, ein Anhydrid, ein Mischanhydrid mit anderen Carbonsäuren, Sulfonsäuren oder anorganischen Säuren oder ein Derivat verwendet, das· entweder durch Umsetzung einer Carbonsäure mit einem Carbodiimid oder durch Umsetzung einer Carbonsäure mit S,N'- Carbodiimid erhalten wurde.

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