DE1645896C3 - Verfahren zur Herstellung von 5'-Ribonucleotiden nd S'-Desoxyribonucleotiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 5'-Ribonucleotiden nd S'-DesoxyribonucleotidenInfo
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Description
wasser, wobei sich unter Hydrolyse d£?X w~ Sv ηΐ^ " Uridin"5'-PhosPhat betrug
S'-Desoxyribonudeotid bildet. Sod^n neut^lSi H ^D^Metoperjodatoxydation ergab, daß es sich bei
man die hydrolyse Lösung mit SSi DfejE? 5 U1T1 *" 5 IS°mCr 1^61*"
salze der 5'-Nucleotide kann man unter'Anwendune D - -
konventioneller Methoden, wie Konzernode? B e, s ρ, e 1 5
Behandlung mit Ionenaustauscherharz. isnliVron c· w- ,_
Zur Identifizierung des svnthetS™ w P- ··,, .Eme Mischune von 10 ecm Dimethyl-butyl-phos-
werden die Μ^φά^Χ*Τ^^?ίΤ S? T* ^37 ^ PhosP^oxychlorid kühlte man auf
tographie, die Wirkung der S^NuISi " ? -^w*?* ^" °'63 g (2 mM>
2-Methylmercapto-
Schlangengift, das UV-AioJtionsSkt^ Ser d°ie H"/' S"? ^ 1958' S"1593 bis 1599>
zu und
Carbazolreaktion verwendet °nSSpelctrum oder dle hflt d|e Mischung 3 Stunden bei 00C. Die papier-
Das Verfahren der Erfindung soll durch folgende Bei ^matographische Bestimmung ergab, daß sich
spiele näher veranschaulicht werd'n r°lgende Bei" ^-Methylinercaptoinosm-S'-phosphat in 76 %iger Aus-
«5 beute gebildet hatte
^yaptoin «5 beute gebildet hatte.
(3OmAp^ wurden mit 1,38 ecm
auf -1O0C, setzte 2,67 g (I0 mM) Adenosfn ™ r"h tS ( ,?$ ^"Pfcoroxychlorid gemischt, die Mischung
die Reaktionslösung 2 Stundet und S 1 H u ™*u ° ^0"* und mit 5 mM Wasser ™™™- Da-
Eiswasser. Adenosin-5'-phoSpha^^Jatte s^ch wie^n " ^^^J^ 1^ g (5 mM) Inosin zu und Iieß die
chromatographisch festgestellt wurde f„ 8« S M'«*ung 6 Stunden reagieren. Unter sonst gleichen
beute gebildet. ' 88 /olger Aus" Bedingungen wurden die Reaktionen in Gegenwart
Die hydrolysierte Lösung neutralisiert«* m ·. ** v.on ^m]^ Methanol bei Abwesenheit sonstiger Addi-
atronlauge füht i dJfdSSSSJS1 ST ? Γ "51LS* erhaltenCn Ergebnisse sind in
NaUoni^eTführtesieTarduXrSts^bai1 STM "T^U* """" Er^S sindTn
schem Polystyrol-Anionenaustauscherha" inTr FoT folgende* Tabelle zusammengestellt.
miatform gepackte Kolonne und eluierte schließlich " "
das an dem Harz_ adsorbierte Adenosin-5'-Phosphat 30
Zusatz
- —"—'«*·■ »ti uaiiipue man zur
Ι:°ί.!Πε,':.ΠΕΐ1™.den .Rück«and in Wasser auf und „.,„,« , ?J
Ι:°ί.!Πε,':.ΠΕΐ1™.den .Rück«and in Wasser auf und „.,„,« , ?J
91 87
Ausbeute an Inosin-5'-phosphat (%)
Man erhielt 3,12 g Natrium-adenosin-S'-phosphat. 35
Ausbeute 80%. Die UV- und Infrarotabsorptionsspektren sowie der Rf-Wert stimmten mit den ver- Beispiel 7 öffentlichten Werten überein.
Ausbeute 80%. Die UV- und Infrarotabsorptionsspektren sowie der Rf-Wert stimmten mit den ver- Beispiel 7 öffentlichten Werten überein.
Die bei der Elementaranalyse der Kristalle bezüglich 2,84 g Guanosin setzte man einer Mischung von
des Phosphors nach der Methode von Allen erhalte- 40 18 ecm Trimethylphosphat und 2,76 ecm Phosphor-
nen Werte stimmten mit den berechneten Werten über- bxychlorid zu, rührte die Reaktionslösung 6 Stunden,
ein. ^ goß sie dann in Wasser, wobei sich Guanosin-S'-phos-
Nach der Metaperjodatoxydation wurde das Nucleo- phat, wie die Papierchromatographie ergab, in einer
tid als 5'-Isomer identifiziert. Ausbeute von 84% gebildet hatte. Nach der Behand-
45 lung mit Tierkohle isolierte man 3,0 g Dinatrium-
Beispiel 2 5'-guanyIat. Ausbeute 74%.
Eine Mischung von 5 ecm Trimethylphosphat und Beispiel 8
0,37 ecm (4 mM) Phosphoroxychlorid kühlte man auf
00C, gab dann 0,57 g (2 mM) Xanthosin zu und rührte 50 Eine Mischung von 20 ecm Trimethylphosphat und
die Reaktionslösung 4 Stunden. Danach goß man sie in 0,92 ecm Phosphoroxychlorid kühlte man auf —5°C,
Eiswasser. Die Bestimmung mittels Papierchromato- setzte der Mischung 1,26 g Desoxyinosin zu und rührte
graphie ergab, das sich das Xanthosin-5'-phosphat in die Reaktionslösung 5 Stunden. Die Papierchromatoder
hydrolysierten Lösung in 86%iger Ausbeute ge- graphie ergab, daß sich Desoxyinosin-5'-phosphat in
bildet hatte. Die Metaperjodatoxydation ergab, daß es 55 79%iger Ausbeute gebildet hatte. Nach Behandlung
sich bei dem Nucleotid um das 5'-Isomer handelte. der Lösung zunächst mit Anionenaustauscherharz und
dann mit Aktivkohlt erhielt man 1,24 g Dinatrium-Beispiel
3 desoxyinosin-5'-phosphat in Form eines kristallinen
Pulvers. Ausbeute: 66%. Die Werte für die UV- und
0,57 g (2 mM) 6-Chlor-9-/?-D-ribofuranosylpurin 60 Infrarotabsorptionsspektren und der pH-Wert des
wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise be- Pulvers stimmten mit den veröffentlichten Werten
handelt, wobei man o-Chlor^-^-D-ribofuranosyl- überein.
purin-5'-phosphat in 82%iger Ausbeute, auf einge- Beispiel 9
setztes Purin bezogen, erhielt.
„ . . . . 65 2,6 g 5-Amino-4-carbamoyl-l-^-D-ribofuranosyl-
e ' s P1 e imidazol löste man in 60 ecm Trimethylphosphat,
Zu der Mischung von 5 ecm Triäthylphosphat und tropfte unter Kühlen 3,2 g Phosphoroxychlorid zu
0,37 ecm (4 mM) Phosphoroxychlorid gab man 0,49 g und ließ die Reaktionslosung 5 Stunden stehen. Da-
nach gab man sie zu etwa 30 ecm Eiswasser und füllte
mit Wasser auf ein Gesamtvolumen von 100 ecm auf. Nach der Papierchromatographie ergab die Bestimmung
des getrennten und eluierten Produkts durch Messung des UV-Absorptionsvermögens eine Ausbeute
von 83% für S-Amino^-carbamoyl-l-^-D-ribofuranosylimidazoI-5'-phosphaL
Den pH-Wert der wäßrigen Lösung stellte man auf 1,5 ein, führte sie dann durch eine mit einem Anionenaustauscherharz
in der Formiatform gepackte Kolonne und eluierte die an dem Harz adsorbierten Endprodukte
mit 0,1 η Ameisensäure. Die Eluate verdampfte man zur Trockene, kristallisierte die Rückstände aus wäßrigem
Äthanol um, wobei man 2,2 g reines kristallines S-Amin^^-carbamoyl-l-^-D-ribofuranosylimidazol-5'-phosphat
erhielt. Ausbeute: 65%. Schmp. der Kristalle: 198 bis 2020C (Zers.).
Die quantitative analytische Phosphorbestimmung der Kristalle ergab einen Wert von 8,85% (berechnet
9,18%) nach der Methode von A M e η (Biochemical Journal 34, [1940] S. 858 bis 865). Bei der Elementaranalyse
der Kristalle wurden folgende Werte erhalten:
Gefunden:
C 41,85, H 4,53, N 16,40%;
berechnet für C9H15O8N4P:
C 31,96, H 4,47, N 16,57%.
berechnet für C9H15O8N4P:
C 31,96, H 4,47, N 16,57%.
0,26 g 5-Amino-4-carbamoyl-l-/?-D-ribofuranosylimidazol
setzte man mit wechselnden Mengen Phosphoroxychlorid in Gegenwart von Trimethyl- und Triäthylphosphat
unter den in der Tabelle angegebenen Bedingungen in der Beispiel 9 entsprechenden Weise
um, wobei die folgenden Ergebnisse erhalten wurden:
| Nr. |
POCIj-Mcnge
(ecm) |
Lösungsmittelmenge
(ecm) |
Rcaktions-
temperulur (0C) |
Reaktionsclauer
(Stundeit) |
Ausbeute an
AICAR (%) |
| 1 2 3 |
0,3 • 0,6 1,0 |
PO(OMe)3 2,0 PO(OMe)3 2,0 PO(OEt), 1,0 |
_5 5 0 |
1 3 5 |
85 90 91 |
AlCAR: 5-Amino~4-carbamoyl-l-/?-D-ribo-
furanosyIimidazol-5'-phosphat,
PO(OMe)3: Trimethylphosphat,
PO(OET)3: Triäthylphosphat.
PO(OMe)3: Trimethylphosphat,
PO(OET)3: Triäthylphosphat.
ergab, daß sich Adenosin-5'-phosphat in 61 %iger Ausbeute gebildet hatte. In der hydrolysierten Lösung
hatten sich auch Adenosin-3'-(2'-)5'-diphosphat und Adenosin-2'-(3'-)phosphat in Ausbeuten von 23 bzw.
7% gebildet.
Eine Mischung von 10 ecm Tri-ß-chloräthylphosphat
und 0,82 ecm Tetrachlorpyrophosphat stellte man auf 300C ein, fügte 0,534 g Adenosin zu und ließ die Mischung
30 Minuten reagieren. Dann entfernte man das Lösungsmittel sowie überschüssige Tetrachlorpyrophosphat
durch Extraktion mit Äther und nahm den Rückstand in Wasser auf. Die Papierchromatographie
Eine Mischung von 6 ecm Trimethylphosphat und 0,18 ecm Phosphoroxychlorid kühlte man auf —5°C,
fügte 0,25 g Desoxyinosin zu und ließ 5 Stunden reagieren. Die Reaktionsmischung goß man dann in Wasser.
Desoxyinosin-5'-phosphat hatte sich in 73%iger Ausbeute zusammen mit Desoxyinosin-3',5'-diphosphat,
das in 6%>iger Ausbeute entstanden war, gebildet.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von 5'-Ribo- böse- bzw. Desoxyriboserest vollständig verzichten
nucleotiden und 5'-Desoxyribonucleotiden durch 5 kann. Dies hat den Vorteil, daß alle Maßnahmen, die
Phosphorylierung der entsprechenden Nucleoside, mit dem Einführen und Abspalten der Schutzgruppe
dadurch gekennzeichnet, daß man für die freien OH-Gruppen des Riboserc verbunden
ein in T- und 3'-Stellung ungeschütztes Ribonucleo- sind, wie Einsatz von Keton und insbes- >
^re das Ersid bzw. ein in 3'-Stellung ungeschütztes Desoxy- hitzen der Reaktionsmischung auf 7O0C, wegfallen, was
ribonucleosid mit Phosphoroxychlorid oder Tetra- io zu einer Vereinfachung der Verfahrensführung führt,
chlorpyrophosphat im Mengenverhältnis von 1 bis Außerdem zeichnet sich das neue, vereinfachte Ver-5
Mol Phosphorylierungsmittel pro 1 Mol Ribc- fahren durch weitere Ausbeutesteigerungen bis auf
bzw. Desoxyribonucleosid in Gegenwart von Tri- mehr als 90% aus.
a!kylphosphaten, deren Alkoholkomponente 1 bis Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
5 C-Atome aufweist, umsetzt. 15 von 5'-Ribonucleotiden und 5'-Desoxyribonucleotiden
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn- durch Phosphorylierung der entsprechenden Nucleozeichnet,
daß man der Phosphorylierungsmischung side, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein in
zusätzlich eine geringe Menge Säure, Wasser oder T- und 3'-Stellung ungeschütztes Ribonucleosid bzw.
Alkohol zusetzt. ein in 3'-Stellung ungeschütztes Desoxyribonucleosid
ao mit Phosphoroxychlorid oder Tetrachlorpyrophospha· im Mengenverhältnis von 1 bis 5 Mol Phosphorylie-
rungsmittel pro 1 Mol Ribo- bzw. Desoxyribonucleosid
in Gegenwart von Trialkylphosphaten, deren Alkoholkomponente 1 bis 5 C-Atome aufweist, umsetzt.
Die Erfindung bezieht sich auf die synthetische Her- as Die Ausgangsmaterialien für das Verfahren gemäß
»teilung von 5'-Ribonucleotiden und 5'-Desoxyribonu- Erfindung sind Nucleoside mi» ungeschützten T- und
eleotiden aus den entsprechenden Nucleosiden. 3'-Stellungen einschließlich der Purinribonucleoside,
5'-Ribonucleotide und 5'-Desoxyribonucleotide stel- wie Adenosin, Xanthosin, lnosin, Guanosin, 2-Methyllen
wertvolle Würzstoffe dar oder werden als Pharma- mercaptoinosin, 2-N-Methylguanosin, 2-N,N-Dimeceutica
benutzt. 30 thylguanosin. 2-Athylmercaptoinosin und 6-Chlor-
Bei der Phosphorylierung von Ribonucleosiden muß 9-^-D-ribofuranosylpunn; Pyrimidinribonucleoside,
von vornherein mit der Bildung einer Mischung von wie Uriclin und Cytidin; Desoxyribonucleoside, wie
2'-, 3'- und 5'-Isomeren des Nucleosidmonophosphats, Adenindesoxyribonucleosid, Guanindesoxyribonucleo-•diphosphats
oder -triphosphats gerechnet werden. sid und Thymidin; sowie S-Amino-^carbamoyl-l-/?-
G u 11 a η d et al. haben zwar in J. Chem. Soc. 1940, 35 D-ribofuranosylimidazol. Gemäß Erfindung läßt sich
S. 746 bis 752, berichtet, daß 5'-Ribonucleotide in mehr Xanthosin leicht in sehr hoher Ausbeute zu 5'-Xanthyl-
oder weniger selektiver Weise gebildet werden, wenn säure phosphorylieren, obgleich die Phosphorylierung
man Nucleoside mit ungeschützten T- und 3'-Stellun- des Xanthosins nach den vorbekannten Methoden
gen mit Phosphoroxychlorid in Pyridin umsetzt; die schwierig ist.
erhaltenen Ausbeuten betragen jedoch nur wenige Pro- 40 Einige Beispiele für Trialkylphosphate, die im Vereente.
Um hohe Ausbeuten an 5'-Ribonucleotid zu er- fahren gemäß Erfindung benutzt werden, sind die Trihalten,
war es vielmehr erforderlich, die folgenden drei ester der Phosphorsäure mit aliphatischen Alkoholen,
Verfahrensstufen durchzuführen: v/ie Trimethylphosphat, Triäthylphosphat, Tripropyl-
(1) die T- und 3'-Stellung des Ribonucleosids mit phosphat, Tri-n-butylphosphat, Tri-iso-butylphosphat.
Acyl- oder Alkylidengruppen zu blockieren, * Auch Τπ-0-chloräthylphosphat kann verwendet wer-
(2) die in T- und 3'-Stellung geschützten Ribonucleo- den· Tnphosphate von Alkanolen mit mehr als 5 Kohside
mit einem Phosphorylierungsmittel umzu- lenstoffatomen haben auf d.e Ausbeute oder die Reaksetzenund
tionsgeschwindigkeit keinen meßbaren Effekt, Die
(3) die Schutzgruppen des synthetisierten 5'-Ribonu- Trialkylphosphate werden in einer Menge von mehr als
cleotids abzuspalten. *° 4 Mol pro Mol Nucleosid verwendet.
Als Phosphorylierungsmittel werden gemäß Er-
In analoger Weise mußte bei der Herstellung von findung Phosphoroxychlorid und Tetrachlorpyro-5'-Desoxyribonucleotiden
aus Desoxyribonucleosiden phosphat, und zwar in einer Menge von 1 bis 5, vorzunächstdieS'-HydroxylgruppedesDesoxyribonucleozugsweise
2 bis 3 Mol pro Mol Nucleosid verwendet, sids mit einer Acylgruppe geschützt werden, dann erst 55 Wird Phosphoroxychlorid in größeren Mengen angekonnte
die Phosphorylierung des in 3'-Stellung wandt, können in Nebenreaktionen 5'-und 3'-Diblockierten
Desoxyribonucleosids erfolgen, und zum phosphate, S'- und 2'-Diphosphate oder 5'-, 3'- und
Schluß mußte die Schutzgruppe aus dem 5'-Desoxy- 2'-Triphosphate gebildet werden,
ribonucleotid abgespalten werden. Die Phosphorylierung wird vorzugsweise im Tempe-
ribonucleotid abgespalten werden. Die Phosphorylierung wird vorzugsweise im Tempe-
Es ist zwar aus der französischen Patentschrift 60 raturbereich von —30 bis +500C durchgeführt; sie
1 369 079 bekannt, im Falle der Herstellung von 5'-Ri- verläuft am besten im Bereich von -20 bis + 300C.
bonucleotiden alle drei Verfahrensstufen in einem Topf Die Ausbeute kann man noch weiter steigern, wenn
ohne Isolierung von Zwischenprodukten durchzufüh- man die Phosphorylierung in Gegenwart einer geringen
ren, wobei die Produkte in 70 bis 80% Ausbeute erhal- Säuremenge durchführt.
ten werden. Das Abspalten der Alkylidenschutzgruppe 65 Zu diesem Zweck wird dem Phosphoroxychlorid
erfordert jedoch ein Erhitzen der gesamten Reaktions- eine kleine Menge Wasser oder Alkohol zugesetzt, womischung
auf 70° C. bei sich Phosphorsäure bildet. Man kann aber auch
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß man dem Reaktionssystem Säure zufügen.
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| EHJ | Ceased/non-payment of the annual fee |