DE1643857A1

DE1643857A1 - Verfahren zur Herstellung von in 2,4- und 2,2,4-Stellung substituierten Tetrahydro-1,4-oxazinen oder Morpholinen

Info

Publication number: DE1643857A1
Application number: DE19681643857
Authority: DE
Inventors: Norbert Busch; Jacques Moleyre; Mauvernay Roland Yves
Original assignee: CT EUROP DE RECH S MAUVERNAY C
Current assignee: CT EUROP DE RECH S MAUVERNAY C
Priority date: 1967-06-26
Filing date: 1968-01-17
Publication date: 1971-04-15
Also published as: BE709011A; NL6801287A; CH487919A; FR1535615A; NL147728B; GB1184023A

Description

Verfahren zur Herstellung von in 2,4- und 2,2,4-Steilung substituierten Tetrahydro-l,4-oxazinen oder Morpholinen

Die Erfindung betrifft die Herstellung von Ietrahydro-1,4-oxazinen oder Morpholinen, insbesondere ihrer 2,4-disubstituierten und 2,2,4-trisubstituierten Derivate. Diese Verbindungen können als Ausgangsprodukte für die Synthese von pharmazeutischen Produkten verwendet werden.

Es sind bereits zahlreiche Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen vorgeschlagen worden· In einer neueren Arbeit (König und Mitarbeiter, Angewandte Chemie 21 (7), Seite 329 (1967)) werden die meisten bekannten Verfahren zur Herstellung der Tetrahydro-1,4-oxazine und ihrer substituierten Derivate referiert. Diese Arbeit kann als gute Literaturzusammenstellung verwendet werden.

Als Beispiele seien die beiden Verfahren erwähnt, die hauptsächlich bisher beschrieben und angewendet wurden. Bei einem ersten Verfahren werden primäre Amine mit bis(ßhalogenierten) A'theroxyden kondensiert. Beispielsweise beschreibt die U.S.A.-Patentschrift 3 155 656 die Synthese von 2,4,6-Irimethyltetrahydro-1,4-oxazin nach diesem Verfahren. Ein solches Verfahren hat einen ziemlich begrenzten Anwendungsbereich und ermöglicht nicht die leichte Her-

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stellung aller gewünschten. Morpholinverbindungen.

Ein zweites Verfahren besteht darin, daß man Bis(2-hydroxyäthyl)amine mit Schwefelsäure (U.S.A.-Patent 3 112 311) oder mit p-Toluolsulfonsäure (deutsches Patent 1 137 439) oder mit Pyrophosphorsäure (britisches Patent 861 463) zur Cyclisierung dehydratisiert.

Von diesem Grundverfahren gibt es eine Anzahl von Varianten, deren hauptsächliche nachstehend kurz besprochen werden«

Beispielsweise wurde die folgende Aufeinanderfolge von Stufen vorgeschlagen (König und Mitarbeiter)l,e·): Kondensation von Nitroalkanen mit Aldehyden, Reduktion der Gruppe -NOg zu NHg, Kondensation der so erhaltenen Aminoalkohole mit Epoxyden und schließlich Cyclisierung durch Dehydratisierung der in geeigneter Weise substituierten Diätbranolamine ·

Es ist auch möglich, die Epoxyde mit primären Aminen nach bekannten Verfahren zu kondensieren und anschließend die Cyclisierung vorzunehmen,, Diese Reaktion führt zu symmetrischen Tetrahydro-1,4-oxazinen, die in 2,6-Stellung disubstituiert sind (Cherbulliez und Mitarbeiter, Helv· Chim.Aota 47 (7), Seite 2 106 (1964)).

Es ist in diesem Zusammenhang zu bemerken, daß in gewissen fällen und gemäß den Arbeiten von R.E. Parker und N.S.Isaacs (Chemical Reviews £§, (A-), August 1965) das letztgenannte Verfahren zu Gemischen von primären und sekundären Aminoalkoholen des folgenden Typs führen kann:

R-CH-CH₀-N^ + R-CH-H^ OH CH₂OH

Bei einem weiteren bekannten Verfahren (J.ELosa, J.Prakt. Chem. 2J_ (1-2) 12-17 (1963)) kondensiert man racemisches

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ITorephedrin mit dem Chlorhydrin von Glykol und erhält Tetrahydro-1,4-oxazin durch cyolisierende Dehydratisierung.

Bei einem anderen bekannten Verfahren (Zymalkowski und Mitarbeiter, Arch. Pharm« 294 453-468 (1961)) kondensiert •man die Aminoalkohole mit G-lyoxylalkohol durch katalytische Hydrierung und wandelt durch cyclisierende Dehydratisierung in Tetrahydro-1,4-oxazin um.

Erwähnt sei schließlich das bekannte Verfahren (Drefahl und Mitarbeiter Chem. Ber. ^. (⁸)» Seite 2716 (1966)), bei dom Oxazindione durch Kondensation von in geeigneter Weise substituierten Aminoalkoholen mit Äthyloxalat hergestellt werden. Es ist jedoch bekannt, daß die Reduktion der Oxazindione Schwierigkeiten bietet, wie in der Arbeit von Winterfeld und Mitarbeitern in e Ann. Ghem. 685 181-186 (1965) erwähnt.

Die Untersuchung der verschiedenen Verfahren zur Synthese von 2,4-disubstituierten und 2,2,4-trisubstituierten Tetrahydro-1,4-oxazineη und der Wert dieser Derivate waren der Anlassezur Entwicklung eines einfacheren Verfahrens zur Herstellung dieser Derivate₀

Gegenstand der Erfindung ist demgemäß ein Verfahren zur Herstellung von 2,4- und 2,2,4-substituierten Derivaten von Tetrahydro-1,4-oxazinen oder Morpholinen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die folgenden Reaktionsstufen nacheinander durchgeführt werden:

1) Zusatz von tert.-Butylhypobromit bei einer Temperatur unter O⁰C, zweckmäßig bei etwa -10⁰O, zu einem Gemisch des Chlorhydrins des Glykols und eines Olefins der Formel

R - G = GH₂

R»

in der E ein einwertiger .Kohlenwasserstoffreste

'; 06816/23 9 0

weise ein niederer Alkylrest oder ein Arylrest ist, der Halogensubstituenten enthalten kann, und R¹ für ein Wasserstoff atom oder einen niederen Alkylrest steht, unter Bildung einer Zwischenverbindung der Formel

R«
R-C-CH₂-Br

0 - CH₂ - CH₂ - Cl

2) Kondensation von etwa 1 Mol dieser Zwischenverbindung mit 3 Mol eines primären Amins der Formel Rj-NH₂, in der R.J ein beliebiger einwertiger organischer Rest in P linearer oder verzweigter Kette ist, der Cyclen oder Heterocyclen enthalten kann, unter Bildung der gewünschten cyclisierten Derivate der Formel

R'

R-A-CH_2-K-R₁ 0 - CH₂ - CH₂

in der R, R¹ und R^ die genannte Bedeutung haben.

Dieses zweistufige Verfahren, das zu 2,4-disubstituierten oder 2,2,4-trisubstituierten Tetrahydro-1,4-oxazinen führt, hat gegenüber den beschriebenen Verfahren die folgenden fc Vorteile:

a) Es sind nur zwei Reaktionsstufen erforderlich, während bei den anderen Verfahren bereits mehrere Stufen für die Herstellung der in geeigneter Weise substituierten Bis-(2-hydroxyäthyl)amine erforderlich sind.

b) in der ersten Stufe werden einfache, marktgängige und billige Ausgangsstoffe eingesetzt, z.B. Olefine, Chlorhydrin des Glykole und die zur Bildung des tert.-Butylhypobromits erforderlichen Reagentien, Bei den bekannten Verfahren werden für diese Stufe viel komplexere und teurere Ausgangsstoffe verwendet.

10 9 8 16/2300

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c) Die zweite Stufe ermöglicht die Einführung der verschiedenen Reste R₁ in die 4-Stellung, was nicht immer möglich ist, wenn man Cyclisierungen durch Dehydratisierung mit starken Säuren hei !Temperaturen von 80 "bis 14O⁰C vornimmt. Ferner kann der Überschuss des eingesetzten primären Amins zurückgewonnen werden.

d) Das Verfahren ermöglicht außerdem im Gegensatz zu anderen Verfahren die Herstellung von Tetrahydro-1,4-oxazinen, die in 2-Stellung einen Benzylrest enthalten«

Das Verfahren gemäß der Erfindung kann durch das folgende Schema dargestellt werden:

Erste Stufe:

CH₃

R - C = CH₉ + CH₉ - CHQH +CH^-C- OBr ι 2 ι 2 3 ^s .

R¹ Cl CH,

Al

R-O-CH₉-Br + CH, - C - OH

I ^{2 3}

0 - CH₂ - CH₂ - Cl

Zweite Stufe:

R-C- CH₂Br

R - C - CH₂ - Ii - R₁ + R₁ - ΝΗ₂·Η01 + R₁- NHg.HBr O - CH

2 ^w"2

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Sie erste Stufe besteht somit aus einer Alkoxybromierung

dem
eines Olefins mit/Chlorhydrin von Glykol mit Hilfe von

tert.-Butylhypobromit· Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa -10⁰O durchgeführt, indem das tert.-Butylhypobromit langsam dem Gemisch des Olefins und des Chlorhydrins des Glykole in einem Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff, zugesetzt wird.

In der zweiten Stufe wird das in der ersten Stufe erhaltene Zwischenprodukt mit dem primären Amin der formel R-J-NH₂ kondensiert, indem das Re akti ons gemisch in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, am Rückfluß erhitzt wird. Wenn daj3 Amin R^-NH₂ flüchtig ist, wird in einem geschlossenen Gefäß gearbeitet.

Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele beschrieben, die nicht als Begrenzung gedacht sind, da das vorstehend beschriebene Verfahren auf eine sehr große Zahl von Ausgangsverbindungen anwendbar ist, die unter die vorstehenden Definitionen fallen·

Die Beispiele 1 und 2 und die Tabelle I veranschaulichen die erste Reaktionsstufe, während die übrigen Beispiele und Tabellen die eigentliche Herstellung der gewünschten substituierten Tetrahydro-1,4-oxazine betreffen·

Beispiel 1 2-Phenyl-2-(2-ohlor)-äthoxy-äthylbromid

ψ >-CH - CH₂ - Br

0 - OH₂- OH₂ - 01

Das tert*-Butylhypobromit wird im Augenblick der Verwendung nach dem Verfahren von A. Kergomaaid (Bull· Soc. Chim.Prance 1961, S. 2360) hergestellt. Hierzu löst man beispielsweise 187 g kristallisiertes Natriumbromid in 625 ml Natriumhypo-

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chlor!tlösung (entsprechend 1,3 Mol NaQCl). Diese Lösung wird in ein Dekantiergefäß gegossen, dessen langgestreckter Teil mit einem Mantel versehen ist, durch den Lauge von etwa -10⁰O umgewälzt wird. Nach Zugabe von 80 ml Eisessig und 100 g tert.-Butylalkohol rührt man und läßt das Reagens .absitzen«

Zu einem Gemisch von 104 g Styrol, 160 g Chlorhydrin von Glykol und 150 ml Tetrachlorkohlenstoff CCIi gibt man tropfenweise unter Rühren das in der beschriebenen Weise hergestellte tert.-Butylhypobromit, während man die Temperatur "bei etwa -10⁰C hält. Man läßt auf Raumtemperatur erwärmen, wäscht das Reaktionsgemisch mit Wasser, trocknet | über wasserfreiem Na₂SO,, treibt das Lösungsmittel ab und rektifiziert unter vermindertem Druck, wobei man 115 g des gewünschten Produkts erhält.

Siedepunkt 116 bis 118°C/1,5 mm Hg; nj⁹»⁸ = 1,5; 510 Reinheit, ermittelt durch GasChromatographie: 96 bis 98$.

Beispiel 2 2.2-Dimethyl-2-(2-chlor)äthoxy-äthylbromid

CH

0 - CH₂ - Br ₅ 0 - CH₂ - CH₂ - Cl

Man arbeitet wie in Beispiel 1, wobei man die gleiche Menge terto-Butylhypobrömit bei -10⁰C zu 160 g Chlorhydrin von Glykol und 150 ml CCl, gibt und Isobutylen in das Reaktionsgemisch einleitet. Hierbei erhält man 93 g des gewünschten

Produkts.

Siedepunkt 63,5°C/4 mm Hg$ n^² = 1,4-i 765

Durch Gas Chromatographie ermittelte Reinheit ϊ 95-98?ί·

Beispiel 3

Man unterwirft 2-Phenyl-4-benzyltetrahydro-1,4-oxazin der katalytiachen Hydrierung In Gegenwart von Seiger Pallaöium-

109816/2300 .

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kohle. Diese Reaktion führt zu 2-Phenyltetrahydro-1,4-oxazin. Aus diesem Produkt, das mit einem Gemisch von Formaldehyd und Ameisensäure nach der von Eschweiler-Clark beschriebenen Methode (Organic Reactions, Band V, S.3O7) behandelt wird, erhält man 2-Phenyl-4-methyltetrahydro-1,4-oxazin·

In der folgenden Tabelle I sind die Verbindungen aufgeführt., die nach der ersten Stufe der Reaktion erhalten werden, wenn auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise gearbeitet wird.

	R'	Tabelle I	ⁿD	/°c
	H	R' R-C- CH₂Br	1,	5510/19,8
	H	O - CH₂ - CH₂Cl	1,	5640/18
R	Siedepunkt °c/mm Hg
0	116-118/1,5.
ci-/7\	125-126/0,5

H -

79/11

OH- - 63,5/4

1,475/19 1,4765/22

H -

140/2

1,5280/19,6

Beispiel 4 2-Phenyl-4-oyolohexyltetrahydro-1.4-oxazin

39,52 g des gemäß Beispiel 1 hergestellten 2-Phenyl-2-(chlor) äthoxy-äthylbromids werden mit 44 g Oyclohexylamin in 150 ml Toluol 12 Stunden am Rückfluß erhitzt. Man filtriert

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das aasgefällte Cyelohexylaminhydrobromid und -hydroChlorid ab, extrahiert das Amin aus der Toluolphase mit etwa 4-n-HCl, macht die wässrige Phase alkalisch, extrahiert mit Äther, trocknet über wasserfreiem Na₂SCh und treibt das lösungsmittel ab. Nach Rektifizierung unter vermindertem Druck erhält man 26 g einer farblosen Flüssigkeit· Siedepunkt 197°0/13 mm Hg; n^¹ - 1,5| 370

Quantitative Bestimmung (HClO₄): 98,8Ji

Das Hydrochlorid wird hergestellt, indem das Produkt in Äthylacetat gelöst und ein leichter Überschuss von HCl-Gas, das in wasserfreiem Äthanol gelöst ist, zugesetzt wird. Schmelzpunkt 162⁰O

= 281,83

N: berechnet 4|97, gefunden 4,97 01«berechnet 12,58, gefunden 12,60

Beispiel 5

2-(4-0hlor)~phenyl~4--n-butyltetrahydro~1,4-oxazin

aus Auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise erhält man/29,8 g 2-(4-Chlor)-phenyl-2-(2-chlor)äthoxy-äthylbromid und 21,9 g n-Butylamin in 100 ml Toluol 20 g einer farblosen Flüssigkeit vom Siedepunkt 123°0/1 mm Hg.
n_D ⁹»⁸ » 1,5; 268

Quantitative Bestimmung (HOlO₄)t 98,5# Das Hydroohlorid wird auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise hergestellt. Schmelzpunkt 155⁰O.

₁₄₂₁₂ = 290,24 N: berechnet 4»82, gefunden 4»90 Cl: bereohnet 12,21, gefunden 12,10

Beispiel 6 2-(4-Fluor)-benzyl-4-iaopropyl-tatrahydro-1. 4-oxamin

Auf die in Beispiel 4 beschrieben· W_eia· erhält man aus 109816/2300

29,55 g 3-(4-Fluor)phenyl-2-(2-chlor)äthoxy-propylbromid und 17»7 g Isopropylamin in 100 ml Benzol, das auf 110⁰C erhitzt ist, und nach 12-stündigem Erhitzen im Autokl_aven 21 g einer farblosen Flüssigkeit vom Siedepunkt 110°0/2 mm

»² _m _1#5. ₀₄₈

Quantitativ« Bestimmung (HClO,): 99# Reinheit Hydrochlorid: Schmelzpunkt 141⁰O

₁₄₂₁ = 273,78

N: berechnet 5»11» gefunden 5»12 01t berechnet 12,99, gefunden 12,90

Beispiel 7 2 ο 2-Dimethyl-4- (2-phenyl)propyltetrahydro-1.4-oxazin

Man erhitzt 21,55 g 2,2-Dimethyl-2-(2-chlor)äthoxy-äthylbromid und 40 g DL-Amphetamin in 120 ml Xylol 12 Stunden am Rückfluß und erhält 13 g einer farblosen Flüssigkeit. Siedepunkt 126°C/3 mm Hg? n*¹»* » 1,5; 098 Quantitative Bestimmung (HClO₄)1 98,5# Reinheit.

Hydrochlorid: Schmelzpunkt 165⁰C C₁₅H₂₄NOCl * 269,83 N: berechnet 5,19, gefunden 5,21 01: berechnet 13,14, gefunden 13,16

Beispiel 8

2-»M»thyl-4 (2-phenyl) t etrahydro-1.4-oxazin

und Man erhitzt 20,15 g 2-Methyl-2-(2-chlor)äthoxy-äthylbromid, 32,7 £ 2-Phenyläthylamin in 120 ml Toluol 12 Stunden am Rückfluß und erhält 21 g einer farblosen Flüssigkeit· Siedepunkt 14t°C/11 mm Hg; aj⁹»⁶ » 1,5? 183 Quantitative Bestimmung (SClO₄): 99,2^ Hydroohlorid: Schmelzpunkt 166⁰C

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»24-1,76

N: berechnet 5,79, gefunden 5 #90 Cl: berechnet 14»66, gefunden Η»50

Aus 2-Phenyl-4-benzyltetrahydro-1,4-oxazin kann man durch Hydrolyse 2-Phenyltetrahydro-1,4-oxazin auf die im folgenden Beispiel beschriebene Weise erhalten·

Beispiel 9

2-Phenyltetrahydro-1.4-oxazin

Man löst 102 g 2-Phenyl-4-benayltetrahydro-1,4-oxazinhydrochlorid in 600 ml Äthanol und hydriert bei Raumtemperatur unter einem Anfangsdruck von 3,2 Atmosphären Wasserstoff in Gegenwart -von 11g 5#iger Palladiumkohle« Nach 12 Stunden ist die theoretische Wasserstoffmenge aufgenommen. Man filtriert den Katalysator ab, treibt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und nimmt den Rückstand in 200 ml Wasser auf und macht mit 5Obigem wässrigem NaOH alkalisch· Man extrahiert mit Äther, trocknet über wasserfreiem Na₂SO,, treibt das Lösungsmittel ab und rektifiziert unter vermindertem Druck, wobei man 5115 g Produkt vom Siedepunkt 97°C/2mm Hg erhält. n|¹»⁶ = 1,5} 482 Quantitative Bestimmung (HGlO^)t
Hydrochlorid: Schmelzpunkt 148°C.

_10n = 199,68

N: berechnet 7,01, gefunden 6,04 Cl: berechnet 17,55, gefunden 17,65

In der Literatur (DDR-Patentschrift 20 678) ist ein Siedepunkt von 130°C/12 mm Hg angegeben. Hydrochloridi Schmelzpunkt 151⁰C₀

Beispiel 10 2-Phenyl-4-methyl-teti?ahydro-1 , 4-oxazin

Man erhitzt 24 g 2-Phenyltetrahydro-1,4-oxazin, 35 g Ameisensäure und 19 g Formaldehyd in 30#iger wässriger Lösung

1.098 1 6 / 2300

6 Stunden auf dem Dampfbad» Man nimmt in 20 ml konzentrierter HOl auf, dampft unter vermindertem Druck ein und nimmt in 50 ml H«0 auf, das erneut unter vermindertem Druck abgedampft wird. Der Rückstand wird in 50 ml H₂O aufgenommen und mit 50#igem wässrigem NaOH alkalisch gemacht. Man extrahiert mit Äther, trooknet über wasserfreiem Na^SO,, treibt das Lösungsmittel ab und rektifiziert unter vermindertem Druck, wobei man 20,2 g einer farblosen Flüssigkeit erhält,

Siedepunkt 95°C/5 mm Hg; n^³ = 1,5; 260 Quantitative Bestimmung (HOlO.): 98,8$ Hydrochloridi Schmelzpunkt 145⁰C C₁₁H₁₆ITOCl = 213,71

N: berechnet 6,55, gefunden 6,47 CIi berechnet 16,59, gefunden 16,45

In den folgenden Tabellen II und III sind die Kennzahlen einer Anzahl von Verbindungen angegeben, die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung hergestellt worden sind«

109816/2300

Tabelle II

C R-^ I

CEo

R R*

Siedepunkt °C/ima Hg

Schmelz- Bruttoformel des Analyse

ρ unkt Hydrochloride "S,f> Cl "

des Hydro» "ber. ber·

Chlorids, gef. gef·

⁰Vr

CH

CD OC —A

- σ>

!Ali·»— Wü·»-

κ> CO

CD

GH,- Cn-.-

CH,

CE

CH-

CH,

65/14

CH-CE₉-CH₉- 89,5/13

CE

3 «A-cs.

-CH₂-CH-CE,

106/2

1,4415/22

1,4478/21,4 1,5092/21,2

126/3 1,5098/21,4 C₉H₂₀NOCl * 193,72

₄
= 221,77

255,79

₂₄IiOCl 269,83

C₁₅H₂₄IiOCl

7,23	18,30
7,12	18,18
6,31	15,98
6,31	15,80
5,47	13,86
5,44	13,70
5,19	13,14
5,21	13,16

Tabelle III

	4	Λ	■at	Siedepunkt	R-CE 9H₉	v°°	E CE₂ ^N I	Bruttoformel	Analyse	Cl,' "ber gef
		1		⁰C/ mm Hg	c:		Schmelz	des Hydro chloride	"ber* gef,	16,
R		-CH₂-CH₂-	95,5	1,526/23	punkt des Hy dro chlo- rids, ⁰C	C₁₁H₁₆NOCl	6,55	16,
				145	= 213/71	6,47	14,
/TV ^CH3		105/1	1,5174/20,		C₁₃H₂₀NOCl	5,79	14,
Vl/	y			2 158	« 241,76	5,90	14,
* —* CE·»· c''" > ^	~~ "* 2~	98,1	1,5519/19,		C₁₃H₂₀NOCl	5,79	14,
				4 156	= 241,76	5,80	14,
^ CH,	-(CE₂)₂-CH₂-	92,1	1,5300/20		C₁₃H₁₈NOCl	5,84	14,
If ■+** •^ CH '				149	» 239,75	5,90	13,
O ⁰^₂	>E-CE₂-	160/13	1,5120/23		C_nH₂₂NOCl	5,47	13,
				165	β 255,79	5,42	13, 14,
H ng		97,1	1,5100/19		C₁₄H₂₂NOC1 = 255,79	5,47 5,45
	155

		* • •
59
45
66
70
66
70
78
9
86
85
,86 00

CE,

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H
H

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O	ω	CM	O	00
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CM

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CM

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10981 6/2300

O KN O T-

i25 00 Iz? 00 O

O Il OH

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-φ	VO		KN	νο	VO	VO

	KN	cn	CM	co	τ—
CM	CM	Τ	CM		CM
O	in	Ο	ω	O	τ-
C-	CM	τ-		C-	Ο
KN	O	Ο	VD	VO	c—
in	in	UN	in	in	in

Tabelle HI (Ports«)

R

Tt

!"Π

I

CH₃

Siedepunit,

1,5469/18

,2

Schmelz

Bruttoformel

Analyse

01,0

I

OO

CH₃

°C/mm Hg

punkt des

des

N, Ί<>

ber·

er»

CT?

^CH-OH₂-CH₂-

1,5042/20

,2

Hydro

HydroChlorids

ber.

gef.

I

^.

Cl- < ιρ> -CHo-CHo-

chloride ,
⁰C

gef.

10,48

CO

\ » / 2 2

160

\jf λ Q ,Π ft ■· Jak \J W -Lfi

4,14

O

10,30

ν, _/

CH₂-CH₂-

1,5100/20

,4

= 338,28

4,14

14,54

η

I
OH

124

C₁₂H₁₈NO₂Cl

5,75

14,55

CH-
CH-O-(CH₂)₃-

Peststoff

1,5040/20

,2

* 243,74

5,70

11,82

CH₃^

Schmelzpunkt 59 C

148

C₁₆H₂₆NO₂Cl

4,67

11,89

M

1,5482/21

,6

= 299,84

4,75

>

C₂H₅-O-CCH₂)₃-

128/1

1,5218/19

,6

12,40

W

γ\ {L U ^ * *\

150/3

143

C₁₅H₂₄NO₂Cl

4,90

12,50

= 285,82

4,90

11,29

n

H

1,5219/19,

,8

145

C₁₇H₂₈NO₂Cl

4,46

11,20

= 313,86

4,50

17,75

«

146/3

148

C₁₀H₁₄NOCl

7,01

17,65

= 199,68

7,04

12,83

173/3

165

C₁₃H₂₉NOCl₂

12,75

= 276,21

97/2

11,65

170

C₁₅H₂₃NOCl₂

11,60

122/1

= 304,27 '

141/1

!gabeile III (Ports.)

Siedepunkt, °C/nm Hg Schmelzpunkt des
Hydrochloride,^

Brattoformel

des
HydroChlorids

Analyse

ber.
gef.

ber. gef.

^öl~\Ψ

CH,-

CE

H₉-O-(CE₂)

-CH₂-

CH₂-CH-

-CE₀-CH₀-

123/1 166/1 175,1

165/2 183,2 167,1 148,5/11

141/11

1,5268/19,8 1,5475/21,6 1,5143/20,2

1,5211/21
1,5135/21
1,5755/21,8 1,5180/19,6

1,5182/19,6

159
178
172

168
168
162
164

166

= 290,24

C₁₆H₂₃NO
= 316,28

C₁₆H₂₅UO
= 334,29

C₁₅H₂₃SO₂Cl₂
β 320,27

» 348,32
C₁₇H₁₉NOCl₂
= 324,26

₄
= 255,79

C₁₃H₂₀NOCl
= 241,76

4,82
4,90

4,42
4,36

4,37
4,40
4,06
4,02
4,32
4,25
5,47
5,50

5,79
5,90

12,21 12,10

11,21 11,15

10,66 10,60

11,07 11,20 10,18 10,30

10,93 11,00 13,86 13,75

H,66 14,50

Tabelle III (Ports.
R R₁

Siedepunkt, ²¹T)Z⁰C °C/mm Hg

Schmelzpunkt Bruttoformel

des des

E^droehlorids, Hydrochlorids

Analyse

ber.

gef.

fief

CH₃- Cl

- (V\ -CH₂-

CH,- CH,0- j

P- φ (Hr CH,

CH

• _o CH₃-CE₂-CS₂- .

CD CO

• .— CE,

Ϊ ^CH-CHjj-CEj,-

k> CE, ^{& c}

to ?

• ο CE,

-^^x OE-O-(CE₂).

151/11 1,5335/19,4

115/2 1,5210/22

132/2 1,5332/21,4

110/2 1,5048/20,2

111/2 1,5022/19,4

141/15 1,4950/21,9

157/1

1,4905/21,8 163

Dihydro ehlorid

165

172

141

140
149

135

= 260,17
= 265,19
= 237,79

= 275,78

Q₁₄H₂₁NOClP
= 273,78

- 301,84

C₁₇E₂₇NO₂ClP
= 331,86

5,38 5,40

10,56 10,59

4,86 4,97

5,11 5,12

5,11 5,14 4,64 4,70

4,22 4,25

13,62 13,40

26,74 26,50

12,32 12,30

12,99 12,90

12,99

12,90

11,74 11,85

10,69 10,80

tabelle III (Ports.)

Siedepunkt, °C/mm Hg

V°^C

Schmelz- Bruttoformel Analyse punkt des _w ^ des Hydrochlorids J»J Hydro- ^feer·

Chlorids,

gef.

"ber. gef.

yj \ -CH₂- CH₃-CH₂-CH₂-CH₂- 127/2

1,4988/19,4

152 C₁₅H₂₃NOOlF 4,86 12,31 - 287,81 4,89 12,20

σ co co

CD

NJ to

CH₃-

151/2

164/2

1,4972/22

145 O₁₇H₂₇NOOlF 4,43 11,22 = 315,86 4,40 11,00

175 C₁₇H₂₅NOClF 4,46 11,29 = 313,85 4,30 10,95

Claims

Patentansprüche

1) Verfahren zur Herstellung von in 2,4- und 2,2,4-Stellung substituierten Tetrahydro-l,4-oxazinen oder Morpholines daduroh gekennzeichnet, daß man zu einem Gemisch aus Olykolchlorhydrin und einem Olefin der allgemeinen Formel

R-C= CH₂ , R¹

in der R ein einwertiger Kohlenwasserstoffrest und R¹ ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist, bei Temperaturen unter 0⁰C tert.-Butylhypobromit unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

R¹

R-C-CH₂-Br

0 - CH₂ - CH₂ - Cl

in der R und R¹ die obenangegebene Bedeutung haben, zusetzt und etwa 1 Mol dieser Zwischenverbindung mit j5 Mol eines primären Amins der allgemeinen Formel R,-NHp, in der R, ein beliebiger einwertiger, linearer oder verzweigter, ¹ gegebenenfalls Cyclen oder Heterocyclen enthaltender organischer Rest ist, kondensiert.

2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Olefine der angegebenen Formel, in der R ein gegebenenfalls halogensubstituierter niederer Alkylrest oder Arylrest ist, alkoxybromiert.

Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Alkoxybromierung des Olefins bei etwa -10⁰C in einem Lösungs- oder Verdünnungsmittel durchführt.

109816/2300

4) Verfahren nach Anspruch 1 bis 3# dadurch gekennzeichnet, daß man die Zwischenverbindung mit dem Amin durch Erhitzen des Reaktionsgemisches in einem Lösungsmittel am Rückfluß kondensiert.

5) 2-Phenyl-2-(2-ehlor)äthoxy-äthylbromid der Formel

CH - GH₂ - Br

0 - CH₂ - CH₂ - Cl

6) 2,2-Dimethyl-2-(2-chlor)äthoxy-äthylbromld der Formel

CH

:C -

CH₂ -

Br

Ö - GH₂ - CH₂ - Cl

γ) 2-(4-Chlor)-phenyl-2-(2-chlor)äthoxy-äthylbromid der Formel

IH - CH₂ - Br

0 - CH₂ - CH₂ - Cl 8) 2-Methyl-2-(2-chlor)äthoxy-äthylbromid der Formel

CH, - GE - CH₂ - Br

- CH₂ - CH₂ - Cl

9) 2-(4-Fluor}-fesnzy Formel

i2-oIilor)äthoxy-äthylbromid der

- CH - CH₂ - Br O - CH₂ - CH₂ - Cl

1038 IS/2300

10) Substituierte ^Tetrahydro-1,4-oxazine der allgemeinen Formel

^Rl

in der R ein einwertiger Kohlenwasserstoffrest, vorzugsweise ein gegebenenfalls halogensubstituierter niederer Alkylrest oder Arylrest, R¹ ein niederer Alkylrest und R-, ein beliebiger einwertiger, linearer oder verzweigter, gegebenenfalls Cyclen oder Heterocyclen enthaltender organischer Rest ist, sowie deren Salze, vorzugsweise mit Mineralsäuren, beispielsweise Hydrochloride.

11) Verbindung gemäß Anspruch 10 mit

R = ₃
CH,
()- CH -

R¹ = CH, )

12) Verbindung gemäß Anspruch 10 mit

R —

R¹ =

R = CH, ¹

j— CH — CHp — CHp

13) Verbindung gemäß Anspruch 10 mit

R =
R' =

14) Verbindung gemäß Anspruch 10 mit

R - CH, -

R¹

109816/2300

15) Substituierte Tetrahydro-1,4-oxazine der allgemeinen Formel

in der die Reste R und R, die im Anspruch 10 angegebene Bedeutung haben sowie deren Salze, vorzugsweise mit Mineralsäuren, beispielsweise Hydrochloride.

16) Verbindung gemäß Anspruch 15 mit

R = Phenyl R₁ =

17) Verbindung gemäß Anspruch 15 mit

R = Phenyl -

R₁ = CH₅ - CH₂ -CH₂-

18) Verbindung gemäß Anspruch 15 mit

R = Phenyl -

)₂ -CH-

19) Verbindung gemäß Anspruch 15 mit

R - Phenyl -

R = CH₂ = CH - CH₂ -

20) Verbindung gemäß Anspruch 15 mit

R = Phenyl -

R₁ = CH₅ - (CHg)₂ -CH₂-

21) Verbindung gemäß Anspruch 15 mit

R = Phenyl -

R₁ = (CH₃)₂ -CH-CH₂ -109816/2300

22) Verbindung gemäß Anspruch 15 mit

R = Phenyl -

R₁ = CH^ - (CH₂)^ - CH₂ -

23) Verbindung gemäß Anspruch 15 mit

R = Phenyl -

R-] — (ΟΗ·ζ)ρ — CH — CHp - CHp

24) Verbindung gemäß Anspruch 15 mit

R « Phenyl -

R₁ « CH^ - (CHg)₄ -CH₂-

25) Verbindung gemäß Anspruch 15 mit

R = Phenyl R₁ =

26) Verbindung gemäß Anspruch 15 mit

R = Phenyl -

R₁ = CH^ - (CH₂)c - CHg -

27) Verbindung gemäß Anspruch 15 mit

R = Phenyl -

R₁ = CH₃ - (CH₂)₆ - CH₂ -

28) Verbindung gemäß Anspruch 15 mit

R = Phenyl

29) Verbindung gemäß Anspruch 15 mit R = Phenyl -

^CH2 " ^CH2 "

Verbindung gemäß Anspruch 15 mit

R = Phenyl - 10 9 8 16/230 G

CHp -

31) Verbindung gemäß Anspruch 15 mit

R = Phenyl -

CH₂ - CH₂ -

32) Verbindung gemäß Anspruch 15 mit

R s Phenyl -

3H₂-OH₂-

Ci

33) Verbindung gemäß Anspruch 15 mit λ

R » Phenyl -

R₁ = (CH^)₂ - CH - 0 - (CH^ - CH₂-

34) Verbindung gemäß Anspruch 15 mit

R = Phenyl R₁ = C₂H₅ - 0 -

35) Verbindung gemäß Anspruch 15 mit

R = Phenyl -

R₁ = nCjjHg - 0 - (CH₂)₂ -

36) verbindung gemäß Anspruch 15 mit R = Cl-

37) Verbindung gemäß Anspruch 15 mit

- CH - CH₂ - CH₂ -109816/2300

58) Verbindung gemäß Anspruch 15 mit

R = Cl

-CH₂-39) Verbindung gemäß Anspruch 15 mit

R - Cl

^Rl ^β

4θ) Verbindung gemäß Anspruch 15 mit R = Cl-/ \

- CH - O -

4l) Verbindung gemäß Anspruch 15 mit

-CH₂-

-CH₂-

42) Verbindung gemäß Anspruch 15 mit

R₁ = C₄H₉ - O - (CHg)₂ - CH₂ 43) Verbindung gemäß Anspruch 15 mit R = Cl-/

109816/2300

R = CH₃ -

44) Verbindung gemäß Anspruch 15 mit

5 ■"

^ CH₂-CH-

CH,

Verbindung gemäß Anspruch 15 mit

VV-CH₂ -CH₂-46) Verbindung gemäß Anspruch 15 mit

R= CH, -

R »

= Cl·

47) Verbindung gemäß Anspruch 15 mit

5 "
V— CH₂ -

R= CH, -

48) Verbindung gemäß Anspruch 15 mit R=

R₁ = CH,(

CH₂ -

49) Verbindung gemäß Anspruch 15 mit R = F—/

R₁ =

-CH-

50) Verbindung gemäß Anspruch 15 mit R = F-/ \—CH₂ R₁ = CH₅ - CH₂ - CH₂ - 10 9 8 16/2300

51) Verbindung gemäß Anspruch 15 mit

R= F —/ \— CH₂ -

R₁ - (CH,)₂ - CH - CH₂ - CH₂

52) Verbindung gemäß Anspruch 15 mit

55) Verbindung gemäß Anspruch 15 mit

R₁ = CH, - (CJH^ -CH₂-54) Verbindung gemäß Anspruch 15 mit

R -

- (CH₂)₄ -CH₂-

55) Verbindung gemäß Anspruch 15 mit

R = P-/

CH₂ -

- C

1 0981 6/2300

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