DE1470264C3 - Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-1 - eckige Klammer auf thienyl-(2) eckige Klammer zu -carbinolen - Google Patents

Description

C —A —N

(H)

worin A, R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung besitzen, das in Lösung aus seinem Halogenid freigesetzt wird, Abdestillation des Tetrahydrofurans, Zersetzen des Magnesiumkomplexes mit einer verdünnten organischen Säure und Umkristallisation des erhaltenen Aminoalkohols in Form der freien Base, dadurch gekennzeichnet, daß man das Aminoalkylen-thienyl-(2)-keton durch Behandlung mit Calciumhydroxid in Gegenwart eines aromatischen Lösungsmittels mit einem Siedepunkt zwischen 100 und 200⁰C aus seinem Halogenid freisetzt.

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Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von l-Phenyl-l-[thienyl-(2)]-carbinolen der allgemeinen Formel

(I)

in der A ein Alkylenrest ist und R₁ und R₂ jeweils Alkylreste bedeuten oder auch zusammen mit dem N-Atom einen Ring bilden können, oder den Morpholinring gemeinsam darstellen, durch Umsetzung von Phenylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran mit einem Aminoalkylen-thienyl-(2)-keton, der allgemeinen Formel II

9 Ri

C —A —N

(H)

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worin A, R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung besitzen, das in Lösung aus seinem Halogenid freigesetzt wird, Abdestillation des Tetrahydrofurans, Zersetzen des Magnesiumkomplexes mit einer verdünnten organischen Säure und Umkristallisation des erhaltenen Aminoalkohols in Form der freien Base.

Substituierte Carbinole, die einerseits durch einen Aminoalkylenrest und andererseits durch zwei aromatische Ringe oder durch zwei heterocyclische Ringe oder durch einen aromatischen und einen heterocyclischen Ring substituiert sind, sind wegen ihrer physiologischen Eigenschaften, insbesondere der spasmolytischen Eigenschaften, bekannt. Diese Eigenschaften sind jedoch sehr variabel in ihrer Intensität, je nach der genauen Struktur des betreffenden Carbinols. Hieraus erklärt sich die umfangreiche diesbezügliche Literatur und die große Anzahl dieser Carbinole, die besonders in physiologischer Hinsicht untersucht wurden.

Die durch einen Phenyl- und einen «-Thienylrest substituierten Carbinole, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden, sind wegen ihres erhöhten therapeutischen Index von besonderem Interesse. Außerdem sind sie zur bekannten Herstellung von quaternären Ammoniumsalzen geeignet, von denen einige wegen ihrer großen therapeutischen Wirksamkeit beschrieben wurden.

Die Thienylphenylcarbinole der Formel I können bekanntlich nach klassischen Umsetzungen unter Verwendung der Organomagnesiumderivate erhalten werden, wobei Phenylmagnesiumbromid mit einem Aminoalkylenthienon der allgemeinen Formel II umgesetzt wird.

So beschreibt z. B. die FR-PS 9 41 465 unter anderem die Herstellung von Carbinolen der allgemeinen Formel I und insbesondere die Herstellung von 1 - Phenyl -1 - [thienyl - (2)] - 3 - piperidinopropanol-(l) durch Umsetzung von Phenylmagnesiumbromid in Äthyläther mit u-Piperidinomethylpropiothienon-(2).

Ferner beschreibt die FR-PS 13 06 610 die Herstellung von l-Phenyl-l-[thienyl-(2)]-3-morpholinopropanol-(l) durch Umsetzung von Phenylmagnesiumbromid in Äthyläther mit ß-Morpholinoäthylthienyl-(2)-keton. Die Herstellung von lrPhenyll-[thienyl-(2)]-3-piperidino-propanol-(l) aus ß-Piperidinoäthyl - thienyl - (2) - keton - hydrochlorid und Phenylmagnesiumbromid in Äthyläther ist aus der GB-PS 6 57 301 bekannt.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man das Aminoalkylen-thienyl-(2)-keton durch Behandlung mit Calciumhydroxid in Gegenwart eines aromatischen Lösungsmittels mit einem Siedepunkt zwischen 100 und 200° C aus seinem Halogenid freisetzt.

Die Synthese der Carbinole der allgemeinen Formel I wird durch das erfindungsgemäße Verfahren, das auch in großtechnischem Maßstab durchführbar ist, wesentlich verbessert. Das Aminoalkylen-thienyl-(2)-keton, das durch eine Mannich-Umsetzung oder nach einem anderen Verfahren erhalten werden kann, ist in Form eines Salzes, beispielsweise als Chlorhydrat, stabil. In Form der freien Base zersetzt es sich jedoch schnell in eir.em alkalischen Milieu. Nach einem früheren Vorschlag wurde diese Base durch Behandlung mit einem Ätzalkali und Extraktion mit einem Lösungsmittel, beispielsweise Äther, aus einem ihrer Salze freigesetzt, und die erhaltene Lösung diente zur darauffolgenden Kondensation mit Phenyl-

magnesiumbromid. Die Instabilität der Base in Gegenwart alkalischer Mittel bewirkte jedoch ein starkes Sinken der Ausbeute, wenn man das Produkt in großtechnischem Maßstab herzustellen versuchte.

Erfindungsgemäß wird das Aminoalkylen-thienyl-(2)-keton dann in guten Ausbeuten und mit einer zufriedenstellenden Stabilität erhalten, wenn man das Chlorhydrat der Base in Gegenwart eines aromatischen Lösungsmittels mit einem Siedepunkt zwischen 100 und 200° C mit Calciumhydroxid behandelt. Die freigesetzte Base löst sich in dem Lösungsmittel, während das gebildete Calciumchlorid dazu beiträgt, das Milieu zu dehydratisieren. Das aromatische Lösungsmittel ist außerdem viel leichter zu handhaben als der Äthyläther, der gewöhnlich verwendet wird, da es viel weniger flüchtig, weniger entflammbar und viel hydrophober ist. Die Lösung der Base wird filtriert, um das gebildete hydratisierte Calciumchlorid abzutrennen.

Als aromatische Lösungsmittel werden die Homologen von Benzol mit einem Siedepunkt zwischen 100 und 200⁰C, z. B. Toluol, Xylole und Isopropylbenzol, verwendet. Nach einer bevorzugten Durchführungsform verwendet man handelsübliches Xylol, das ein Gemisch der drei Isomeren mit einem Siedepunkt zwischen 138 und 143° C ist.

Die wie vorstehend erhaltene, in Lösung in einem aromatischen Lösungsmittel befindliche freie Base des Aminoalkylen-thienyl-(2)-ketons wird sodann mit einem Überschuß von Phenylmagnesiumbromid kondensiert. Dazu wird das Phenylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran hergestellt, und mit dieser Tetrahydrofuranlösung wird die aromatische Lösung des Aminoalkylenthienons umgesetzt. Die Vorteile der Herstellung von Phenylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran sind in der FR-PS 11 33 783 beschrieben. Insbesondere erlaubt die Verwendung von Tetrahydrofuran die schnellere Herstellung der Grignard-Reagens unter Erzielung von höheren Ausbeuten. Wenn man für die Umsetzung mit dem Aminoalkylenthienon unter Beibehaltung aller anderen Bedingungen des Phenylmagnesiumbromid gelöst in Tetrahydrofuran verwendet, statt es in Lösung in Äthyläther einzusetzen, so ist die Ausbeute an den Endprodukten größer. Diese überlegene Reaktions-Fähigkeit des Grignard-Reagens in Tetrahydrofuran erlaubt die Verwendung eines optimalen Überschusses des Reagens von nur 60 bis 80% der theoretischen Menge, während das Grignard-Reagens in Äthyläther in einem Überschuß von 100 bis 200% verwendet werden mußte. Trotz dieses erhöhten Verbrauchs des Reagens blieb hierbei die Ausbeute an dem Endprodukt eindeutig unter der, die erfindungsgemäß erhalten wird.

Darüber hinaus ergibt die großtechnische Verwendung der beiden Lösungsmittel, nämlich des aromatischen, zwischen 100 und 200°C siedenden Lösungsmittels auf der einen Seite und von Tetrahydrofuran auf der anderen Seite, einen verbesserten Betriebsablauf, da diese beiden Lösungsmittel bei ihrer Destillation leicht kondensierbar sind und ein ausreichender Unterschied zwischen ihren Siedepunkten besteht, so daß sie leicht getrennt werden können (Tetrahydrofuran siedet bei 66⁰C und z. B. Xylol siedet bei 138 bis 142⁰C).

Die Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens wirken sich besonders bei der Herstellung von Carbinolen der allgemeinen Formel I aus, bei denen A den Äthylenrest bedeutet. Es ist bekannt, daß die Mannich-Basen in diesem Fall besonders unbeständig sind, was insbesondere auf ihre Spaltung in ungesättigtes Thienon und Amin nach dem folgenden Schema zurückzuführen ist:

CO-CH₂-CH₂-N

CO-CH = CH, + HN

.R,

Die Gegenwart von starken alkalischen Mitteln katalysiert diese Zersetzung, und die erfindungsgemäße Freisetzung der Base durch das Calciumhydroxid führt zu besonders hohen Ausbeuten an reinem Produkt.

Weiterhin haben in dem Fall, in dem A den Äthylenrest bedeutet, die Carbinole der allgemeinen Formel I eine gewisse Tendenz zur Dehydratisierung, die durch die alkalischen Mittel oder die starken Säuren katalysiert werden kann. Es ist daher hierbei von Vorteil, die als Endprodukt erhaltenen Carbinole nicht in Form der Chlorhydrate oder der Salze anderer starker Mineralsäuren, sondern als freie Basen zu reinigen.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren:

B e i s ρ i e 1 1

In 335 Volumteilen trockenem Xylol (handelsübliches, die drei Isomeren enthaltendes Gemisch) werden 110 Gewichtsteile des Chlorhydrats von l-[Thienyl-(2)]-3-morpholinopropanon der folgenden Formel suspendiert:

CO-CH₁-CH₇-N

O · HC!

das nach dem Verfahren von Harradence und L i c η s erhalten wurde (Journal Proc. Roy. Soc. N. S. Wales, Bd. 71 [1938], S. 233).

Sodann wurden unter kräftigem Rühren und bei Raumtemperatur 61 Gewichtsteile eines 90%igen Calciumhydroxid in Pulverform eingerührt. Das Gemisch wurde weitere 2 Stunden lang kräftig gerührt. Die Xylollösung wurde von dem auskristallisierten hydratisierten Calciumchlorid abgetrennt, das nochmals mit 80 Volumteilen Xylol gewaschen wurde. Das Waschxylol wurde zu der Hauptlösung gegeben. Die vereinigten Xylollösungen wurden mit Perchlorsäure acidimetrisch titriert. Es wurde festgestellt, daß 95% der in dem Hydrochlorid enthaltenen Base in die Xylollösung übergegangen waren. Dieser Gehalt der Xylollösung an der Base hatte sich nach 7 Tagen bei Raumtemperatur nicht verändert.

Zu Vergleichszwecken wurde das Hydrochlorid der Base mit der theoretischen Menge Ätznatron neutralisiert, wobei eine Natronlauge mit einem Gehalt von 0,4 g NaOH/cm³ verwendet wurde, und die Base wurde mit Äthyläther extrahiert. Es bildete sich Morpholin, das durch Extraktion mit Wasser von der

Ätherphase abgetrennt wurde. Je nach der Kontaktzeit der Base mit der Alkalilauge und den Waschwässern zeigte die Titration der Base ein Ausbeutemaximum von 80% an, das auf 30% sank, als die Kontaktzeit zwischen Base und verdünnter alkalischer Lösung 3 Stunden erreicht hatte.

Beispiel 2

Zu 276 Gewichtsteilen Magnesiumspänen wurde nach und nach ein Gemisch von 1840 Gewichtsteilen Brombenzol mit 3250 Volumteilen trockenem Tetrahydrofuran gegeben, wobei die Umsetzung durch Zugabe von einigen Jodkristallen in Gang gesetzt wurde. Sobald genügend Flüssigkeit zugegeben worden war, wurde gut gerührt. Die Umsetzung wurde von Beginn bis Ende bei 40 bis 45⁰C durchgeführt. Man verfolgte die Bildung des Grignard-Reagens durch jodometrische Bestimmung. Nach Ablauf von 4 Stunden war eine maximale Umsetzung des Magnesium, nämlich 75%, erreicht.

Diese Phenylmagnesiumbromidlösung in Tetrahydrofuran wurde mit einer Lösung von l-[Thienyl-(2)]-3-morpholinopropanon in Xylol, die nach dem Verfahren des Beispiels 1 erhalten wurde, umgesetzt.

Zu diesem Zweck kühlte man die Phenylmagnesiumbromidlösung auf 8° C ab und versetzte sie nach und nach unter kräftigem Rühren mit der Lösung von l-[Thienyl-(2)]-3-morpholinopropanon, wobei man sie unter 10° C hielt. Nach beendeter Zugabe ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur kommen und ließ es 15 Stunden stehen. Das Tetrahydrofuran wurde dann unter leichtem Vakuum abdestilliert, wobei das Reaktionsgemisch auf maximal 40 bis 45° C erhitzt wurde.

Dann wurde der Magnesiumkomplex zerstört, indem man ihn auf Eisstücke goß. Um das gebildete Magnesiumhydroxid aufzulösen, erfolgte eine vorsichtige Ansäuerung, wobei nach und nach Essigsäure zugegeben und der pH-Wert auf 6 eingestellt wurde. Die Lösung wurde dann durch einen Ammoniak-Überschuß bis auf einen pH-Wert von 9 alkalisch gemacht, wodurch der Aminoalkohol freigesetzt wurde, ohne daß das Magnesiumhydroxid wieder ausgefällt wurde. Die Xylollösung des Aminoalkohols wurde dreimal mit Wasser gewaschen und jedes Mal dekantiert. Das Xylol wurde dann durch Destillation bei verringertem Druck bei 90 bis 95° C ausgetrieben. Der aus dem rohen Aminoalkohol bestehende Rückstand wurde gereinigt, indem man ihn bei 70° C in 3 Gewichtsteilen 55%igem wäßrigem Äthanol löste, dann mit 3% Aktivkohle behandelte, filtrierte und kühlte.

Nach Umkristallisation erhielt man 1-Phenyl-1 -[thienyl-(2)]-3-morpholinopropanol-( 1):

C-CH₁-CH,-N

Beispiel 3

In diesem Beispiel wurde der Einfluß unterschiedlicher überschüssiger Mengen des Grignard-Reagens auf die Ausbeute an gereinigtem Endprodukt untersucht, wobei die Menge des Reagens jodometrisch titriert wurde.

IO	Phenylmagnesiumbromid- Uberschuß, bezogen auf Mannich-Base	Ausbeute an l-PhenyI-l-[thienyl-(2)]- 3-morpho!inopropanol-(l)
	47%	40%
	55%	51%
15	70%	63%
	77%	66%
	87%	65%

Wenn man vergleichsweise die Mannich-Base mit Ätznatron in Gegenwart von Äther freisetzt, das Phenylmagnesiumbromid in Äther herstellt, die beiden Ätherlösungen beim Siedepunkt des Äthers aufeinander einwirken läßt, und das Grignard-Reagens in einem Überschuß von 100% zugibt, erhält man einen umkristallisierten Aminoalkohol mit vergleichbarer Reinheit in einer Ausbeute von nur 42%.

Beispiel^

Nach dem Verfahren des Beispiels 1 setzte man gelöschten Kalk mit dem Hydrochlorid von l-[Thienyl-(2)]-dimethylaminopropanon-(l) um, das durch Mannich-Umsetzung aus Methyl-2-thienylketon, Formaldehyd und Dimethylamin-hydrochlorid erhalten wurde. Die Mannich-Base wurde freigesetzt und in Xylol gelöst. Die Ausbeute betrug 92%. Unter den Bedingungen des Beispiels 2 setzte man die Lösung mit einem 80%igen Phenylmagnesiumbromid-Uberschuß in Tetrahydrofuran um. Nach Umkristallisation aus 50%igem Äthanol in Gegenwart von 3% Aktivkohle erhielt man das l-Phenyl-l-[thienyl-(2)]-3-dimethylaminöpropanol-( 1):

45

C-CH₇-CH₂-N

CH,

CH₁

55 Hydroxylzahl: 208 (Theorie 214), Schmelzpunkt 126° C, Ausbeute: 31%.

Beispiel 5

Nach den Verfahrensbedingungen der Beispiele 1 und 2 setzte man 0,25 Mol l-[Thienyl-(2)]-3-piperidylpropanol-(l) mit 0,35 Mol Phenylmagnesiumbromid um. Man erhielt nach Umkristallisation aus 55%igem Äthanol das l-Phenyl-l-[thienyl-(2)]-3-piperidylpropanon-(l):

OH

Die Reinheit wurde durch Bestimmung der Hydroxylzahl kontrolliert: 183 (Theorie: 185); der Erstarrungspunkt lag bei 84''C und der Schmelzpunkt bei 86 C. Die Ausbeute betrug 66%.

C CH-, CH-,

Die Hydroxylzahl lag bei 186 (Theorie: 186). Der Schmelzpunkt lag bei 98° C und der Schmelzpunkt des Pikrats bei 131° C. Die Ausbeute betrug 46%.

Beispiel 6

Eine Phenylmagnesiumbromidlösung mit einem Gehalt von 0,375 Mol wurde erhalten, indem man 12 g Magnesium in 45 g Tetrahydrofuran bei 40 bis 45° C mit einer Lösung von 81 g (0,51 Mol) Brombenzol in 120 g Tetrahydrofuran versetzte.

Durch zweistündiges starkes Rühren eines Reaktionsgemisches aus 60 g (0,23 Mol) l-[Thienyl-(2)]-3-morpholinopropanon-(l)-hydrochlorid, 34 g gelöschtem Kalk und 200 g Toluol, Abtrennen des Feststoffes, der nochmals mit 50 g Toluol gewaschen wurde, und Vereinigung der Toluolphasen wurde eine Lösung von l-[Thienyl-(2)]-3-morpholmopropanon-(l) mit einem Gehalt an dem Aminoketon von 0,22 Mol hergestellt.

Die Phenylmagnesiumbromidlösung wurde auf 5 bis 10° C gekühlt, und die das Aminoketon enthaltende Toluollösung wurde in diesem Temperaturbereich während einer Stunde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 35° C erhitzt, und der Druck wurde allmählich reduziert, um das Tetrahydrofuran abzudestillieren. Anschließend wurde der Magnesiumkomplex durch Zugabe eines Gemisches aus 50 g Wasser und 150 g Eis zerstört. Dann wurden nach und nach unter Rühren 36 g Essigsäure zugegeben, bis ein pH-Wert von 6 erreicht war. Anschließend wurde das Gemisch wieder mit 15 g einer handelsüblichen Ammoniaklösung alkalisch gemacht, bis es einen pH-Wert von 9 aufwies. Man erhielt zwei klare flüssige Phasen. Die wäßrige Phase wurde dekantiert, und die organische Phase wurde dreimal mit 100 ecm destilliertem Wasser gewaschen.

Die Toluolphase mit einem Gehalt von 93% der Base, bezogen auf das eingesetzte Aminoketon, wurde durch Erhitzen unter vermindertem Druck (20 mm) auf dem Wasserbad bis zur Gewichtskonstanz konzentriert. Der Rückstand wurde in der dreifachen Menge seines Gewichts an 55%igem Äthanol aufgenommen und über Aktivkohle bei 60° C entfärbt.

Der Aminoalkohol kristallisierte beim Kühlen der Lösung mit Eis unter Rühren aus. Er wurde abgetrennt und bei 50° C getrocknet. Die Ausbeute betrug 65% (48 g). Das Produkt hatte eine Hydroxylzahl von 177 (Theorie: 185) und einen Schmelzpunkt von 81°C.

Beispiel 7

Durch Umsetzung von 12 g Magnesium in 45 g Tetrahydrofuran mit einer Lösung von 81 g (0,51 Mol) Brombenzol in 120 g Tetrahydrofuran bei 40 bis 45⁰C wurde eine Phenylmagnesiumbromidlösung hergestellt. Bezogen auf das umgesetzte Magnesium betrug die Ausbeute 75% (0,375 Mol).

Zur Herstellung einer Lösung von l-[Thienyl-(2)]-3-morpholinopropanon-(l) wurde ein Reaktionsgemisch aus 60 g (0,23 Mol) l-[Thienyl-(2)]-3-morpholinopropanon-(l)-hydrochlorid, 34 g gelöschtem Kalk und 160 g Xylol 2 Stunden bei Raumtemperatur gut gerührt. Anschließend wurde der Feststoff abgetrennt

'5 und zweimal erneut 1 Stunde lang mit 60 g frischem Xylol gerührt. Die Xylolphasen wurden vereinigt und enthielten 0,22 Mol des Aminoketons, was einer Ausbeute von 95% entsprach.

Das Phenylmagnesiumbromid-Reaktionsgemisch wurde auf 5 bis 10° C gekühlt, und die das Aminoketon enthaltende Xylollösung wurde in diesem Temperaturbereich während einer Stunde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 60° C erhitzt, und der Druck wurde nach und nach reduziert, um das Tetrahydrofuran abzudestillieren. Anschließend wurde der Magnesiumkomplex zerstört, indem man das Reaktionsgemisch auf ein Gemisch aus 50 g Wasser und 150 g Eis goß. Dann wurden etwa 24 g Ameisensäure nach und nach unter Rühren zugegeben, bis ein pH-Wert von 6 erreicht war. Dann wurde das Gemisch wieder mit 15 g einer handelsüblichen Ammoniaklösung alkalisch gemacht, bis ein pH-Wert von 9 erreicht war. Man erhielt zwei klare flüssige Phasen. Die wäßrige Phase wurde dekantiert, und die organische Phase wurde dreimal mit 100 ecm destilliertem Wasser gewaschen. Die Xylolphase enthielt 82% der Base, bezogen auf das eingesetzte Aminoketon.

Diese Xylollösung wurde durch Erhitzen unter vermindertem Druck (20 mm) auf dem Wasserbad bis zur Gewichtskonstanz konzentriert. Der Rückstand wurde in der dreifachen Menge seines Gewichts an 55%igem Äthanol aufgenommen und über Aktivkohle bei 60° C entfärbt.

Der Aminoalkohol kristallisierte beim Kühlen der Lösung mit Eis unter Rühren aus. Er wurde abgetrennt und bei 50° C getrocknet. Die Ausbeute betrug 63% (44 g). Das Produkt hatte eine Hydroxylzahl von 178 (Theorie: 185) und einen Schmelzpunkt von 80° C.

509 517/399

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von l-Phenyl-l-[thienyl-(2)]-carbinolen der allgemeinen Formel I

   R₁

   (D

   in der A ein Alkylenrest ist und R₁ und R₂ jeweils Alkylreste bedeuten oder auch zusammen mit dem N-Atom einen Ring bilden können oder den Morpholinring gemeinsam darstellen, durch Umsetzung von Phenylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran mit einem Aminoalkylen-thienyl-(2)-keton der allgemeinen Formel II

   O R₁