DE1670032A1 - Neue 11-(Piperazinyl)-dibenz (b,f)(1,4)oxazepine und analoge -thiazepine - Google Patents

Description

ti. I. M. MAAI »I. W.O. MEIFFII

PATIRTAMWXlTt Z? UlO NBMIIIITIAtII J! Aaerioen Cyanamid Ceapany, Wayne, Haw Jersey, V, 3t Haue 11-(Piperasinyl)-dibeni(b,f)(1,4)oxaiepina und analoge

-thiazepine

At· arfindungageBäflen Yarbindungen können duroh folgend· For-■el Teranaobaalioht warden

(I)

Xn dieaer Foraal bedeuten X Sauerstoff oder Schwefel, R₁

Wasserstoff oder einen niederen Alkyl- oder Hydroxyalkylrot, S₂ fin« Oyangruppe oder einen Dialkylaulfaeoylraat alt niedere» llky!gruppen, einen"niederen Alkanoylreet, einen

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α-Chlorvinylreet oder einen niederen Alkoxycarbonylreet» Die Erfindung u atf aßt auoh die niohttoxiachen therapeutisch brauchbaren SKureadditionaaalse dieaer Verbindungen,

Die Erfindung beiieht sioh ferner auf ein Verfahren zur Heretellung τοη Verbindungen der Idraels

(D

daa dadurch gekennseiohnet let, daß aan

(a) eine Verbindung der

(II)

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worin X und X* Schwefel oder Sauerstoff und Z die Gruppe -N /N-R₁ oder eine in diese Gruppe UterfUhrbure Gruppe

bedeuten und R₁ die oben angegebene Bedeutung het_t cycliaiert und

(b) in den Fällen« wo diea erforderlich let, Z, wenn ea OH, Halogen« OSO₂ Ar, SH, SR oder eine Aminogruppe oder aubetituierte Aainogruppe, wobei R eine Alkylgruppe let, bedeutet, vor oder nach der Cyclisierung in die Gruppe ^

-n' /M-R-I ( worin R₁ die oben angegebene Bedeutung hat, * Überfuhrt und

(c) in den Fällen, wo dies erwünscht let, die erhaltenen Verbindungen der Po reel I in ihre nicht toxischen Säureadditionsaalse überfuhrt.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung ' τοπ Verbindungen der Formel

(D

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worin X Sautretoff oder Schwefel, R₁ Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder durch Hydroxyreete substituierte niedere Alkylgruppe, R₂ eine Cyangruppe, eine Dialkyleufamoylgruppe mit niederen Alkylrteten, eine niedere Alkanoylgruppe, eine a-Ohlorvinylgruppe, oder eine niedere Alkoxycarbonylgruppe bedeuten, da· dadurch gekennzeichnet ist, daß man

(a) eine Verbindung der Formel

(ΠΙΑ)

worin Q Belogen, OHr OSO₂ Ar, SH oder SR oder eine Amino- oder substituierte itainogruppe bedeuten, mit einer Verbin* dung der Forael

H-H H-R₁

worin R₁ die oben angegebene Bedeutung hat, zur Ueseteung

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bringt und das dabei gebildete Produkt gewinnt und

(b) falls dies erwünscht ist, in seine nichttoxischen Säureadd itionssalxe Überfuhrt.

Sie Erfindung betrifft ferner ein Verfahren sur Herstellung von Verbindungen der Formel:

(D

worin X Sauerstoff oder Schwefel; R₁ Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Hydraxyalky!gruppe, Rg eine Cyangruppe, eine Dialkylsulfamoy!gruppe mit niederen Alkylgruppe η , eine niedere Alkanoylgruppe, eine ct-Chlorvinylgruppe oder eine niedere Alkoxycarbcmylgruppe bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

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«int.Verbindung dtr Foraelt

(III)

oyolieiert und

(b) falls dies erwünscht 1st? das Cyclisierungspro'dukt in seine nichttoxischen Säureadditionssalze überführte

üben Sie erfindungegemäSen Verbindungen/in nichttoxischen Dosen wertvolle Wirkungen auf das Zentralnervensystem (CNS) aus» Sie zeigen eine oder mehrere der folgenden CHS-Wirkungen: Tranquilllaierende, hypnotische und/oder relaxierende Wirkungen von der Art der Muskelrelaxant1en oder antldepresaiva Wirkungen« Sie pharmakologische Prüfung der erfindungegemäßen Verbindungen hat gezeigt, daß sie die oben genannten Wirkungen in solchem Verhältnis zu den unerwünschten Nebenwirkungen haben, daß die Spanne zwischen den dämpfende oder antidepressive Wirkungen einerseits und toxische Symptome, wie Paralyse oder

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LetaIitat enderereeita verursachenden Doe«π βehr gUnatig let« Die erfindungegemäBen Verbindungen wirken aueeerdea el« Anaigetlca.

Die CHS-Bäapfungaeigenaahaften, κ.B, die Tranquilliitraktivität und die hypnotieche und relaxierende Wirkung vom Typ der Muakelrelaxantien können duroh veraehledene Methoden nachgewleaen werden. Sine Prüfung« die die hypnotische Aktivität und/oder die Aktivität τοπ» Typ der NuekflTslaiaatiet #?iielgt, let beiapielawelee die in folgenden beaohr!ebene StsblaufprUfung. Gruppen von Jeweils 6 Mäuaen werden suf Ihre fähigkeit geprüft, in normaler *felae über einen hnrieontaltn Stab BU laufenr nachdem Ihnen intraperltoneal abgeatufte Boaen einer su prüfenden Verbindung verabreicht worden eind- Aue den Beobachtungen wird eine Mittlere wirkeaa* D^oie, die aogenannte Stablaufdoeie (RWD) abgeleitet.

Saa Yorhand«»aeln einer tranqullllalerenden Wirkung wird durch Neaeung der Verringerung der motorischen Aktivität ermittelt. BIe Hälfte der Stablaufdoeia (RWD_f aiehe oben) wird einer Gruppe von $ iläuaen verabreicht; worauf eine 5~Minut8n-Kee~ aung der motorlachen Aktivität aufgezeichnet wird (Actophotoaeter), Werte von <25O werden ala Anzeige einer .apasifiechen Veininderung (mehr ala awel Standardabwelchungen)

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' 4er Aktivität bei einer Dosis angesehen, die die neurologische Funktion« wie sie durch daa Stablaufvermögen bestimmt wird, nur noch minimal beeinträchtigt« Verbindungen, die offenbar die «otoriache Aktivität vermindern, (ein Wert von < 250) werden weiteren Gruppen von jeweils 5 Mäusen in abgestuften Dosen verabreicht und in gleicher Weise geprüfte Auf dieae Weise wird die Motordepreaeor-Doeie (WUD) ermittelte die eine 50 Ji-ige Verminderung der motorischen Aktivität (ein φ Wert von 250} verursacht. Di« Bestimmung der verminderten Motorlachen Aktivität als MaB für die Traquillieierungswirkung ist von W«D.0ray, A*C.Osterberg und CE-,Rauh, ArohiYte Internationales et de Therapie, Bd. 134, S. 198 (1961) und von W.J.Kinnard und CJ. Car r, Journal of Pharmacology end Experimental Therapeutics, Bd. 121, S. 354 (1957) beschriebtη worden·

Bei der Prüfung nach den vorstehend angegebenen Methoden ■eigen die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen die in der Tabelle angegebenen Aktivitäten,

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Tabelle Verbindung MDD HWD

mg/kg mgAg

11« p« i« Pf

2-Dimethylsulfamoyl-11-(4-methyl- g * g g oxazepin

2-Acetyl-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-dibenzfb,fjri,4l oxazepin ^u 0,1 1,4

2-(a-Chlorvinyl)-11-(4-methyl-

1 -piperazinylj-dibenzfb,£] p,4J- _oq"

oxaeepin ^ta

2-Dimethyleulfamoyl-11 -(4-methyl-

1-piperaeinyl)-dibenarb,f]f1_t4j-

thiazepin

2-Äthoxyoarbonyl-11-(4-oetUyl-^ 1 -piperasinyl )~dibenz [b ,fjf1_f4joxaeepin

Die antidepreaaiven Eigenschaften der erfindungBgemäSen Verbindungen werden durch Meaeung ihrer Fähigkeit nachgewiesen, einer durch Verabreichung von Tetrabenassinhexamat bei Tieren erzeugten Depression entgegenzuwirken. Abgestufte Dosen der aktiven Verbindungen gemäß der Erfindung werden an Gruppen von Hausen verabreicht, worauf Tetrabmasin in einer Dosia

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vtrabrtloht wird» τοη dtr bekannt ist, daB ei« da· Forschung»- verhalten Ton normalen Mäueen deutlich unterdrückt. Bit mit dta Antidepreaeivum bthandelten Gruppen xeigen tin noraalte * Foreohengaverhalten, wohingegen dit Kontrollgruppen und dit Gruppen, dit mit eine» anwirkeamen antidtprteeivtm Mittel behandelt wurden, ktin normelea Poreohungaverhalten, sondern die allgemtin bekannte, duroh Tttrabtnasin indusierte tiefe Bt· preasion »eigen. Bit mit Ttrtobitdtntn Doaierungehöhen erhaltenen Irgebniaee dienen sur Feetlegung der Bereiche dtr wirkeamen Boaen. Bit antidtpvtatiT wirktaatn Verbindungen der Erfindung teigen bti dtr Prüfung naoh dieter Methode dit gt* vOnaohttn günetigen Bigenachaften bti Boaen, dit keine oder praktiaeh keine nachteiligen Wirkungen, wie itaxie hervorrufen.

Einige dtr neuen Verbindungen geaäß dtr Erfindung «eigen Überdie· andere wertvolle pharBaseutiache Bigenachaften, z.B, tint analgetiaohe Aktivität,

Bit trfindungegeaäßen Ttrbindungtn sind is allgemeinen weiße kriatalline ftatatofft, dit in Waeeer nur wtnig löalich, aber in organiaohen Löeungsmitteln, wie Methanol und Xthanol mäßig löalich aind. Sie eind baeiβοhe Subetanaen, die gewöhnlich in wtlaarigen Mineralaäuren bti Ziemer tempera tür löelicb. sind. Si· bilden Säurtadditionsaalst» s.B. Hydroohloride, Sulfat·,

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Phosphate, Citrate, Tartrate, Kaleate und Fumarate. Im allgemeinen werden die neuen Verbindungen in Stora ihrer Salsa oral oder parenteral verabreicht und sind bei derartiger Verabreichung gute, eentralektive Substanzen, Zur oralen Verabreichung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen meistens σit Üblichen pharmaseutiechen Trägern vermischt und beispielsweise in form von Tabletten, Kapseln, Bmgeee^ Tropfen, Emulsionen, Suspensionen und Sirup; sowie in Schokolade, Süßigkeiten und Kaugummi engewandt. Sie Wnmn sssfe si« Suppositorien oder als wässrige Lösungen tür parentssfel* Injektionen angewandt werden.

Die neuen 11-Aminodlben£/b,f7/i,4j[oxasepin* un£ -thiaseplnderivate können nach mehreren Methoden hergestellt werden, die im folgenden beschrieben werden. Bei einer beherzigten Arbeitsweise wird ein 11-Halogeneibenafb,fj[i _c 4] oxyzepiη oder -thiasepin mit Piperaein oder einem ΤΊρ%ζ\--:ζίκύ£τί~*αϊ< «ntspreohend dem folgenden Formelsohema umgesetisti

halogen

(III-A)

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~ 12 -X₉ R₁ und R₂ haben die oben angegebenen Bedeutungen.

Die reaktionsfähigen Verbindungen (Hl-A) können durch eine Beckmann-Umlagerung von substituierten Xanthon- oder Thiaxnnthonoxitaen in Gegenwart von Phoephorhalogeniden hergestellt werdenλ Stattdessen kann man auch ein substituiertes Dibenz[b,f]fi,43oxazepin«11 (lOH)-on oder Dibenz[b,f] /"1 _t4]-thiazepin-11(lOH)-on mit Phosphorhalogeniden oder Thionylhalogenideii in Verbindungen der Formel III~A Überführen, Die reaktiven Halogenverbindungen IH-A können isoliert oder zweckmäßiger In situ hergestellt und ohne Isolierung mit einem Piperazin umgesetzt werden. Zu geeigneten Piperazinen gehören u.a. II~Methy'l~ piperaein, Piperazine und 1-(2-Hydroxyäthyl) piperazine Diese Umsetzung wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Äther, Tetrahydrofuran oder Chloroform durchgeführt. Sie verläuft häufig spontan bei Zimmertemperatur, doch können die angewandten Temperaturen allgemein im Bereich von etwa 0 bis 150°C liegen. Gewöhnlich ist die Umsetzung innerhalb einiger Stunden beendet.

Die folgende Darstellung baz^em; sich au^f weitere Ausführungen formen der .il^-eaieinen Method? zur Heretellung der erflndungegemäßen Verb-_; dungwn-

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~ V5

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X, R₁ und Rn haben die oben angegebenen Bedeutungen, und An bedeutet eine viaino-, niedere Alkylaraino- cder Dialkylaninogruppe und R* Wasserstoff oder einen /Ikylrest. Die 11-Thlc -verbindungen der Portael HI-C können euah durch Verbindungen «it reaktiren 11-Alkylsulfonylgruppen, 11-Arylaujfünylgruppen und dergleichen srsetst werden, die eich gegen primäre und sekundäre Amine austaueohen laasen.

Die Tranaasinierung wird ie allgeaeinen in Gegenwart eines überechußes dea benötigten Piparaein· durchgeführt, um eine wirkeamt Tranaaainierung in oiner praktisch brauchbaren Zeit EU gewährleiaten. Die Reaktion wird duroh Additionnaalse der

cder -thiaEepine 11-Aminodibenz[b,fJ["i _t4]oxazej>ine/katalysiert_f die ic al.goaei nen in Mengenverhältnissen ?on etwei 0,1 ble 1,1 Holäquivalenten angewandt werden» Dieee Salze können für c'.ch allein vor der TraneaBinieruiigareektion oder in situ währ.·ad dieser Reaktion hergestellt worden. Geeignete Addixionesalze sind die mit Säuren wie Salssäurs, Schwefel säur α oder liioaphoraäure gebildeten« Mineralsäure Salsa von PLperatiinen sind in begrensten Mengen gleichfall· brauchbare Kataljs*to/en insofern, als si· wohl auf dem Weg einer Austav3chreaktion ζ\τ Bildung von Salzen

^BAD

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der n-Aeinodibtnefb.fJ (Ί ,4] oie«epin-Reaktenten IH-D führen und dadurch die Tranaaminierung begünstigen. Aus den gleichen Gründen aind euch Aamoniumholtgenide, wie Ammonlumohlorld, und Hetriumohlorid gut wirkende Katalysatoren für die durchzuführende Transamlnierung. Die TranaaDinierungareaktionen werden im allgemeinen bei Temperaturen «wischen etwa 80 und 22O⁰C, Torcugawelae etwa 125 und 175⁰C, durchgeführt. Häufig werdfn die Umsetzungen bei der RUckfluQtemperatur dea Piperazine durchgeführt, das gleichseitig als Lösungsmittel wirkt. Die Zugabe anderer unter den Reaktionsbedindungen inerter LUsungsmlttel, sum Beispiel niederer Alkenole und niederer Alkan^lftther wie Äthanol, Butanol, Diäthylnnglyoülmonoäthyläther ksnn gleichfalls vorteilhaft sein. 2fach der Beendigung der Transaoinlerung, gewöhnlich nach etwa 2« bis 48-atUndigem Erwärmen, werden die gewünschten Produkte (I) im allgemeinen durch Verdampfen des Lösungeaittels und/o<*er des Überschüssigen Reagenaee gewonnen und anschließend nach an sich be», kannten Methoden gereinigt.

Bei einer weiteren Herstellungsart der erfind.ngsgemäSen Verbindungen sue den 11-Aminoverbindungen der Formel XII-D, worin Am eine Aminogruppe bed#:*tet, wird diese Ausgongsrerblndung mit einen N,K -bls(2-Ch?.o?ät^%iyl)amln, s.B. mit N,H-bls(2-ChloräthyDmethylamin oder N,I-bis(2-Chloräthyl)-amin umgesetst. Außerdem kann men ein 11-Piperaeinderivat (I; R₁-H)

1 0 9 S 0 9 / 2 1 3 ß

in ändert erfindungegemäße Verbindungen Überfuhren. Hier· fUr eignen eioh beispielsweise Alkylierung der Verbindung der Foreel I (R₁-H) ait einem niederen Alky!.halogenid und dergleichen sowie die Behandlung dieser Verbindungen mit Alkylenftxyden. Die Herstellung der 11-Piperazinylderivate (lit R₁-Hu kann auch durch Entfernung einer geeigneten Schutzgruppe, sub Beispiel einer Bentyl-, Carbalkoxy- oder Carbobensylo^r gruppe erfolgen.

Eint weitere allgemein anwendbare Arbeitsweise für die Herstellung der neuen 11>Aminodlbensfb_ffJp_f4]oxyzepine und -thiasepine duroh Cyclisierung wird durch folgendes Pormelschema Tsranachauliohtι

aohluB

(D

X X¹, H₁ und H₂ haben die oben angegebenen Bedeutungen. Hierbei wertft'n o-UreldodiphcnylätherderiTate in Gegenwart oder Ab-

westnheit eine· inerten Lösungsmittels bei einer Temperatur τοη etwa 10ObIe 15O⁰C alt einem Kondeneationemittel wie

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Phosphornxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentoxyd_o Polyphoephoraäure, Zinkchlorid oder /lurainiumchlorid behandelt,

Eine weitere allgemein anwendbare Arbeitsweise zu? Herstellung der neuen Verbindungen ist folgendes

Xp R₁ und R₂ haben die oben angegebenen Bedeutungen» Hierbei weisen o«(o-Aminophenoxy)=ben2amide,n»(o=Aiainophenylthio) -bsnzamide, o-(o=Aniinophenoxy)=thiobenzaniid8 oder o-(^-Aminophenylthio)thiobenzaittlde mit Kondensationsmitteln wie Phosphorpentactilorid, Phoaphoroxyohlorid und Phosphortriehlorid in einem Lösungsmittel behandelt, wodursh sieh die gewünschte Ye>:·-

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bindung bildet«

Ein weiteres brauchbares Verfahren zur Herstellung der erflndungegemäßen Verbindungen wird durch folgende Reaktione gleichungen veranschaulichtt

(VI) (VII)

Diasotieren

(VIII)

Θ . O

Ν« "^ A

Ausbaue-

I-A

Un»anäiu*?g von K.

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X, Ii₁ und R« hoben die oben angegebenen Bedeutungen und H- bedeutet eine Cyangxuppe_t eine Sulfonsäuregruppe ( SOgH) oder eine α Ox*minoalkylgruppe (-C-Alkyl mit niederen /lkyl) und A dos Anion einer Mineralsäure» Bei dieser Arbeitsweise wird ein kerneubatituiertee Niίcoderival eines 1i {Piperazinyi! diben?fb,fj(i ,4J oxazepine oder «thiazepine (VI) zn dem entsprechenden kernöubatituierten Aminoderivat VII nach einer von mehreren Methoden reduzierte So kann man eine katuly. tische Hydrierung oder eine Umsetzung mit chemiechen Re duktionenitteln wie Stannochlorid anwenden. Diese Reduktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von etwa O, bis "¹OO 0 durchgeführt Die erhaltenen kernsubstituierten Arainoderivat«» (VII) können in an sich be kannter Weise isrJieri and gereinigt werden Man kann se aber auch direkt nach der HerstelVu m rhne Isolierung der Hein gung für die Diaertrerung und Austajshhreaktion einse;ren

Die Diazotierung der kernsubßtl*;uierten Aninoderi-a^e VII wird im allgemeinen in Gegenwar· einer Mineralsäure (II«) ssuin Beispiel Halogenwasserstofffaäure, Schwefelsäure nder Phaphoreäure mit einem Alkali oder ^T]rdalkalin! tr^ : ;.n V durchgeführt. Man kann aber puch ein nineraleaures i^;.al" a

p-V» ■'"-'

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kerneubstituierten Aminoderivats VII mit einem Alkylnitrit in Gegenwart einee niederen Alkanols umsetzen. Die Diazotie« rungen werden bei Temperaturen im Bereich von etwa ~25 bis 25°C durchgeführt. Die hierbei gebildeten Diazoniumsalze (YIII) sind im allgemein unbeständige und reaktionsfähige Zwischenprodukte. Aus diesem Grund werden sie gewöhnlich ohne Isolierung der Auetauschreaktion unterworfen. In manchen Killen ist jedoch eine Isolierung eines Diazoniumsalzee YIII-. insbesondere in Gegenwart eines Stabilisierungsmittel wie eines XLuoboretsalzee oder Starini- oder Cuprosalzes möglich und günstig. In diesen Fällen wird das Diazoniumsalz VIII aus der Diazotierungsreaktion isoliert und anschließend der Auetauschreaktion unterworfen.

Der Diazoniumsalzauetausch dient zur Einführung der Gruppe Rg in I, wobei in Fällen, wo dies nötig ist, der zunächst eingeführte Rest R^ weiter umgewandelt wird. Die Herstellung des Hitrils (I; Rg⁵⁸CN) wird im allgemeinen mit wässrigem Kel^umcyanid in Gegenwart von Cupri- oder Cuprosalzen, Nickelea]zen oder metallischem Kupfer durchgeführt. Die Umsetzung wird im allgemeinen in neutraler oder basischer Lösung bei Temperaturen von etwa 25 bis 90 C bewirkt.

Die Umsetzung eines Diezcniumsulfats oder -chloride VIII mit Schwefeldioxyd in Gegenwart «-on Kupferpulver liefert

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die Sulfinsäure (I-A; R^ - SO₂H), die in das gewünschte Dialkylsuliamoylderivat mit niederen Alkylgruppen /I-A, RgsSOgNCAlkyl)₂J übergeführt werden kann* Dieser Diazoniumsölzauatausch wird im allgemeinen durch Sättigen dsr sauren Lösung des Diazoniumaalzes bei 0 bis 25⁰C mit Schwefeldioxyd und anschließende Behandlung mit Kupferpulver bis die Umsetzung vollständig ist, bewirkt. PUr die Reduktion kann man auch Ferrosalze in Gegenwart oder Abwesenheit katalytischer Mengen Kupfer verwenden» Die Sulfinsäuren (I-Aj R, » SO«H) werden Sann mit KaXiutigermsnganat oder Bariumperoxyd zu den entsprechenden Sulfonsäuren (I-A; R^-SO^H) entweder in wässriger Lösung oder in Aceton bei etwa iO bis 30⁰O oxydiert. Diese Sulfonsäuren lassen sich auch direkt aus den Diazoniumsalzen durch Behandlung des Salzes mit einer Lösung ?on Schwefeldioxyd In wässriger Essigsäure herstellen.

Anschließend wird die Sulfonsäure durch Erwärmen ihres Natrlumsalzes mit Fhosphorpentachlorid oder Phosphoroxy= chlorid in das Sunfonylhalogenid Übergeführt, das bei der Um= Setzung mit einem Überschuß des gewünschten Dlalkylamins die Verbindung 1} R₂=SO₂N(Alkyl)₂ liefert,

Die Umsetzung der Diazoniumsalze VIII mit niederen Alkanaloximen liefert Oximderivate von 1-AiR₁ =C(=N0H)»Alkyl-. Das

Diazoniumealz wird im allgemeinen zu einer kalten Lösung des Oxime gegeben, und die Umsetzung wird bei 0 fcia 15 0 und einsm pH-Wert von etwa 4«5 in Gegenwart von etw^s Nafcrium

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sulfit durchgeführt. Sie erfordert gewöhnlich eine bis melirer? Stunden und ist ale vollständig anzusehen» wenn die Üeaktions mischung mit Napthol keine Farbe mehr gibt. Das gebildete OxLm wird nach an eich bekannten Methoden isoliert und kann dani mit wässrigen Mineralsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure oder mit Hilfe einer organischen Keiosäure wie Iiävulifleäure su dem erwünschten Keton hydrolysiert werden.

Bei einem weiteren Verfahren zur Herstellung der erfindungs gemäßen Verbindungen werden substituierte N-(1,N Diary! formimidoyl)-diaminderivate wie in der folgenden Reaktionsgleichung dargestellt cyclisiert:

Ringschluß

(IX)

(D

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R₁. Rg und X haben die oben angegebenen Bedeutungen und W und Z sind reaktive Gruppen, die zum Ringechluß fähig sind; beispielsweise let eine der Gruppen VT und Z eine Hydroxyl oder Mercaptogruppe und die andere Wasserstoff oder eine Nitro - oder Diojsoniumgruppe. Eine AuefUhrungeform dieses Verfahrens kann durch folgende Ringschlußreaktionen veranschaulicht werden:

H₂

(IX-A)

(IX-B)

Ring-

echluQ

(D 109809/2136

Rl * R, und X haben die oben angegebenen Bedeutungen ,und > \mdeutet Halogen oder eine Nitrogruppen Der=Ringschluß wird durch Erwärmen dee substituierten Nf1 _:N-DiaryJformlnidoy¹ i piperazin £ (IX-A) oder (IX-B)J in einem organischen Lösung:ε mittel bewirkt. Gewöhnlich wird ein polares Löaungsmi t'.e ■ au.t Erleichterung der Reaktion angewandt» Zu geeigneten Lösun^s mitteln gehören u.a. Formamid, Dimethylformamid, DM., me thy) .--acetamid, Diäthylecetamid und Diäthylenglycolmon••iLthy.-.at.^.rx·., Der RingBchluß wird gewöhnlich bei erhöhter Tempera tur_t vA/e^k mäßigerweise bei der RUckflußtemperatur des Lösungsmittelr be wirkt. Temperaturen von etwa 125 bis 200⁰C können angewandt werden, doch liegen die bevorzugten Temperaturen awj. a-vhen «stv» 150 und 180⁰C- Das Ex-wärraen wird fortgesetzt We die Umsetzung praktisch Füllstandig ist, was im allgemeinen einige Minuten bia zu mehreren Stunden in Anspruch n'mmt.

Man kann auch ein alkalisches Kondensat,'..onsmittel verwenden, um den Ringschluß in praktisch brauchbaren Zeiten zu erreloben-Zu für diese Reaktionen geeigneten Kondensationsraltteln gehöre?? die Alkali« und E^dalkalicarbonate v/ie Natriumcarbonat, Kalium carbonat, Lithiumcarbonat und Wagne:.iun^arto-/at; Alkalihydroxyde wie Natriumhydroxyd und Kaiiumhydroxyd; Alkalihydride und amide wie Netriumhydrid und Lithiumamid. Diese Alkalien werden Jm allgemeinen in etwa äquivalenten MolVerhältnissen mit den K-iiiN-DiarylfcrmimidoyDpiperaiinTerbindungen (IX-A) und (IX-B) eingesetzt. Falls erwünscht, kann man auch ,roh einen Metall

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Katalysator zur Förderung des Bingschlusses einsetzen. Kupfer pulver ist besonders gut geeignet, aber auch Kupfersalza können mit gutem Erfolg angewandt werden*

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken»

Beispiel 1 Herstellung von p-(o~Aminophenoxy)-acetophenon

Ein Gemisch aus 27,8 g (O_t 20 Mol) p-Hydroxyacetophenon, 31,5 g (0,20 Mol) o-Chlornitrobenzoly 27j6 g (0,20 Mol)Kaliumcarbonat und O₉2 g mit Zink gefälltem Kupfer in 200 ml Benzol wird etwa 4 Stunden zum Sieden unter Rückflußt erhitzt. Dos Reaktionsgemisch wird in 1 1 Wasser gegossen und gerlihrt, bis eich ein festes Produkt abscheidet, Der Feststoff wird gesammelt, mit 500 ml Wasser und dann mit 100 ml Petroläther gewaschen und an der luft getrocknet, Man erhält p=(o-Nitrophenoxy)-acetophenon, das bei 89 =■ 92⁰C schmilzt. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther (1 : 2) schmilzt die Verbindung bei 95 - 96⁰C

12,5 g des so erhaltenen p-(o~Nitrophenoxy)acetophenons werden in Gegenwart -von 0,1 g 10 # Palladium auf Aktivkohle in 100 ml Äthanol hydriert bis die theoretische Wasserstoffmenge

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absorbiert ist. Nach Abfiltrieren vom Katalysator wird der Alkohol unter vermindertem Druck entfernt. Nach dem Umkristallisieren des festen RUckatande aus Äther/Petroläther erhält man p-(o-Aminophenoxy)-acetophenon- dae bei 70 bis 71⁰C schmilzt.

Beispiel 2 Herstellung von o-(p-ODimethylaulfamoylphenoxy) -anilin

Ein Gemisch aus 56 g (0,25 Mol) dee Dihydrate von Natrium~pphenolsulfonat und 110 ml Essigsäureanhydrid wird 4 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt und eingeengt, bia eine feste Substanz hinterbleibt. Diese feste Substanz wird mit 200 ml Toluol und 60 g Fhosphorpentachlorld versetzt und 1 Stunde zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Durch Einengen erhält man ein Gemisch von festen Stoffen, die p~Acetoxybenzolsulfonylchlorid enthalten.

Dieses Rohgeaisch wird mit 200 ml Chloroform versetzt und sur Entfernung der Salze filtriert. Das PiItrat wird bei 0 bis 1O⁰C 4 Stunden lang mit wasserfreie.* Dimethylamin gesättigt (zu diesem Zeitpunkt ist die Enolacetatbande bei 5,65 Jfl völlig verschwunden) und vom Dimethylaminhydrochlorid ab·.. filtriert« Durch Einengen des Piltrats erhält man N₉N»Dimethylp-hydroxybenzol8Ulfonamid (nit etwas Η,Ν-Dimethylaoetamid verunreinigt )als öl. Dieses öl wird mit 40 g Kaliumcarbonat

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~ 27 -

in 200 ml Dimethylformamid 2 Stunden bei 10⁰C gerührt und dann 4 Stunden mit 40 g ο Chlornitrobenzol und ι g Einlege fäll tem Kupfer zum Sieden unter RUckfluß erhitzt. Nach Stehenlassen Über Ni cht wird dae Lösungsmittel entfern"!; »und der Rückstand wird mit 500 ml Wasser verrieben, wodurch man festes N.Nl)imethyl-p-(o-nitrophenoxy)benzoleulfonamid erhalte Nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Fetroläther schmilzt die Substanz bei in bis 112⁰C.

Ein Gemisch aus 20 g des vorstehend beschriebenen Nitroäthers» 60 g Stannochloriddihydrat und 600 ml Äther wird unter Rühren vorsichtig mit 20 ml k naentrier^er Salzsäure mit solcher Geschwindigkeit versetzt - daß die Mischung in mäüigem RUckfluBsleden gehalten wird. Nach RUhren Über Nacht wird die wässrige Schicht entfernt, mit Natriumbloarbonat zur Fällung der festen Stoffe behandelt und filtriert. Die Feststoffe werden mit 600 ml warmem Benzol gründlich extrahiert. Die Benzolb'sung , die das gewünschte Amin enthält, wird Über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält festes o-(p~Diaethyleulfamoylphenoxy)anilin_; das nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther bei 152 - 155⁰C schmilzt. Die Substanz kann auch durch Sublimieren gereinigt werden.

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Beispiel 3 Herstellung von 2 —Dimethylsulfamoyl-H-(4~methyl~1-

Etwa 17 g rohee o-(p-Dimethylsulfamoy!phenoxy)-anilin in einem Gemisch aus 40 ml Benzol und 100 ml Petroläther werden mit 50 ml Pyridin verdünnt und langsam mit einer Ltfaung von 30 g Chlorkohlensäureäthylester in 100 ml Äther versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt und eingeengt. Der Rückstand liefert nach Verdünnen mit 400 ml Wasser und Abfiltrieren der festen Substanz etwa 16 g Äthylo~(p-Dimethylsulfamoylphenoxy)carbanilat _s das zunächst bei 132 - 134⁰C und nach Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther bei 134 - 135⁰C schmilzt.

Ein Gemisch aus 6 g des vorstehend beschriebenen Carbanilats, 10 ml H-Methylpiperazin und 40 ml Benzol wird 5 Tage zum Sie« den unter Rückfluß erhitzt und dann zur Trockne eingedampft-Der ölige Rückstand wird in 200 ml Wasser suspendiert und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das gebildete unlösliche Hydrochlorid wird aus Methanol/Äther umkristallisiert. Man erhäl so 2'-(p-DimethylBulfamoylphenoxy)-4-methyl-1-plperazinoarbox anilld-hydrochlorid, das bei 241 - 243⁰C schmutzt und sich ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe eigneto

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Ein Gemisch aus 1,5 g dea vorstehend beschriebenen Salzes, 4,0 g Phosphorpentoxyd und 20 ml PhosphoroxyChlorid wird 32 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und auf Bis gegossen. Das Produkt wird mit Chloroform aus der mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd alkalisch gemachten wässrigen Lösung extrahiert und über Kaliumcarbonat getrocknet» Durch Eindampfen erhält man 1,4 g der rohen Base, die durch Adsorptionschromatographie an Kieselsäuregel oder vorzugsweise durch Verteilungschromatographie an Diatomeenerde unter Verwendung von Heptan/Methanol als Lösungsmittelsystem gereinigt werden kann. Durch Eindampfen der entsprechenden Eluatfraktion (fünftes Rückhaltevolumen) erhält man 2-Dimethylsulfamoyl-11-(4-methyl«1-piperazinyl)-dibenz/b,f]fi,4joxa*epin ale niedrig schmelzende feste Subatanz. Diese Base läßt sich leicht mit Maleinsäure in Äthanol/Äther in das Maleatsalz Überführen, das nach Umkristallisieren aus Aceton/Äther bei 142-145⁰C schmilzt.

Beispiel 4 Herstellung von 2-Aoetyl-11-(4-methyl-1-plperazinyl-dibenz-

43oxazepin

Eine Lösung von 15 ml Chlorkohlensäureäthylester in 150 ml Xther wird zu einer Lösung von 10 g p-(o-Aminophenoxy)-aoetophenon in 100 ml Chloroform bei 0 - 10⁰C gegeben, worauf

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15 ml Pyridin zugesetzt werden. Daa Gemisch wird 2 Stunden eum Sieden unter Rückfluß erhitzt und dann eingedampft- Der Rückstand wird 50 Hinuten mit Wasser gerlihrt und dann mi <; 150 ml Äther extrahiert- Nach Trocknen Über Kaliumcarbonat, Filtrieren und Eindampfen erhält man Äthyl-o-(p-ece^wylphen oxy)-carbanilat als 0I₁ das sich zur Verwendung in dar näcb sten Stufe eignet, Man kann das Produkt aber auoh ein feste Substanz erhalten, die nach Umkristallisieren aus Petrol äther bei 56 - 58⁰C schmilzt.

Ein Gemisch aus 26 g dieses Carbahilats und 30 ml N-Methy1· piperazin, das eine Spur Natriummethylat enthält, wird 3 Tage auf 100^cC erwärmt und dann 4 Stunden zum Sieden unter--Rückfluß erhitzt und eingeengt. Das Produkt wird mit 400 mX 10 #-iger Salzsäure erwärmt und filtriert„ Dae FiItrat wird mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht. Das erhaltene ?'-ip-AoetylphenoxyJ^-methyl-i-piperazincarboxanilicl schm:.lat nach Umkristallisieren aus Benzol bei etwa ">3i bis 1'34⁰C-.

Sin Gemisch aus 10 g des Hydrochloride des obigen 1-Piperazine carboxanllids (hergestellt aus der Ba mit Chlorwasserstoff in Chloroform), 40 ml Phosphoroxychlorid und TO g Phosphorpentoxyd wird 20 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt und dann eingeengt. Der Rückstand wird in 400 ml

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- 3i -

Äther auspendiert und 1 Stunde mit 200 g Eis gerührt. Die Äthersohicht wird abgetrennt und Über KaliumhydroxydplHtzchen getrocknet, filtriert und eingeengt, und liefert etwa 6 g einer Mischung von Basen.

Diese Basen werden durch Yerteilungachromatographje an aktivierter Diatomeenerde duroh Eluieren mit der oberen Phase eines Gemische aus Äthylenglycolmonomethylather und Heptan unter Überwachung der UltraviiOeltabsorption des Eltiate bei 240 m,u abgetrennte Duroh Einengen der Fraktionen die mit dem sechsten bis siebten RUckhaltevolumen eluiert werden, erhält man 2 -Acetyl- 11- (4 methyl "* piperasinyl) dibenz£b_yf]f" ,4] zeptn_v dae bei etwa »16 - "¹S⁰C schmilzt.

BelBpiel, p_m

Herstellung von 2· (q-Chlorvinyl) -1 ν (4-methyl τ-piperaaJny!»)

dibenr.ib,f] Tl _t4icxazepin

Durch Eindaopfnn ei.ier anderen im Ultravioletten abeor bierenden Fraktion, die bei der in Beispiel 4 beschriebenen Chromatographie bei etwa dem fünften bis sechsten RUckhalte-Voluoen eluiert wird, erhält aan 2 (α Chlorviny".)- - *· 1 ■■( \ mechy. i-piperaaiqyl^dibenzfbtfl/'i s4] oxaEepin,- das bei etwe 64 - 68 C schmilzt.

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' - 32 ~
Beisuiel 6

Herstellung von o-Cp-DimethylBulfamoylpbenylthiol.-anillti

Eine Lösung von 125 g Chlorsulfonsäure In 150 ml Chloroform wird mit 87,5 g (0,4 Mol) Diphenyldisulfid tropfenv/eise bei 25 · 35⁰C versetzt. Das Gemisch wird Über Nacht gerührt, mit 500 ml Chloroform verdünnt und dann mit 400 g Eis gerührt-Nach Trocknen mit Natriumsulfat und Sättigen mit Dimethylamin wird die Chloroformlöeung Über Nacht stehengelassen * Durch Abkühlen auf O⁰C und Filtrieren erhält man 10 g 4~(N,N-Dimethylsulfamoyl)-diphenyldisulfid, das bei 132 136⁰C eehmilzt.

Ein Gemisch aus 10 g dieses Disulfide? 10 g Zinkstaub und 10 g Ammoniumchlorid in 100 ml Äthanol, das einige Tropfen Wasser enthält- wird 6 Stunden auf einem Dampfbad gerührt, mit 100 ml Wasser verdünnt und filtriert» Durch Einengen des Filtrate, Versetzen mit 100 ml Wasser und Kühlen auf OG erhält man frabloses 4~M&rcapto~N-N-dimethylbenzolsulf' naraid-, das bei 100 bis iO2°C schmilzt und in Natriumhydroxyd löslich i at.

Dieses Sulfonemid wird nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise mit o-Nitrochlorbenzol in Dimethylformamid, das Kaliumcarbonat und etwas Kupferpulver enthält, umgesetzt. Das hierbei gebildete N₅N,Dimethyl-p-(^r~nitrophenylthio)-benzol~ sulfonamid wird mit Stannochlorid in einer Mischung aus Äther und Salzsäure reduziert und liefert o-(p«Dimethylsttl-

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famoylphenylthio)-anilin, daa bei 120 bis 122⁰C schmilzt.

Beispiel 7

Herstellung von p~(o~Aminophenylthio)-acetophenon

Ein Gemisch aus 20 g p-Bromacetophenon und 12,5 g o-Aminn« banzolthiol wird in 40 ml Dimethylformamid in Gegenwart von μ 14 g Kaliumcarbonat erwärmt* Nach 6 st lindigem RUskflußsieden wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft und gründlich mit 1n Natriumhydroxyd verrieben. Die unlösliche .Fraktion wird in Salzsäure gelöst, mit Äther gewaschen und mit Ammoniumhydroxyd gefällt. Man erhält p-Cö-AminophenylthioJacet^phenoni das bei 78 bis 80⁰C schmilzt,

Beispiel 8

Herstellung von 2-Dimeth,ylBUlfamo_tyl~11-(1~piperazinyl)"-dibenzo- ™

fb_tf7fi₉43thiazepin

23,5 g o-(p~Dimethyl8ulfamoylphenylthio)-anilin werden mit 20 ml Chlorkohlensäureäthyleater in Benzol/Pyridin versetzt und 2 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt? Nach Extraktion mit Salzsäure wird die Lösung von Äthyl<»o~(p-dimethyleulfamoylphenylthio)=-oerbanilat in Benzol mit Carbäthoxypiperazin, das eine katalytische Menge Natriummethylat enthält, erwärmt,

109809/2136

woduroh 4«Carbäthoxy~2^f «(p~dimethyleulfamoylphenylthLo) i piperazinoarboxanilid erhalten wird. i2 g dieses τ PJperazln carboxenilida werden durch etwa eintägiges Kochen mil: einer Mischung aua 20 ml PhospharoxyoUlorid und 12 g Phoaphorpentoxyd cyclisierto Nach Reinigung durch Verteilungsühromatographie erhält man 2-Dimethylsulfamoyl-11 (i-piperazinyl) dibenzo/b,f]fi₉4lthiazepin_f das bei 176 - 178⁰C eshmilsst«

Beispiel 9 Herstellung von 2~Difflethy}sulfamoyl-»11 - (1 -piperazinyl) -

dLbenzib.

Etwa 45 g o-(p-Dimethylsulfamoylphenoxy)=anilin in 200 ml Äther» die 50 ml Pyridinenthalten, werden mit 50 ml Chlorkohlensäureäthylester versetzt und 2_tb Stunden zum Sieden un'^er Rückfluß erhitzt» Das Reaktionsgemisch wird zur T?rookne eingedampft ,und der Rllötestand wird mit 300 ml Wasser und 200 ml verdünnter Salzsäure gewaschen. Das gebildete Äthyl o-(pdioethylsulfamoylphenoxy)-carbanilat hat naoh Reinigung einen Schmelzpunkt von 132 - 134°C\

Ein Gemisch am ' "■ g dieses Carbanilats, ZQ g Piperazin und 20 ml Pyridin in 20 ml loluol wird 2 Tage auf 95 - 100⁰C erwärmt und dann eingedampft. Der Rückstand wird mit 200 ml verdünnter Salzsäure extrahiert und filtriert. Das PlItrat

iossQi/aiif

wird mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Durch Pällen mit waeeerfreiem Chlorwaaserstoff erhält non dee feate Hydrochlorid dea 2'-(p-Dimathylsulfamoyl-F:enoxy)-1 · piperazln-oarboxanilids,

1r g dieses Salzee werden mit 20 g Phcephorpentoxyd und 40 ml It.osphoroxychlorid einen Tag erwärmt und dann in 400 g Eiswaaefr gegossen. Das mit Kaliumoarbonat gefällte öl wird mit

hloroform extrahiert,und die Chloroformlösung wird mit 125*1 •verdünnter Salzsäure extrahiert. Nach Behandlung mit Aktivkohl-¹ wird die wäaerige Schicht mit Kaliumcarbonat versetzt ι und Cbb gebildete öl wird einer Verteiluhgeohromatographie unterworfen. Man erhält 2-Dimethylaulfamoyl-11-(1-pipera-Elnyl -dibenzfb.f] [^1,4]oxazepin, das nach Uekriatallieieren aua Chloroform/Petroläther bei 187-189°C ichmilBt.

Beispiel 10 Herstellung von 2-Dimethylaulfaaoyl -11-(4-athyl)-1-Dlperaginyl)

dibenzibtfl fi ,4^ oxazepln

2-Dimethyl8ulfaaoyl-11-(1-piperazinyl )-dibenz/b,i] ρ ,4]oxazepin (Beispiel 9 ) wird mit einem kleinen Überschuß Diäthylsulfat in Chloroform behandelt. Sobald die Alkylierung volletändig ist, wird das Reaktionagemisch mit wässriger Salzsäure extrahiert und das Produkt wird mit Ammoniumchlorid gefällt. Man erhält 2-Dimethylsulfaaoyl-i1-(4-äthyl-1-piperazinyl)-diben« -[b,f J[1,4]oxazepin,

Heratellunjt von H-(4-Metfr?l-1-plperaginyl)-2-proplonjldlben

¹1-(4-Methyl-1-piperaiinyl)-2-nitrodibeneib,fJ/i_f4joxa*tpin wird ir. erdUnr.ter 5nl.".«äurr- --e'ös^ und in Gegenwart ^on

~ 36 -

Palladlum-auf-Kohle zu dem entsprechenden 2~Aminoderivat hydriert.

Dieses 2--Aminoderivat wird bei 0 bis 5⁰C diazotiert und dann zu einer neutralisierten Lösung von Propionaldehydoxjm τοπ etwa 25⁰C in Gegenwart einer kleinen Menge Kupfer ge geben. Das nach vollständiger Kupplung gebildete 2-(a-Oitiminn ■ propyl)-derivat wird mit verdünnter Säure extrahiert und erneut mit Ammoniak gefällt. Bas Rohprodukt wird durch Lösen 5η Natriumhydroxydlösung und erneute Ausfällung der Base durch Zusatz von Ammoniumchlorid weiter gereinigt. Dieses Oximine.-derivat wird dann mit Lävulinaäure erwärmt, um eine Transoximinierung zu bewirken, Man erhält a ii-(4 Methyl 1-piperazi« nyl)-2-propionyldibenzLb»fJ Γ¹«4J oxazepin » das aus dem Reaktionsgemisch isoliertwird.

Beispiel 12 Herstellung von 2«Acetyl-11-(i~piperazinyl)-dlbenz tb,fJ *1.ο.4Λ.:

thiazepin

p-(o-Aminophenylthio)acetophenon (Beispiel 7) wird ,mit PLiösgen in o-Dichlorbenzol versetzt und mit.Aiuminiumchlorid

zu 2-Acetyldibenz /b_tf]/"i ₇4j thiazepin-15 (lOH) -on cycllsie-r*.

BAD ORiGiNAL

109809/2135 ^

Diese Verbindung wird dann mit Phosphorpentaohlorid in Toluol erwärmt, worauf die Lösungsmittel abdeetilliert wer den. Das gebildete ii-Chlorderlvat wird mit Pipera^i η in Pyridin enthaltendem Toluol erwärmt, wodurch des gewünschte 2-Acetyl«11-(1-piperazinyl)-dlbenzo/b,f3/ i ,4] thlazepin erhalten wird.

Beispiel 13

Herstellung von 2~Acet.yl~1 1~(4H&ethyl~1 -■= piperazinyD-dibenz

/b_;f3fi_?43thiazepin

Das nach dem vorhergehenden Beispiel erhaltene ii-Piperazinyl derivat wird mit einem Gemisch aus Formaldehyd und Ameisensäure erwärmt, wodurch 2-Acetyl~11-(4-=methyl=1~piperazlnyl)~ dibenzfb,f] i1,4Jthiazepin gebildet wird»

Beispiel 14 Herstellung von 2-Aoetyl-11-(1"Pipera2inyl)"dibenz/b«f3n^4^-

oxagepin

Die in Beispiel 12 beschriebene Arbeitsweise wird unter Verwendung ein τ äquivalenteu Menge p~(o~Aminophenoxy)=aoeto~ phenon (Beispiel ) als Auegangsmaterial anstelle des p~(o-Aminophenylthlo)ao6tophencm wiederholt,, Nach entsprechender Aufarbeitung wird 2«Acityl-11-(1~piperaziny!)~dibenz£b,f|

109809/2133

oxazepin isoliert*

Beispiel 15

Herstellung von 2-Aoetyl«11-p^ (2-hydroxyätfayl) ι -plperazinylj ·

dibenzfb»ii fi »4* ^rocazepin

Das nach Beispiel 14 erhaltene Produkt wird mit Äthylenoxyd in Methanol zu 2-Acetyl~l1-£4-(2~hydroxyäthyl)~1 -pipera zinyljdibenzfbjf] fl ,4] oxazepin umgesetzt,

Beispiel 16 Herstellung von 2-Dimeth.vlaulfanovi-ii^(A~methvT^i~pir»BT>nzinvil·

Die in Beispiel 8 beschriebene Arbeitsweise wird wiederholt. Durch Verwendung von H-Methylpiperazin anstelle von Piperazin indsr zweiten Stufe wird 2^l-)p-Diaethylaulfemoylphenylthio)-4-aethyi-1-piperaaincarböxanilid erhalten, das bei 151 - 152 C schmilzt. Duron fortsetzen der in Beispiel 8 beschriebenen Arbeitsweise erhält taan 2~Diatthylaulfantoyl-11-(4«aethyl~1~ piperas5inyl)~diben*[b,f]fi_t4i thifl2epin_f das bei 162 - 165⁰O echmilat.

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BetBpiel 17

Herstellung von 3-(und 2-)0yano-11-(4-methyl~1~piperazinyl)

dx benr.fb.fi] Γΐ „

Eine Lösung von 2-Chlor~4-nitrobenzoeaäure in Tetrahydrofuran Hird mit Carbonyldiimidazol versetzt und erwärmt, bis die Kohlendloxydantwicklung aufhört. Zu der erhaltenen Lösung gibt man C-Aminophenol, wodurch 2~Chlor-2'-hydroxy« 4-T.itrf·- benzanilid erhalten wird. Blesea /nilid wird mit Kalium carbonot in DiBethylforaamid zum 3-HitrodibenE[b»fjfi,4j ^azepln-11(*OH)-OH cyclieiert. Die Umsetzung dieser Verbindung mit Phoaphorpentachlorid und anschließend mit N iiethylplpera aln.wie in Beispiel 9 ergibt 3-Nitr-1i-(4-methyl 1 paperszinyl)«diberiis {to-fJ [1 _t4j oxazepin

Diese 3-Nitroverbindung wi «d redusiieri und diazotiert w be> die in Beicpiel 11 fUr das 2-Is^mere beschriebene Arbeitsweise angewandt wird. Das erhaltene 3- Diazoderivat wird mit Cuprochlorid in Salzsäure zum 3-Cyano-i1-(4-methyl "i ■ piperazinyl)-dibene[b,fj [1,4] oxazepin umgesetzt.

2-Hitro-11~(4-«ethyl-1-piperazinyl)-dibenz[b,fjfi,4Joxazepin wird wie obe^· beschrieben reduziert, diazotiert. und mit Cuprochlorid in Salzsäure behandelt, wodurch 2-Cyanc--ii-(4

109809/2 136

methyl-1-piperazinyl)-dibenz/b_efj£i _C4joxazepin erhalten wird

Beispiel 18

Herstellung von 2-jJthQxyc8rbonyl-11~ (4· methyl -τ-

dibenzfb.fJ Γΐ _a jl oxazepln

Ein Gemisch aus 31 g o-Cblornitrobenzol, 33 g p-Hydroxybenzoesäureäthylester, 30 ml Pyridin, 15 g Kaliumcarbonat und 10ml Dimethylaoetatnid wird 7 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt und dann in 800 ml verdünnter Salzsäure gegossen. Das gebildete öl wird mit 500 ml Benzol extrahiert ,und der Extrakt wird eingedampft, Durch Waschen dea festen Rückstands mit Petroläther erhält man featea Äthyl~o~()-nitrophenoxy)beneoat, das für die Reduktion geeignet ist.

Diewer Eeter wird in 250 ml Äthanol mit 53 g /mmoniumchlorid, 100 ml Wasser, 20 ml konzentrierter Salzsäure und 65 g Zinkstaub behandelt. Nach Erwärmen auf 95 - 100⁰C Über Nacht wird das basische Reaktionsgeraiach mit 380 ml Wasser verdünnt, auf 10⁰C abgekühlt und filtriert. Die erhaltene feste Substanz wird mit 250 ml Chloroform extrahiert, und die Chloroformlösung wird nach Trocknen Über Kaliumcarbonat eingeengt. Man erhält feetea Xthyl-p-(r-Aminophenoxy) -benzoat-

109809/2136

Dieser Aminoäther wird dann ::iit Chloi-kohlenaäureäthylester und anschließend mit N-Methylpiperazin wie in Beispiel 5 beschrieben zu 2 (p- Ä^huxyoarbonylphenoicy l-4^: -me thy;.-i pi perasim-arboxaniXid umgesetzt. Diese Verbindung wird mit wasserfreiem Chlorwasserstoff in Chloroform in das Hydroühlorid übergeführt,und iO g dieses Salzes werden mit iO g Pho3phorpentoxyd und 35 ml Phoaphor-'ixychlorid einen Tag zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird mit 200 ml Äthanol ^ersetzt und zur Trockne eingedämpft, Der Rückstand wird in 200 ml Äther aufgenommen und mit 250 ml V/asser gewaschen. Die saure wässrige Schicht wird mit konzfcatriKsrtam Ammoniumhydroxyd versetzt und dann mit Äther extrahiert,. Duron Einengen der ätherischen Extrakte erhäl" man die rohe Base, die nach zweimaligem Umkristallisieren aus Ächer/Petsoläth:r 2-{Äthoxyoarbonyl)-1 i-(4-=niethyl-1 ^piperaiinyi} -dlbenztb,fj [i _:4joxazepin Liefert, das bei i"*} - 11 i°C schmilzt.

Beispiel 19

Herstellung von 2-Pimethylsulfamoyl-i i~(4-methyl-i-plperazinyl)

dibenzib.fj Zi ,4Jpxazep:in

o=(p-Dimethylsulfamoylphenoxy)-anilin (Beispiel 2}wird mit Phosgen in o-Dirchlorbenzol umgesetzt und ait Aluminiumohlorid zum 2-Dimsthylsxjlfamoyldiben3s|]b₉f JZi ?4J oxazepin=11 ( ΊΟΗ) =üii

BAD ORIGINAL

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Dieses 11-(1OH)-on-Derivat wird mit Phoaphorpentachlorid j η Toluol zu ii-Chlor-2-dimetb.yl8xjlfamoyldibenzfb_?f] /"t ,4Joxazepi.n umgesetzt. Diese 11-Chlorverbindung wird dann mit H-Methyl-•piperazin in Toluol, das Pyridin als Säureakzept:»?.· enthält er wärmt, wodurch das gewünschte 2 Dtoeihylsulfamoy) 11-(4 methy..-1-pipera3inyl)dlbenz|b,fJ£i _y4.]oxazepln als Base erha .ten wird die mit Maleinsäure in XihanoJ. ein Malejtliefert., da3 nach Umkristallisieren aus Aceton/Äther bei 142 - τ45°C schmilzt.

Beispiel 20 Heratellung von 2-Acetyl- 11-(4-methyl-1-piperazinyl)~-dibenz-

/b-fJ v\ ,4J oxazepin

p-(o-Aminophenoxy)=aaetophenon (Beispiel i) wird wie in Beispiel 14 beschrieben mit Phosgen in o-Dichlorbenzol umgesetzt und mit Aluminiumchlorid zu 2-Aeetyldibenz£b, f] /i ,4] oxazepin-11(lOH)-un cyclisieri;,

Die Behandlung dieses 11-(10H)-on-Derlvats mit !Äquivalent Phosphorpent8 jnlorid in Toluol liefert c?3s entsprechende 11 = Chlorderivat, das mit N-Methylpiperazin in Toluol zu 2-Aeetyl-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-dibenz [b,fj/"i _SÄ\ oxazepin_; P, = 11.6 - 118⁰C umgesetzt wird.

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Be ίο ρ If» 1

Herstellen/* von. 2 _;p< methyl au.^: t'amp^vTLj^.1

1 ;-dJ benzib,f J/; -4l\hiar.t;tin...

ι f ρ •D'tn^'hylfulfnia-'yT pheny ί-chi π)·>οη·ΊΐΓί tBei ε<ρ'el t»⁵ v/⁴rö mit Phosgen in '> Uichlorbeneol behandelt und mit. Aluminiumohlorid /,u ? Ditnethyleulfamoyld-;bensfb- f.l [*■ ,41 i.h ( ¹OH)- on

Dieeea 11 «'· OH)-"n-Derivat wird mit Phoaphorpen^;;iiüh?'·τίd tn Tf Uiol erwäi-mi. Daß dabei gebildete ent.apre· hRiide · 1 CIiι order! vat liefert bei der Umaetzung mit N-Mefchylp-s peraz'n Lr Toluol, dus Pyridin enthält, 2· Dimethyletilfamoy] n^(4 methyl ι pj peror-nyl^ d tena[b_ffj fi 4J thiRüepin vom P. ^r'i i65 ?

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Claims (4)

1. P a tentanap r U r· h e

   Verbindungen ,der Formel

   (I)

   worin XJSaueretoff oder Schwefel, R₁ Wasserstoff oder eine niedere Alkyl- oder niedere Hydroxyalkylgruppe, R₂ eine Cyangruppe, eine Dialkylsulfamoyj gruppe mit niederen Alkylresterir, eine niedere Alkanoylgruppe, eine α-Chlorvinyl- oder eine niedere /lkoxyf.arbony] gruppe bedeuten, sowie die nichftoxiechen therapeutisch brauchbaren Säureaddiiionesajze dieser Verbindungen.
2. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

   BAD ORIGINAL

   109809/21 36

   (τ)

   dadurch gekennzeichnet.; dsQ man

   (a) eine Verbindung der Formel

   Λ₂

   109809/2136

   worin X und X¹ Schwefel oder Sauerstoff und Z n's

   Gruppe N N-R₁ oder eine in diese Ubeifühlbare Gri>p:j'-i \ / '

   bedeuten, wobei R^ Wasserstoff (ider eine niedere .·'■ Υγ~ oder Hyäroi(y8Ikylgruppe Ist, und woiin R.^ el;e Cva ,rr-ipp·;, eine Dlolkylsulfamoylgruppe mit niederen j\-ky?re3t'^::i β r niedere Alkanoylgruppe oder eine a-Chlorvnyi j,-niedere Alkoxycarbonylgruppe bedeuten, oyolAsißrt "nd

   (b) in Fällen, wo dies erforderlich iai , vor oder ntoh der Cyclisierung den Rest, Z_f wenn er eine Hydroxylgruppe, Halogen» die Gruppe OSOg.Ar_fSH_; SR oder eine /unincgrupps oder substituierte Aminogruppe bedeutet, wobei R e.rne Alkylgruppe ist, in die Gruppe -Vt N-R, * worm R-

   die eben angegebene Bedeutung hat, Überführt und

   (c) falls erwünscht, die niohttoxischen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel 1 hergtell"
3. 3- Verfahren zu? Herstellung von Verbinungen der allge meinen Formel

   109809/2136

   wor5.n X Sauerstoff oder Schwefel, R₁ Wasaersioff oder eine nedere Alkyl- oder Hydroxyalky!gruppe, R_? eine Cyon^rippe, eine Dialkylsulfamoylgruppe mit niederen -Alfc-ylreeten, eine niedere .'.Ikanoylgruppc ode-r eiue α· Chlor™ iny"¹-- o*er niedere /Ikoxycarbonylgruppe bedeuten, rch gekennzelehne' dofi man

   -a) eine Verbindung der Formel

   (IIIA)

   109809/2136

   worin Z Halogen, OH, OSO₂ Ar,SH_r oder SR oder eine Aminogruppe oder substituierte Aminogruppe bedeuten, mit einer Verbindung der Formel

   H-N N-R,

   worin R₁ die oben angegebene Bedeutung hat, zur Umsetzung bringt und dae Reektionsprodukt isoliert und

   (b) falls erwünscht, in die nichttoxiechen Säure« additionssalze überführt.
4. 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Poreel

   (D

   worin X Sauerstoff oder Schwefel, R₁ Wasserstoff oder eine niedere Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe, Rg eine Cyan-

   IC· 3309/2136

   gruppe, eine Dialkylsulfamoylgruppe mit niederen AXky!resten, eine niedere Alkanoylgruppe oder eine a-Chlorvinyl oder niedere Alkoxycarbonylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man

   (a) eine Verbindung der Formel

   H-R₁

   NH-C-X

   (HD cycliaiert und

   (b) falle erwünscht, das Cyclisiorungsprodukt in die nichttoxiacaen Säureadditi«Ä3salee überführt

   101109/2136