DE1670032A1 - Neue 11-(Piperazinyl)-dibenz (b,f)(1,4)oxazepine und analoge -thiazepine - Google Patents
Neue 11-(Piperazinyl)-dibenz (b,f)(1,4)oxazepine und analoge -thiazepineInfo
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Description
ti. I. M. MAAI »I. W.O. MEIFFII
-thiazepine
At· arfindungageBäflen Yarbindungen können duroh folgend· For-■el Teranaobaalioht warden
(I)
Wasserstoff oder einen niederen Alkyl- oder Hydroxyalkylrot,
S2 fin« Oyangruppe oder einen Dialkylaulfaeoylraat alt niedere» llky!gruppen, einen"niederen Alkanoylreet, einen
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α-Chlorvinylreet oder einen niederen Alkoxycarbonylreet»
Die Erfindung u atf aßt auoh die niohttoxiachen therapeutisch
brauchbaren SKureadditionaaalse dieaer Verbindungen,
Die Erfindung beiieht sioh ferner auf ein Verfahren zur Heretellung τοη Verbindungen der Idraels
(D
daa dadurch gekennseiohnet let, daß aan
(a) eine Verbindung der
(II)
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worin X und X* Schwefel oder Sauerstoff und Z die Gruppe -N /N-R1 oder eine in diese Gruppe UterfUhrbure Gruppe
bedeuten und R1 die oben angegebene Bedeutung hett cycliaiert
und
(b) in den Fällen« wo diea erforderlich let, Z, wenn
ea OH, Halogen« OSO2 Ar, SH, SR oder eine Aminogruppe oder
aubetituierte Aainogruppe, wobei R eine Alkylgruppe let, bedeutet, vor oder nach der Cyclisierung in die Gruppe ^
-n' /M-R-I ( worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat, *
Überfuhrt und
(c) in den Fällen, wo dies erwünscht let, die erhaltenen Verbindungen der Po reel I in ihre nicht toxischen Säureadditionsaalse überfuhrt.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung '
τοπ Verbindungen der Formel
(D
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worin X Sautretoff oder Schwefel, R1 Wasserstoff, eine niedere
Alkyl- oder durch Hydroxyreete substituierte niedere Alkylgruppe, R2 eine Cyangruppe, eine Dialkyleufamoylgruppe mit
niederen Alkylrteten, eine niedere Alkanoylgruppe, eine
a-Ohlorvinylgruppe, oder eine niedere Alkoxycarbonylgruppe
bedeuten, da· dadurch gekennzeichnet ist, daß man
(a) eine Verbindung der Formel
(ΠΙΑ)
worin Q Belogen, OHr OSO2 Ar, SH oder SR oder eine Amino-
oder substituierte itainogruppe bedeuten, mit einer Verbin*
dung der Forael
H-H H-R1
worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat, zur Ueseteung
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bringt und das dabei gebildete Produkt gewinnt und
(b) falls dies erwünscht ist, in seine nichttoxischen
Säureadd itionssalxe Überfuhrt.
Sie Erfindung betrifft ferner ein Verfahren sur Herstellung
von Verbindungen der Formel:
(D
worin X Sauerstoff oder Schwefel; R1 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Hydraxyalky!gruppe, Rg eine
Cyangruppe, eine Dialkylsulfamoy!gruppe mit niederen Alkylgruppe η , eine niedere Alkanoylgruppe, eine ct-Chlorvinylgruppe oder eine niedere Alkoxycarbcmylgruppe bedeuten, das
dadurch gekennzeichnet ist, daß man
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«int.Verbindung dtr Foraelt
(III)
oyolieiert und
(b) falls dies erwünscht 1st? das Cyclisierungspro'dukt
in seine nichttoxischen Säureadditionssalze überführte
üben Sie erfindungegemäSen Verbindungen/in nichttoxischen Dosen
wertvolle Wirkungen auf das Zentralnervensystem (CNS) aus» Sie zeigen eine oder mehrere der folgenden CHS-Wirkungen:
Tranquilllaierende, hypnotische und/oder relaxierende Wirkungen von der Art der Muskelrelaxant1en oder antldepresaiva
Wirkungen« Sie pharmakologische Prüfung der erfindungegemäßen Verbindungen hat gezeigt, daß sie die oben genannten Wirkungen
in solchem Verhältnis zu den unerwünschten Nebenwirkungen haben, daß die Spanne zwischen den dämpfende oder antidepressive
Wirkungen einerseits und toxische Symptome, wie Paralyse oder
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LetaIitat enderereeita verursachenden Doe«π βehr gUnatig let«
Die erfindungegemäBen Verbindungen wirken aueeerdea el«
Anaigetlca.
Die CHS-Bäapfungaeigenaahaften, κ.B, die Tranquilliitraktivität und die hypnotieche und relaxierende Wirkung vom Typ
der Muakelrelaxantien können duroh veraehledene Methoden nachgewleaen werden. Sine Prüfung« die die hypnotische Aktivität
und/oder die Aktivität τοπ» Typ der NuekflTslaiaatiet #?iielgt,
let beiapielawelee die in folgenden beaohr!ebene StsblaufprUfung. Gruppen von Jeweils 6 Mäuaen werden suf Ihre fähigkeit geprüft, in normaler *felae über einen hnrieontaltn Stab
BU laufenr nachdem Ihnen intraperltoneal abgeatufte Boaen
einer su prüfenden Verbindung verabreicht worden eind- Aue den
Beobachtungen wird eine Mittlere wirkeaa* D^oie, die aogenannte Stablaufdoeie (RWD) abgeleitet.
Saa Yorhand«»aeln einer tranqullllalerenden Wirkung wird durch
Neaeung der Verringerung der motorischen Aktivität ermittelt.
BIe Hälfte der Stablaufdoeia (RWDf aiehe oben) wird einer
Gruppe von $ iläuaen verabreicht; worauf eine 5~Minut8n-Kee~
aung der motorlachen Aktivität aufgezeichnet wird (Actophotoaeter), Werte von <25O werden ala Anzeige einer
.apasifiechen Veininderung (mehr ala awel Standardabwelchungen)
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' 4er Aktivität bei einer Dosis angesehen, die die neurologische
Funktion« wie sie durch daa Stablaufvermögen bestimmt wird,
nur noch minimal beeinträchtigt« Verbindungen, die offenbar die «otoriache Aktivität vermindern, (ein Wert von
< 250) werden weiteren Gruppen von jeweils 5 Mäusen in abgestuften
Dosen verabreicht und in gleicher Weise geprüfte Auf dieae
Weise wird die Motordepreaeor-Doeie (WUD) ermittelte die
eine 50 Ji-ige Verminderung der motorischen Aktivität (ein
φ Wert von 250} verursacht. Di« Bestimmung der verminderten
Motorlachen Aktivität als MaB für die Traquillieierungswirkung ist von W«D.0ray, A*C.Osterberg und CE-,Rauh,
ArohiYte Internationales et de Therapie, Bd. 134, S. 198
(1961) und von W.J.Kinnard und CJ. Car r, Journal of Pharmacology end Experimental Therapeutics, Bd. 121, S. 354 (1957)
beschriebtη worden·
Bei der Prüfung nach den vorstehend angegebenen Methoden ■eigen die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen die in
der Tabelle angegebenen Aktivitäten,
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mg/kg mgAg
11« p« i« Pf
2-Dimethylsulfamoyl-11-(4-methyl- g * g g
oxazepin
2-Acetyl-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-dibenzfb,fjri,4l oxazepin u
0,1 1,4
2-(a-Chlorvinyl)-11-(4-methyl-
1 -piperazinylj-dibenzfb,£] p,4J- oq"
oxaeepin ta
2-Dimethyleulfamoyl-11 -(4-methyl-
1-piperaeinyl)-dibenarb,f]f1t4j-
thiazepin
2-Äthoxyoarbonyl-11-(4-oetUyl-^
1 -piperasinyl )~dibenz [b ,fjf1f4joxaeepin
Die antidepreaaiven Eigenschaften der erfindungBgemäSen Verbindungen werden durch Meaeung ihrer Fähigkeit nachgewiesen,
einer durch Verabreichung von Tetrabenassinhexamat bei Tieren
erzeugten Depression entgegenzuwirken. Abgestufte Dosen der aktiven Verbindungen gemäß der Erfindung werden an Gruppen
von Hausen verabreicht, worauf Tetrabmasin in einer Dosia
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vtrabrtloht wird» τοη dtr bekannt ist, daB ei« da· Forschung»-
verhalten Ton normalen Mäueen deutlich unterdrückt. Bit mit
dta Antidepreaeivum bthandelten Gruppen xeigen tin noraalte
* Foreohengaverhalten, wohingegen dit Kontrollgruppen und dit
Gruppen, dit mit eine» anwirkeamen antidtprteeivtm Mittel behandelt wurden, ktin normelea Poreohungaverhalten, sondern die
allgemtin bekannte, duroh Tttrabtnasin indusierte tiefe Bt·
preasion »eigen. Bit mit Ttrtobitdtntn Doaierungehöhen erhaltenen Irgebniaee dienen sur Feetlegung der Bereiche dtr wirkeamen Boaen. Bit antidtpvtatiT wirktaatn Verbindungen der Erfindung teigen bti dtr Prüfung naoh dieter Methode dit gt*
vOnaohttn günetigen Bigenachaften bti Boaen, dit keine oder
praktiaeh keine nachteiligen Wirkungen, wie itaxie hervorrufen.
Einige dtr neuen Verbindungen geaäß dtr Erfindung «eigen Überdie· andere wertvolle pharBaseutiache Bigenachaften, z.B, tint
analgetiaohe Aktivität,
Bit trfindungegeaäßen Ttrbindungtn sind is allgemeinen weiße
kriatalline ftatatofft, dit in Waeeer nur wtnig löalich, aber
in organiaohen Löeungsmitteln, wie Methanol und Xthanol mäßig
löalich aind. Sie eind baeiβοhe Subetanaen, die gewöhnlich
in wtlaarigen Mineralaäuren bti Ziemer tempera tür löelicb. sind.
Si· bilden Säurtadditionsaalst» s.B. Hydroohloride, Sulfat·,
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Phosphate, Citrate, Tartrate, Kaleate und Fumarate. Im allgemeinen werden die neuen Verbindungen in Stora ihrer Salsa oral
oder parenteral verabreicht und sind bei derartiger Verabreichung gute, eentralektive Substanzen, Zur oralen Verabreichung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen meistens
σit Üblichen pharmaseutiechen Trägern vermischt und beispielsweise in form von Tabletten, Kapseln, Bmgeee^ Tropfen, Emulsionen, Suspensionen und Sirup; sowie in Schokolade, Süßigkeiten und Kaugummi engewandt. Sie Wnmn sssfe si« Suppositorien oder als wässrige Lösungen tür parentssfel* Injektionen
angewandt werden.
Die neuen 11-Aminodlben£/b,f7/i,4j[oxasepin* un£ -thiaseplnderivate können nach mehreren Methoden hergestellt werden, die im
folgenden beschrieben werden. Bei einer beherzigten Arbeitsweise wird ein 11-Halogeneibenafb,fj[i c 4] oxyzepiη oder -thiasepin mit Piperaein oder einem ΤΊρ%ζ\--:ζίκύ£τί~*αϊ<
«ntspreohend dem folgenden Formelsohema umgesetisti
halogen
(III-A)
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~ 12 -X9 R1 und R2 haben die oben angegebenen Bedeutungen.
Die reaktionsfähigen Verbindungen (Hl-A) können durch
eine Beckmann-Umlagerung von substituierten Xanthon- oder Thiaxnnthonoxitaen in Gegenwart von Phoephorhalogeniden hergestellt werdenλ Stattdessen kann man auch ein substituiertes
Dibenz[b,f]fi,43oxazepin«11 (lOH)-on oder Dibenz[b,f] /"1 t4]-thiazepin-11(lOH)-on mit Phosphorhalogeniden oder Thionylhalogenideii
in Verbindungen der Formel III~A Überführen, Die reaktiven
Halogenverbindungen IH-A können isoliert oder zweckmäßiger In
situ hergestellt und ohne Isolierung mit einem Piperazin umgesetzt werden. Zu geeigneten Piperazinen gehören u.a. II~Methy'l~
piperaein, Piperazine und 1-(2-Hydroxyäthyl) piperazine Diese
Umsetzung wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel wie
Benzol, Toluol, Äther, Tetrahydrofuran oder Chloroform durchgeführt. Sie verläuft häufig spontan bei Zimmertemperatur, doch
können die angewandten Temperaturen allgemein im Bereich von etwa 0 bis 150°C liegen. Gewöhnlich ist die Umsetzung innerhalb
einiger Stunden beendet.
Die folgende Darstellung baz^em; sich auf weitere Ausführungen
formen der .il^-eaieinen Method? zur Heretellung der erflndungegemäßen Verb-; dungwn-
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~ V5
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X, R1 und Rn haben die oben angegebenen Bedeutungen, und An
bedeutet eine viaino-, niedere Alkylaraino- cder Dialkylaninogruppe und R* Wasserstoff oder einen /Ikylrest. Die 11-Thlc -verbindungen der Portael HI-C können euah durch Verbindungen
«it reaktiren 11-Alkylsulfonylgruppen, 11-Arylaujfünylgruppen
und dergleichen srsetst werden, die eich gegen primäre und
sekundäre Amine austaueohen laasen.
Die Tranaasinierung wird ie allgeaeinen in Gegenwart eines
überechußes dea benötigten Piparaein· durchgeführt, um eine
wirkeamt Tranaaainierung in oiner praktisch brauchbaren Zeit
EU gewährleiaten. Die Reaktion wird duroh Additionnaalse der
cder -thiaEepine
11-Aminodibenz[b,fJ["i t4]oxazej>ine/katalysiertf die ic al.goaei
nen in Mengenverhältnissen ?on etwei 0,1 ble 1,1 Holäquivalenten
angewandt werden» Dieee Salze können für c'.ch allein vor der
TraneaBinieruiigareektion oder in situ währ.·ad dieser Reaktion
hergestellt worden. Geeignete Addixionesalze sind die mit
Säuren wie Salssäurs, Schwefel säur α oder liioaphoraäure gebildeten« Mineralsäure Salsa von PLperatiinen sind in begrensten
Mengen gleichfall· brauchbare Kataljs*to/en insofern, als si·
wohl auf dem Weg einer Austav3chreaktion ζ\τ Bildung von Salzen
BAD
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der n-Aeinodibtnefb.fJ (Ί ,4] oie«epin-Reaktenten IH-D führen und
dadurch die Tranaaminierung begünstigen. Aus den gleichen
Gründen aind euch Aamoniumholtgenide, wie Ammonlumohlorld, und
Hetriumohlorid gut wirkende Katalysatoren für die durchzuführende Transamlnierung. Die TranaaDinierungareaktionen
werden im allgemeinen bei Temperaturen «wischen etwa 80 und
22O0C, Torcugawelae etwa 125 und 1750C, durchgeführt. Häufig
werdfn die Umsetzungen bei der RUckfluQtemperatur dea Piperazine durchgeführt, das gleichseitig als Lösungsmittel wirkt. Die
Zugabe anderer unter den Reaktionsbedindungen inerter LUsungsmlttel, sum Beispiel niederer Alkenole und niederer Alkan^lftther wie Äthanol, Butanol, Diäthylnnglyoülmonoäthyläther
ksnn gleichfalls vorteilhaft sein. 2fach der Beendigung der Transaoinlerung, gewöhnlich nach etwa 2« bis 48-atUndigem
Erwärmen, werden die gewünschten Produkte (I) im allgemeinen durch Verdampfen des Lösungeaittels und/o<*er des Überschüssigen Reagenaee gewonnen und anschließend nach an sich be»,
kannten Methoden gereinigt.
Bei einer weiteren Herstellungsart der erfind.ngsgemäSen Verbindungen sue den 11-Aminoverbindungen der Formel XII-D, worin
Am eine Aminogruppe bed#:*tet, wird diese Ausgongsrerblndung
mit einen N,K -bls(2-Ch?.o?ät%iyl)amln, s.B. mit N,H-bls(2-ChloräthyDmethylamin oder N,I-bis(2-Chloräthyl)-amin umgesetst. Außerdem kann men ein 11-Piperaeinderivat (I; R1-H)
1 0 9 S 0 9 / 2 1 3 ß
in ändert erfindungegemäße Verbindungen Überfuhren. Hier·
fUr eignen eioh beispielsweise Alkylierung der Verbindung
der Foreel I (R1-H) ait einem niederen Alky!.halogenid und
dergleichen sowie die Behandlung dieser Verbindungen mit Alkylenftxyden. Die Herstellung der 11-Piperazinylderivate
(lit R1-Hu kann auch durch Entfernung einer geeigneten Schutzgruppe, sub Beispiel einer Bentyl-, Carbalkoxy- oder Carbobensylo^r gruppe erfolgen.
Eint weitere allgemein anwendbare Arbeitsweise für die Herstellung der neuen 11>AminodlbensfbffJpf4]oxyzepine und -thiasepine duroh Cyclisierung wird durch folgendes Pormelschema Tsranachauliohtι
aohluB
(D
X X1, H1 und H2 haben die oben angegebenen Bedeutungen. Hierbei
wertft'n o-UreldodiphcnylätherderiTate in Gegenwart oder Ab-
westnheit eine· inerten Lösungsmittels bei einer Temperatur τοη
etwa 10ObIe 15O0C alt einem Kondeneationemittel wie
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Phosphornxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentoxydo
Polyphoephoraäure, Zinkchlorid oder /lurainiumchlorid behandelt,
Eine weitere allgemein anwendbare Arbeitsweise zu? Herstellung
der neuen Verbindungen ist folgendes
Xp R1 und R2 haben die oben angegebenen Bedeutungen» Hierbei
weisen o«(o-Aminophenoxy)=ben2amide,n»(o=Aiainophenylthio) -bsnzamide,
o-(o=Aniinophenoxy)=thiobenzaniid8 oder o-(^-Aminophenylthio)thiobenzaittlde
mit Kondensationsmitteln wie Phosphorpentactilorid,
Phoaphoroxyohlorid und Phosphortriehlorid in einem Lösungsmittel behandelt, wodursh sieh die gewünschte Ye>:·-
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bindung bildet«
Ein weiteres brauchbares Verfahren zur Herstellung der erflndungegemäßen Verbindungen wird durch folgende Reaktione
gleichungen veranschaulichtt
(VI) (VII)
(VIII)
Θ . O
Ν« "^ A
Ausbaue-
I-A
Un»anäiu*?g von K.
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X, Ii1 und R« hoben die oben angegebenen Bedeutungen und H- bedeutet eine Cyangxuppet eine Sulfonsäuregruppe ( SOgH) oder
eine α Ox*minoalkylgruppe (-C-Alkyl mit niederen /lkyl) und
A dos Anion einer Mineralsäure» Bei dieser Arbeitsweise wird ein kerneubatituiertee Niίcoderival eines 1i {Piperazinyi!
diben?fb,fj(i ,4J oxazepine oder «thiazepine (VI) zn dem entsprechenden kernöubatituierten Aminoderivat VII nach einer
von mehreren Methoden reduzierte So kann man eine katuly.
tische Hydrierung oder eine Umsetzung mit chemiechen Re
duktionenitteln wie Stannochlorid anwenden. Diese Reduktion
wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur
im Bereich von etwa O, bis "1OO 0 durchgeführt Die erhaltenen
kernsubstituierten Arainoderivat«» (VII) können in an sich be
kannter Weise isrJieri and gereinigt werden Man kann se aber
auch direkt nach der HerstelVu m rhne Isolierung der Hein
gung für die Diaertrerung und Austajshhreaktion einse;ren
Die Diazotierung der kernsubßtl*;uierten Aninoderi-a^e VII
wird im allgemeinen in Gegenwar· einer Mineralsäure (II«)
ssuin Beispiel Halogenwasserstofffaäure, Schwefelsäure nder
Phaphoreäure mit einem Alkali oder T]rdalkalin! tr^ : ;.n V
durchgeführt. Man kann aber puch ein nineraleaures i;.al" a
p-V» ■'"-'
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kerneubstituierten Aminoderivats VII mit einem Alkylnitrit
in Gegenwart einee niederen Alkanols umsetzen. Die Diazotie«
rungen werden bei Temperaturen im Bereich von etwa ~25 bis
25°C durchgeführt. Die hierbei gebildeten Diazoniumsalze
(YIII) sind im allgemein unbeständige und reaktionsfähige Zwischenprodukte. Aus diesem Grund werden sie gewöhnlich ohne
Isolierung der Auetauschreaktion unterworfen. In manchen Killen ist jedoch eine Isolierung eines Diazoniumsalzee YIII-.
insbesondere in Gegenwart eines Stabilisierungsmittel wie
eines XLuoboretsalzee oder Starini- oder Cuprosalzes möglich
und günstig. In diesen Fällen wird das Diazoniumsalz VIII aus der Diazotierungsreaktion isoliert und anschließend der
Auetauschreaktion unterworfen.
Der Diazoniumsalzauetausch dient zur Einführung der Gruppe
Rg in I, wobei in Fällen, wo dies nötig ist, der zunächst eingeführte Rest R^ weiter umgewandelt wird. Die Herstellung des
Hitrils (I; Rg58CN) wird im allgemeinen mit wässrigem Kel^umcyanid in Gegenwart von Cupri- oder Cuprosalzen, Nickelea]zen
oder metallischem Kupfer durchgeführt. Die Umsetzung wird im allgemeinen in neutraler oder basischer Lösung bei Temperaturen
von etwa 25 bis 90 C bewirkt.
Die Umsetzung eines Diezcniumsulfats oder -chloride VIII
mit Schwefeldioxyd in Gegenwart «-on Kupferpulver liefert
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die Sulfinsäure (I-A; R^ - SO2H), die in das gewünschte
Dialkylsuliamoylderivat mit niederen Alkylgruppen /I-A,
RgsSOgNCAlkyl)2J übergeführt werden kann* Dieser Diazoniumsölzauatausch
wird im allgemeinen durch Sättigen dsr sauren Lösung des Diazoniumaalzes bei 0 bis 250C mit Schwefeldioxyd
und anschließende Behandlung mit Kupferpulver bis die Umsetzung vollständig ist, bewirkt. PUr die Reduktion kann man
auch Ferrosalze in Gegenwart oder Abwesenheit katalytischer
Mengen Kupfer verwenden» Die Sulfinsäuren (I-Aj R, » SO«H)
werden Sann mit KaXiutigermsnganat oder Bariumperoxyd zu den
entsprechenden Sulfonsäuren (I-A; R^-SO^H) entweder in wässriger
Lösung oder in Aceton bei etwa iO bis 300O oxydiert.
Diese Sulfonsäuren lassen sich auch direkt aus den Diazoniumsalzen
durch Behandlung des Salzes mit einer Lösung ?on
Schwefeldioxyd In wässriger Essigsäure herstellen.
Anschließend wird die Sulfonsäure durch Erwärmen ihres Natrlumsalzes
mit Fhosphorpentachlorid oder Phosphoroxy= chlorid in das Sunfonylhalogenid Übergeführt, das bei der Um=
Setzung mit einem Überschuß des gewünschten Dlalkylamins die
Verbindung 1} R2=SO2N(Alkyl)2 liefert,
Die Umsetzung der Diazoniumsalze VIII mit niederen Alkanaloximen
liefert Oximderivate von 1-AiR1 =C(=N0H)»Alkyl-. Das
Diazoniumealz wird im allgemeinen zu einer kalten Lösung des
Oxime gegeben, und die Umsetzung wird bei 0 fcia 15 0 und
einsm pH-Wert von etwa 4«5 in Gegenwart von etw^s Nafcrium
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sulfit durchgeführt. Sie erfordert gewöhnlich eine bis melirer?
Stunden und ist ale vollständig anzusehen» wenn die Üeaktions
mischung mit Napthol keine Farbe mehr gibt. Das gebildete OxLm
wird nach an eich bekannten Methoden isoliert und kann dani
mit wässrigen Mineralsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure oder mit Hilfe einer organischen Keiosäure wie
Iiävulifleäure su dem erwünschten Keton hydrolysiert werden.
Bei einem weiteren Verfahren zur Herstellung der erfindungs
gemäßen Verbindungen werden substituierte N-(1,N Diary!
formimidoyl)-diaminderivate wie in der folgenden Reaktionsgleichung dargestellt cyclisiert:
Ringschluß
(IX)
(D
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R1. Rg und X haben die oben angegebenen Bedeutungen und W und
Z sind reaktive Gruppen, die zum Ringechluß fähig sind; beispielsweise let eine der Gruppen VT und Z eine Hydroxyl oder
Mercaptogruppe und die andere Wasserstoff oder eine Nitro - oder Diojsoniumgruppe. Eine AuefUhrungeform dieses Verfahrens
kann durch folgende Ringschlußreaktionen veranschaulicht
werden:
H2
(IX-A)
(IX-B)
Ring-
echluQ
(D
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Rl * R, und X haben die oben angegebenen Bedeutungen ,und >
\mdeutet Halogen oder eine Nitrogruppen Der=Ringschluß wird
durch Erwärmen dee substituierten Nf1 :N-DiaryJformlnidoy1 i
piperazin £ (IX-A) oder (IX-B)J in einem organischen Lösung:ε
mittel bewirkt. Gewöhnlich wird ein polares Löaungsmi t'.e ■ au.t
Erleichterung der Reaktion angewandt» Zu geeigneten Lösun^s
mitteln gehören u.a. Formamid, Dimethylformamid, DM., me thy) .--acetamid,
Diäthylecetamid und Diäthylenglycolmon••iLthy.-.at.^.rx·.,
Der RingBchluß wird gewöhnlich bei erhöhter Tempera turt vA/e^k
mäßigerweise bei der RUckflußtemperatur des Lösungsmittelr be
wirkt. Temperaturen von etwa 125 bis 2000C können angewandt
werden, doch liegen die bevorzugten Temperaturen awj. a-vhen «stv»
150 und 1800C- Das Ex-wärraen wird fortgesetzt We die Umsetzung
praktisch Füllstandig ist, was im allgemeinen einige
Minuten bia zu mehreren Stunden in Anspruch n'mmt.
Man kann auch ein alkalisches Kondensat,'..onsmittel verwenden,
um den Ringschluß in praktisch brauchbaren Zeiten zu erreloben-Zu
für diese Reaktionen geeigneten Kondensationsraltteln gehöre??
die Alkali« und E^dalkalicarbonate v/ie Natriumcarbonat, Kalium
carbonat, Lithiumcarbonat und Wagne:.iun^arto-/at; Alkalihydroxyde
wie Natriumhydroxyd und Kaiiumhydroxyd; Alkalihydride und amide
wie Netriumhydrid und Lithiumamid. Diese Alkalien werden Jm
allgemeinen in etwa äquivalenten MolVerhältnissen mit den
K-iiiN-DiarylfcrmimidoyDpiperaiinTerbindungen (IX-A) und (IX-B)
eingesetzt. Falls erwünscht, kann man auch ,roh einen Metall
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Katalysator zur Förderung des Bingschlusses einsetzen. Kupfer
pulver ist besonders gut geeignet, aber auch Kupfersalza
können mit gutem Erfolg angewandt werden*
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken»
Beispiel 1
Herstellung von p-(o~Aminophenoxy)-acetophenon
Ein Gemisch aus 27,8 g (Ot 20 Mol) p-Hydroxyacetophenon, 31,5 g
(0,20 Mol) o-Chlornitrobenzoly 27j6 g (0,20 Mol)Kaliumcarbonat und O92 g mit Zink gefälltem Kupfer in 200 ml Benzol
wird etwa 4 Stunden zum Sieden unter Rückflußt erhitzt. Dos
Reaktionsgemisch wird in 1 1 Wasser gegossen und gerlihrt, bis
eich ein festes Produkt abscheidet, Der Feststoff wird gesammelt, mit 500 ml Wasser und dann mit 100 ml Petroläther
gewaschen und an der luft getrocknet, Man erhält p=(o-Nitrophenoxy)-acetophenon,
das bei 89 =■ 920C schmilzt. Nach dem
Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther (1 : 2) schmilzt die Verbindung bei 95 - 960C
12,5 g des so erhaltenen p-(o~Nitrophenoxy)acetophenons
werden in Gegenwart -von 0,1 g 10 # Palladium auf Aktivkohle in
100 ml Äthanol hydriert bis die theoretische Wasserstoffmenge
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absorbiert ist. Nach Abfiltrieren vom Katalysator wird der
Alkohol unter vermindertem Druck entfernt. Nach dem Umkristallisieren des festen RUckatande aus Äther/Petroläther
erhält man p-(o-Aminophenoxy)-acetophenon- dae bei 70 bis
710C schmilzt.
Beispiel 2
Herstellung von o-(p-ODimethylaulfamoylphenoxy) -anilin
Ein Gemisch aus 56 g (0,25 Mol) dee Dihydrate von Natrium~pphenolsulfonat und 110 ml Essigsäureanhydrid wird 4 Stunden
zum Sieden unter Rückfluß erhitzt und eingeengt, bia eine feste Substanz hinterbleibt. Diese feste Substanz wird mit
200 ml Toluol und 60 g Fhosphorpentachlorld versetzt und
1 Stunde zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Durch Einengen erhält man ein Gemisch von festen Stoffen, die p~Acetoxybenzolsulfonylchlorid enthalten.
Dieses Rohgeaisch wird mit 200 ml Chloroform versetzt und
sur Entfernung der Salze filtriert. Das PiItrat wird bei 0
bis 1O0C 4 Stunden lang mit wasserfreie.* Dimethylamin gesättigt (zu diesem Zeitpunkt ist die Enolacetatbande bei 5,65 Jfl
völlig verschwunden) und vom Dimethylaminhydrochlorid ab·..
filtriert« Durch Einengen des Piltrats erhält man N9N»Dimethylp-hydroxybenzol8Ulfonamid (nit etwas Η,Ν-Dimethylaoetamid
verunreinigt )als öl. Dieses öl wird mit 40 g Kaliumcarbonat
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~ 27 -
in 200 ml Dimethylformamid 2 Stunden bei 100C gerührt und
dann 4 Stunden mit 40 g ο Chlornitrobenzol und ι g Einlege fäll tem Kupfer zum Sieden unter RUckfluß erhitzt. Nach
Stehenlassen Über Ni cht wird dae Lösungsmittel entfern"!; »und
der Rückstand wird mit 500 ml Wasser verrieben, wodurch man festes N.Nl)imethyl-p-(o-nitrophenoxy)benzoleulfonamid erhalte Nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Fetroläther
schmilzt die Substanz bei in bis 1120C.
Ein Gemisch aus 20 g des vorstehend beschriebenen Nitroäthers» 60 g Stannochloriddihydrat und 600 ml Äther wird unter
Rühren vorsichtig mit 20 ml k naentrier^er Salzsäure mit
solcher Geschwindigkeit versetzt - daß die Mischung in mäüigem RUckfluBsleden gehalten wird. Nach RUhren Über Nacht wird
die wässrige Schicht entfernt, mit Natriumbloarbonat zur Fällung der festen Stoffe behandelt und filtriert. Die Feststoffe werden mit 600 ml warmem Benzol gründlich extrahiert.
Die Benzolb'sung , die das gewünschte Amin enthält, wird Über
Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält festes o-(p~Diaethyleulfamoylphenoxy)anilin; das nach
dem Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther bei 152 - 1550C
schmilzt. Die Substanz kann auch durch Sublimieren gereinigt werden.
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Beispiel 3
Herstellung von 2 —Dimethylsulfamoyl-H-(4~methyl~1-
Etwa 17 g rohee o-(p-Dimethylsulfamoy!phenoxy)-anilin in einem
Gemisch aus 40 ml Benzol und 100 ml Petroläther werden mit
50 ml Pyridin verdünnt und langsam mit einer Ltfaung von
30 g Chlorkohlensäureäthylester in 100 ml Äther versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt und
eingeengt. Der Rückstand liefert nach Verdünnen mit 400 ml Wasser und Abfiltrieren der festen Substanz etwa 16 g Äthylo~(p-Dimethylsulfamoylphenoxy)carbanilat s das zunächst bei
132 - 1340C und nach Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther
bei 134 - 1350C schmilzt.
Ein Gemisch aus 6 g des vorstehend beschriebenen Carbanilats,
10 ml H-Methylpiperazin und 40 ml Benzol wird 5 Tage zum Sie«
den unter Rückfluß erhitzt und dann zur Trockne eingedampft-Der ölige Rückstand wird in 200 ml Wasser suspendiert und mit
konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das gebildete unlösliche Hydrochlorid wird aus Methanol/Äther umkristallisiert. Man erhäl
so 2'-(p-DimethylBulfamoylphenoxy)-4-methyl-1-plperazinoarbox
anilld-hydrochlorid, das bei 241 - 2430C schmutzt und sich
ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe eigneto
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Ein Gemisch aus 1,5 g dea vorstehend beschriebenen Salzes,
4,0 g Phosphorpentoxyd und 20 ml PhosphoroxyChlorid wird
32 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und auf Bis gegossen. Das Produkt wird mit Chloroform aus der mit
konzentriertem Ammoniumhydroxyd alkalisch gemachten wässrigen Lösung extrahiert und über Kaliumcarbonat getrocknet» Durch
Eindampfen erhält man 1,4 g der rohen Base, die durch Adsorptionschromatographie an Kieselsäuregel oder vorzugsweise
durch Verteilungschromatographie an Diatomeenerde unter Verwendung von Heptan/Methanol als Lösungsmittelsystem gereinigt
werden kann. Durch Eindampfen der entsprechenden Eluatfraktion (fünftes Rückhaltevolumen) erhält man 2-Dimethylsulfamoyl-11-(4-methyl«1-piperazinyl)-dibenz/b,f]fi,4joxa*epin ale niedrig
schmelzende feste Subatanz. Diese Base läßt sich leicht mit Maleinsäure in Äthanol/Äther in das Maleatsalz Überführen,
das nach Umkristallisieren aus Aceton/Äther bei 142-1450C
schmilzt.
43oxazepin
Eine Lösung von 15 ml Chlorkohlensäureäthylester in 150 ml Xther wird zu einer Lösung von 10 g p-(o-Aminophenoxy)-aoetophenon in 100 ml Chloroform bei 0 - 100C gegeben, worauf
109809/2136
15 ml Pyridin zugesetzt werden. Daa Gemisch wird 2 Stunden
eum Sieden unter Rückfluß erhitzt und dann eingedampft- Der
Rückstand wird 50 Hinuten mit Wasser gerlihrt und dann mi <;
150 ml Äther extrahiert- Nach Trocknen Über Kaliumcarbonat,
Filtrieren und Eindampfen erhält man Äthyl-o-(p-ecewylphen
oxy)-carbanilat als 0I1 das sich zur Verwendung in dar näcb
sten Stufe eignet, Man kann das Produkt aber auoh ein feste
Substanz erhalten, die nach Umkristallisieren aus Petrol äther bei 56 - 580C schmilzt.
Ein Gemisch aus 26 g dieses Carbahilats und 30 ml N-Methy1·
piperazin, das eine Spur Natriummethylat enthält, wird 3 Tage
auf 100cC erwärmt und dann 4 Stunden zum Sieden unter--Rückfluß erhitzt und eingeengt. Das Produkt wird mit 400 mX
10 #-iger Salzsäure erwärmt und filtriert„ Dae FiItrat wird
mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht. Das erhaltene ?'-ip-AoetylphenoxyJ^-methyl-i-piperazincarboxanilicl schm:.lat
nach Umkristallisieren aus Benzol bei etwa ">3i bis 1'340C-.
Sin Gemisch aus 10 g des Hydrochloride des obigen 1-Piperazine
carboxanllids (hergestellt aus der Ba mit Chlorwasserstoff in Chloroform), 40 ml Phosphoroxychlorid und TO g
Phosphorpentoxyd wird 20 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt und dann eingeengt. Der Rückstand wird in 400 ml
109809/2136
- 3i -
Äther auspendiert und 1 Stunde mit 200 g Eis gerührt. Die
Äthersohicht wird abgetrennt und Über KaliumhydroxydplHtzchen
getrocknet, filtriert und eingeengt, und liefert etwa 6 g einer Mischung von Basen.
Diese Basen werden durch Yerteilungachromatographje an
aktivierter Diatomeenerde duroh Eluieren mit der oberen Phase
eines Gemische aus Äthylenglycolmonomethylather und Heptan
unter Überwachung der UltraviiOeltabsorption des Eltiate
bei 240 m,u abgetrennte Duroh Einengen der Fraktionen die mit
dem sechsten bis siebten RUckhaltevolumen eluiert werden, erhält
man 2 -Acetyl- 11- (4 methyl "* piperasinyl) dibenz£byf]f" ,4]
zeptnv dae bei etwa »16 - "1S0C schmilzt.
BelBpiel, pm
Herstellung von 2· (q-Chlorvinyl) -1 ν (4-methyl τ-piperaaJny!»)
dibenr.ib,f] Tl t4icxazepin
Durch Eindaopfnn ei.ier anderen im Ultravioletten abeor
bierenden Fraktion, die bei der in Beispiel 4 beschriebenen
Chromatographie bei etwa dem fünften bis sechsten RUckhalte-Voluoen
eluiert wird, erhält aan 2 (α Chlorviny".)- - *· 1 ■■( \ mechy.
i-piperaaiqyl^dibenzfbtfl/'i s4] oxaEepin,- das bei etwe 64 - 68 C
schmilzt.
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' - 32 ~
Beisuiel 6
Beisuiel 6
Herstellung von o-Cp-DimethylBulfamoylpbenylthiol.-anillti
Eine Lösung von 125 g Chlorsulfonsäure In 150 ml Chloroform
wird mit 87,5 g (0,4 Mol) Diphenyldisulfid tropfenv/eise
bei 25 · 350C versetzt. Das Gemisch wird Über Nacht gerührt,
mit 500 ml Chloroform verdünnt und dann mit 400 g Eis gerührt-Nach Trocknen mit Natriumsulfat und Sättigen mit Dimethylamin
wird die Chloroformlöeung Über Nacht stehengelassen *
Durch Abkühlen auf O0C und Filtrieren erhält man 10 g 4~(N,N-Dimethylsulfamoyl)-diphenyldisulfid, das bei 132 1360C
eehmilzt.
Ein Gemisch aus 10 g dieses Disulfide? 10 g Zinkstaub und 10 g
Ammoniumchlorid in 100 ml Äthanol, das einige Tropfen Wasser enthält- wird 6 Stunden auf einem Dampfbad gerührt, mit 100 ml
Wasser verdünnt und filtriert» Durch Einengen des Filtrate, Versetzen mit 100 ml Wasser und Kühlen auf OG erhält man
frabloses 4~M&rcapto~N-N-dimethylbenzolsulf' naraid-, das bei
100 bis iO2°C schmilzt und in Natriumhydroxyd löslich i at.
Dieses Sulfonemid wird nach der in Beispiel 2 beschriebenen
Arbeitsweise mit o-Nitrochlorbenzol in Dimethylformamid, das
Kaliumcarbonat und etwas Kupferpulver enthält, umgesetzt. Das hierbei gebildete N5N,Dimethyl-p-(r~nitrophenylthio)-benzol~
sulfonamid wird mit Stannochlorid in einer Mischung aus Äther und Salzsäure reduziert und liefert o-(p«Dimethylsttl-
109809/2136
famoylphenylthio)-anilin, daa bei 120 bis 1220C schmilzt.
Herstellung von p~(o~Aminophenylthio)-acetophenon
Ein Gemisch aus 20 g p-Bromacetophenon und 12,5 g o-Aminn«
banzolthiol wird in 40 ml Dimethylformamid in Gegenwart von μ
14 g Kaliumcarbonat erwärmt* Nach 6 st lindigem RUskflußsieden
wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft und gründlich mit 1n Natriumhydroxyd verrieben. Die unlösliche .Fraktion wird
in Salzsäure gelöst, mit Äther gewaschen und mit Ammoniumhydroxyd gefällt. Man erhält p-Cö-AminophenylthioJacet^phenoni das
bei 78 bis 800C schmilzt,
Herstellung von 2-Dimeth,ylBUlfamotyl~11-(1~piperazinyl)"-dibenzo- ™
fbtf7fi943thiazepin
23,5 g o-(p~Dimethyl8ulfamoylphenylthio)-anilin werden mit
20 ml Chlorkohlensäureäthyleater in Benzol/Pyridin versetzt und 2 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt? Nach Extraktion
mit Salzsäure wird die Lösung von Äthyl<»o~(p-dimethyleulfamoylphenylthio)=-oerbanilat
in Benzol mit Carbäthoxypiperazin, das eine katalytische Menge Natriummethylat enthält, erwärmt,
109809/2136
woduroh 4«Carbäthoxy~2f «(p~dimethyleulfamoylphenylthLo) i
piperazinoarboxanilid erhalten wird. i2 g dieses τ PJperazln
carboxenilida werden durch etwa eintägiges Kochen mil: einer
Mischung aua 20 ml PhospharoxyoUlorid und 12 g Phoaphorpentoxyd cyclisierto Nach Reinigung durch Verteilungsühromatographie erhält man 2-Dimethylsulfamoyl-11 (i-piperazinyl)
dibenzo/b,f]fi94lthiazepinf das bei 176 - 1780C eshmilsst«
dLbenzib.
Etwa 45 g o-(p-Dimethylsulfamoylphenoxy)=anilin in 200 ml
Äther» die 50 ml Pyridinenthalten, werden mit 50 ml Chlorkohlensäureäthylester versetzt und 2tb Stunden zum Sieden un'^er
Rückfluß erhitzt» Das Reaktionsgemisch wird zur T?rookne eingedampft ,und der Rllötestand wird mit 300 ml Wasser und 200 ml
verdünnter Salzsäure gewaschen. Das gebildete Äthyl o-(pdioethylsulfamoylphenoxy)-carbanilat hat naoh Reinigung
einen Schmelzpunkt von 132 - 134°C\
Ein Gemisch am ' "■ g dieses Carbanilats, ZQ g Piperazin und
20 ml Pyridin in 20 ml loluol wird 2 Tage auf 95 - 1000C
erwärmt und dann eingedampft. Der Rückstand wird mit 200 ml verdünnter Salzsäure extrahiert und filtriert. Das PlItrat
iossQi/aiif
wird mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Chloroform
extrahiert. Durch Pällen mit waeeerfreiem Chlorwaaserstoff
erhält non dee feate Hydrochlorid dea 2'-(p-Dimathylsulfamoyl-F:enoxy)-1 · piperazln-oarboxanilids,
1r g dieses Salzee werden mit 20 g Phcephorpentoxyd und 40 ml
It.osphoroxychlorid einen Tag erwärmt und dann in 400 g Eiswaaefr gegossen. Das mit Kaliumoarbonat gefällte öl wird mit
hloroform extrahiert,und die Chloroformlösung wird mit 125*1
•verdünnter Salzsäure extrahiert. Nach Behandlung mit Aktivkohl-1 wird die wäaerige Schicht mit Kaliumcarbonat versetzt ι
und Cbb gebildete öl wird einer Verteiluhgeohromatographie
unterworfen. Man erhält 2-Dimethylaulfamoyl-11-(1-pipera-Elnyl -dibenzfb.f] [^1,4]oxazepin, das nach Uekriatallieieren
aua Chloroform/Petroläther bei 187-189°C ichmilBt.
dibenzibtfl fi ,4^ oxazepln
2-Dimethyl8ulfaaoyl-11-(1-piperazinyl )-dibenz/b,i] ρ ,4]oxazepin
(Beispiel 9 ) wird mit einem kleinen Überschuß Diäthylsulfat in Chloroform behandelt. Sobald die Alkylierung volletändig
ist, wird das Reaktionagemisch mit wässriger Salzsäure extrahiert und das Produkt wird mit Ammoniumchlorid gefällt. Man
erhält 2-Dimethylsulfaaoyl-i1-(4-äthyl-1-piperazinyl)-diben« -[b,f J[1,4]oxazepin,
11-(4-Methyl-1-piperaiinyl)-2-nitrodibeneib,fJ/if4joxa*tpin
wird ir. erdUnr.ter 5nl.".«äurr- --e'ös^ und in Gegenwart ^on
~ 36 -
Palladlum-auf-Kohle zu dem entsprechenden 2~Aminoderivat
hydriert.
Dieses 2--Aminoderivat wird bei 0 bis 50C diazotiert und
dann zu einer neutralisierten Lösung von Propionaldehydoxjm
τοπ etwa 250C in Gegenwart einer kleinen Menge Kupfer ge
geben. Das nach vollständiger Kupplung gebildete 2-(a-Oitiminn ■
propyl)-derivat wird mit verdünnter Säure extrahiert und erneut
mit Ammoniak gefällt. Bas Rohprodukt wird durch Lösen 5η
Natriumhydroxydlösung und erneute Ausfällung der Base durch Zusatz von Ammoniumchlorid weiter gereinigt. Dieses Oximine.-derivat wird dann mit Lävulinaäure erwärmt, um eine Transoximinierung zu bewirken, Man erhält a ii-(4 Methyl 1-piperazi«
nyl)-2-propionyldibenzLb»fJ Γ1«4J oxazepin » das aus dem
Reaktionsgemisch isoliertwird.
thiazepin
p-(o-Aminophenylthio)acetophenon (Beispiel 7) wird ,mit PLiösgen
in o-Dichlorbenzol versetzt und mit.Aiuminiumchlorid
zu 2-Acetyldibenz /btf]/"i 74j thiazepin-15 (lOH) -on cycllsie-r*.
BAD ORiGiNAL
109809/2135 ^
Diese Verbindung wird dann mit Phosphorpentaohlorid in
Toluol erwärmt, worauf die Lösungsmittel abdeetilliert wer den. Das gebildete ii-Chlorderlvat wird mit Pipera^i η in
Pyridin enthaltendem Toluol erwärmt, wodurch des gewünschte
2-Acetyl«11-(1-piperazinyl)-dlbenzo/b,f3/ i ,4] thlazepin
erhalten wird.
Beispiel 13
Herstellung von 2~Acet.yl~1 1~(4Hðyl~1 -■= piperazinyD-dibenz
/b;f3fi?43thiazepin
Das nach dem vorhergehenden Beispiel erhaltene ii-Piperazinyl
derivat wird mit einem Gemisch aus Formaldehyd und Ameisensäure erwärmt, wodurch 2-Acetyl~11-(4-=methyl=1~piperazlnyl)~
dibenzfb,f] i1,4Jthiazepin gebildet wird»
oxagepin
Die in Beispiel 12 beschriebene Arbeitsweise wird unter Verwendung ein τ äquivalenteu Menge p~(o~Aminophenoxy)=aoeto~
phenon (Beispiel ) als Auegangsmaterial anstelle des p~(o-Aminophenylthlo)ao6tophencm
wiederholt,, Nach entsprechender Aufarbeitung wird 2«Acityl-11-(1~piperaziny!)~dibenz£b,f|
109809/2133
oxazepin isoliert*
Beispiel 15
Herstellung von 2-Aoetyl«11-p^ (2-hydroxyätfayl) ι -plperazinylj ·
dibenzfb»ii fi »4* rocazepin
Das nach Beispiel 14 erhaltene Produkt wird mit Äthylenoxyd
in Methanol zu 2-Acetyl~l1-£4-(2~hydroxyäthyl)~1 -pipera zinyljdibenzfbjf]
fl ,4] oxazepin umgesetzt,
Beispiel 16
Herstellung von 2-Dimeth.vlaulfanovi-ii^(A~methvT^i~pir»BT>nzinvil·
Die in Beispiel 8 beschriebene Arbeitsweise wird wiederholt.
Durch Verwendung von H-Methylpiperazin anstelle von Piperazin
indsr zweiten Stufe wird 2l-)p-Diaethylaulfemoylphenylthio)-4-aethyi-1-piperaaincarböxanilid
erhalten, das bei 151 - 152 C
schmilzt. Duron fortsetzen der in Beispiel 8 beschriebenen Arbeitsweise erhält taan 2~Diatthylaulfantoyl-11-(4«aethyl~1~
piperas5inyl)~diben*[b,f]fit4i thifl2epinf das bei 162 - 1650O
echmilat.
10S809/2138
BetBpiel 17
dx benr.fb.fi] Γΐ „
Eine Lösung von 2-Chlor~4-nitrobenzoeaäure in Tetrahydrofuran
Hird mit Carbonyldiimidazol versetzt und erwärmt, bis die
Kohlendloxydantwicklung aufhört. Zu der erhaltenen Lösung
gibt man C-Aminophenol, wodurch 2~Chlor-2'-hydroxy« 4-T.itrf·-
benzanilid erhalten wird. Blesea /nilid wird mit Kalium
carbonot in DiBethylforaamid zum 3-HitrodibenE[b»fjfi,4j ^azepln-11(*OH)-OH cyclieiert. Die Umsetzung dieser Verbindung
mit Phoaphorpentachlorid und anschließend mit N iiethylplpera
aln.wie in Beispiel 9 ergibt 3-Nitr-1i-(4-methyl 1 paperszinyl)«diberiis {to-fJ [1 t4j oxazepin
Diese 3-Nitroverbindung wi «d redusiieri und diazotiert w be>
die in Beicpiel 11 fUr das 2-Is^mere beschriebene Arbeitsweise angewandt wird. Das erhaltene 3- Diazoderivat wird
mit Cuprochlorid in Salzsäure zum 3-Cyano-i1-(4-methyl "i ■
piperazinyl)-dibene[b,fj [1,4] oxazepin umgesetzt.
2-Hitro-11~(4-«ethyl-1-piperazinyl)-dibenz[b,fjfi,4Joxazepin
wird wie obe^· beschrieben reduziert, diazotiert. und mit
Cuprochlorid in Salzsäure behandelt, wodurch 2-Cyanc--ii-(4
109809/2 136
methyl-1-piperazinyl)-dibenz/befj£i C4joxazepin erhalten wird
Herstellung von 2-jJthQxyc8rbonyl-11~ (4·
methyl
-τ-
dibenzfb.fJ Γΐ a jl oxazepln
Ein Gemisch aus 31 g o-Cblornitrobenzol, 33 g p-Hydroxybenzoesäureäthylester,
30 ml Pyridin, 15 g Kaliumcarbonat und
10ml Dimethylaoetatnid wird 7 Stunden zum Sieden unter Rückfluß
erhitzt und dann in 800 ml verdünnter Salzsäure gegossen.
Das gebildete öl wird mit 500 ml Benzol extrahiert ,und
der Extrakt wird eingedampft, Durch Waschen dea festen Rückstands mit Petroläther erhält man featea Äthyl~o~()-nitrophenoxy)beneoat,
das für die Reduktion geeignet ist.
Diewer Eeter wird in 250 ml Äthanol mit 53 g /mmoniumchlorid,
100 ml Wasser, 20 ml konzentrierter Salzsäure und 65 g Zinkstaub behandelt. Nach Erwärmen auf 95 - 1000C Über Nacht
wird das basische Reaktionsgeraiach mit 380 ml Wasser verdünnt,
auf 100C abgekühlt und filtriert. Die erhaltene feste Substanz wird mit 250 ml Chloroform extrahiert, und die Chloroformlösung
wird nach Trocknen Über Kaliumcarbonat eingeengt. Man erhält feetea Xthyl-p-(r-Aminophenoxy) -benzoat-
109809/2136
Dieser Aminoäther wird dann ::iit Chloi-kohlenaäureäthylester
und anschließend mit N-Methylpiperazin wie in Beispiel 5
beschrieben zu 2 (p- Ä^huxyoarbonylphenoicy l-4: -me thy;.-i pi
perasim-arboxaniXid umgesetzt. Diese Verbindung wird mit
wasserfreiem Chlorwasserstoff in Chloroform in das Hydroühlorid übergeführt,und iO g dieses Salzes werden mit iO g
Pho3phorpentoxyd und 35 ml Phoaphor-'ixychlorid einen Tag zum
Sieden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird mit 200 ml
Äthanol ^ersetzt und zur Trockne eingedämpft, Der Rückstand
wird in 200 ml Äther aufgenommen und mit 250 ml V/asser gewaschen. Die saure wässrige Schicht wird mit konzfcatriKsrtam
Ammoniumhydroxyd versetzt und dann mit Äther extrahiert,. Duron
Einengen der ätherischen Extrakte erhäl" man die rohe Base,
die nach zweimaligem Umkristallisieren aus Ächer/Petsoläth:r
2-{Äthoxyoarbonyl)-1 i-(4-=niethyl-1 ^piperaiinyi} -dlbenztb,fj
[i :4joxazepin Liefert, das bei i"*} - 11 i°C schmilzt.
Herstellung von 2-Pimethylsulfamoyl-i i~(4-methyl-i-plperazinyl)
dibenzib.fj Zi ,4Jpxazep:in
o=(p-Dimethylsulfamoylphenoxy)-anilin (Beispiel 2}wird mit
Phosgen in o-Dirchlorbenzol umgesetzt und ait Aluminiumohlorid
zum 2-Dimsthylsxjlfamoyldiben3s|]b9f JZi ?4J oxazepin=11 ( ΊΟΗ) =üii
BAD ORIGINAL
109809/2136
Dieses 11-(1OH)-on-Derivat wird mit Phoaphorpentachlorid j η
Toluol zu ii-Chlor-2-dimetb.yl8xjlfamoyldibenzfb?f] /"t ,4Joxazepi.n
umgesetzt. Diese 11-Chlorverbindung wird dann mit H-Methyl-•piperazin
in Toluol, das Pyridin als Säureakzept:»?.· enthält er
wärmt, wodurch das gewünschte 2 Dtoeihylsulfamoy) 11-(4 methy..-1-pipera3inyl)dlbenz|b,fJ£i
y4.]oxazepln als Base erha .ten wird
die mit Maleinsäure in XihanoJ. ein Malejtliefert., da3 nach Umkristallisieren
aus Aceton/Äther bei 142 - τ45°C schmilzt.
/b-fJ v\ ,4J oxazepin
p-(o-Aminophenoxy)=aaetophenon (Beispiel i) wird wie in Beispiel
14 beschrieben mit Phosgen in o-Dichlorbenzol umgesetzt
und mit Aluminiumchlorid zu 2-Aeetyldibenz£b, f] /i ,4] oxazepin-11(lOH)-un
cyclisieri;,
Die Behandlung dieses 11-(10H)-on-Derlvats mit !Äquivalent
Phosphorpent8 jnlorid in Toluol liefert c?3s entsprechende 11 =
Chlorderivat, das mit N-Methylpiperazin in Toluol zu 2-Aeetyl-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-dibenz
[b,fj/"i SÄ\ oxazepin;
P, = 11.6 - 1180C umgesetzt wird.
109809/2138
Be ίο ρ If» 1
Herstellen/* von. 2 ;p<
methyl au.: t'amp^vTLj^.1
1 ;-dJ benzib,f J/; -4l\hiar.t;tin...
ι f ρ •D'tn^'hylfulfnia-'yT pheny ί-chi π)·>οη·ΊΐΓί tBei ε<ρ'el t»5 v/4rö
mit Phosgen in '> Uichlorbeneol behandelt und mit. Aluminiumohlorid
/,u ? Ditnethyleulfamoyld-;bensfb- f.l [*■ ,41 i.h
( 1OH)- on
Dieeea 11 «'· OH)-"n-Derivat wird mit Phoaphorpen;;iiüh?'·τίd
tn Tf Uiol erwäi-mi. Daß dabei gebildete ent.apre· hRiide · 1
CIiι order! vat liefert bei der Umaetzung mit N-Mefchylp-s peraz'n Lr
Toluol, dus Pyridin enthält, 2· Dimethyletilfamoy] n^(4 methyl
ι pj peror-nyl^ d tena[bffj fi 4J thiRüepin vom P. r'i i65 ?
109 809/2136
Claims (4)
- P a tentanap r U r· h eVerbindungen ,der Formel(I)worin XJSaueretoff oder Schwefel, R1 Wasserstoff oder eine niedere Alkyl- oder niedere Hydroxyalkylgruppe, R2 eine Cyangruppe, eine Dialkylsulfamoyj gruppe mit niederen Alkylresterir, eine niedere Alkanoylgruppe, eine α-Chlorvinyl- oder eine niedere /lkoxyf.arbony] gruppe bedeuten, sowie die nichftoxiechen therapeutisch brauchbaren Säureaddiiionesajze dieser Verbindungen.
- 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen FormelBAD ORIGINAL109809/21 36(τ)dadurch gekennzeichnet.; dsQ man(a) eine Verbindung der FormelΛ2109809/2136worin X und X1 Schwefel oder Sauerstoff und Z n'sGruppe N N-R1 oder eine in diese Ubeifühlbare Gri>p:j'-i \ / 'bedeuten, wobei R^ Wasserstoff (ider eine niedere .·'■ Υγ~ oder Hyäroi(y8Ikylgruppe Ist, und woiin R.^ el;e Cva ,rr-ipp·;, eine Dlolkylsulfamoylgruppe mit niederen j\-ky?re3t'::i β r niedere Alkanoylgruppe oder eine a-Chlorvnyi j,-niedere Alkoxycarbonylgruppe bedeuten, oyolAsißrt "nd(b) in Fällen, wo dies erforderlich iai , vor oder ntoh der Cyclisierung den Rest, Zf wenn er eine Hydroxylgruppe, Halogen» die Gruppe OSOg.ArfSH; SR oder eine /unincgrupps oder substituierte Aminogruppe bedeutet, wobei R e.rne Alkylgruppe ist, in die Gruppe -Vt N-R, * worm R-die eben angegebene Bedeutung hat, Überführt und(c) falls erwünscht, die niohttoxischen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel 1 hergtell"
- 3- Verfahren zu? Herstellung von Verbinungen der allge meinen Formel109809/2136wor5.n X Sauerstoff oder Schwefel, R1 Wasaersioff oder eine nedere Alkyl- oder Hydroxyalky!gruppe, R? eine Cyon^rippe, eine Dialkylsulfamoylgruppe mit niederen -Alfc-ylreeten, eine niedere .'.Ikanoylgruppc ode-r eiue α· Chlor™ iny"1-- o*er niedere /Ikoxycarbonylgruppe bedeuten, rch gekennzelehne' dofi man-a) eine Verbindung der Formel(IIIA)109809/2136worin Z Halogen, OH, OSO2 Ar,SHr oder SR oder eine Aminogruppe oder substituierte Aminogruppe bedeuten, mit einer Verbindung der FormelH-N N-R,worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat, zur Umsetzung bringt und dae Reektionsprodukt isoliert und(b) falls erwünscht, in die nichttoxiechen Säure« additionssalze überführt.
- 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Poreel(Dworin X Sauerstoff oder Schwefel, R1 Wasserstoff oder eine niedere Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe, Rg eine Cyan-IC· 3309/2136gruppe, eine Dialkylsulfamoylgruppe mit niederen AXky!resten, eine niedere Alkanoylgruppe oder eine a-Chlorvinyl oder niedere Alkoxycarbonylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man(a) eine Verbindung der FormelH-R1NH-C-X(HD cycliaiert und(b) falle erwünscht, das Cyclisiorungsprodukt in die nichttoxiacaen Säureadditi«Ä3salee überführt101109/2136
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