DE2237228A1 - Aldehydderivate - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE DR.-ING. H. FINCKE DIPL.-ING. H. BOHR DIPL-ING. S. STAEGER

F β r η r υ fi *2ά 6060

•3 MÜNCHEN 5, Mjllersi.tCa 31

28. JUL11972

M 22958 - Dr. ICI Oase PH,24145

IMPERIAL CHEMICAL INDtISiDRIES LIMI5ED London, Großbritannien.

Aldehydderivate

Priorität: 28. Juli 1971 - Großbritannien

Die Erfindung bezieht sich auf neue Aldehydderivate >, welche wertvolle therapeutische Eigenschaften besitzen.

In der GB-PS 1 069 345 sind Alkanolaminderivate der Formel

O-

OCHR⁵,CHOH.CHR^.NR¹R²

1 2

beschrieben, worin R für Wasserstoff steht, R für ein Alkylradikal mit nicht mehr als 10 Kohlenstoffatomen steht, welches am ^-Kohlenstoffatom verzweigt ist, oder für, das 2-Hydroxy-1,1-dimethyläthyl oder 1-Methyl~3-phenylprop3rlradikal steht,

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R* und IT" u.a. für Wasserstoff stehen und der Benzolring A u.a. einen einzigen Substituenten nur in der 2-Stellung tragen kann, bei welchem es sich um ein Alkanoylradikal handelt, das nicht mehr als 10 Kohlenstoffatome aufweist. Weiterhin sind dort die Carbonsäureester davon und die Salze davon beschrieben.

Die einzige spezielle Angabe in dieser Beschreibung fiber ein Alkanoylradikal als Substituent im Benzolring A bezieht sich auf das Acetylradikal. Insbesondere finden sich keinerlei spezielle Angaben von Verbindungen, daß das Alkanoylradikal aus dem Pormylradikal besteht.

Es wurde nunmehr gefunden, und hierin liegt die Erfindung, daß Verbindungen der obigen formel, worin der Benzolring A einen Pormylsubstituenten in der 2-Stellung aufweist, einen hohen Grad ▼on fl-adrenergetischer Blockierungsaktivität aufweisen, wie sie durch die Inhibierung der durch Isoprenalin induzierten Tachycardie bei Katzen bestimmt wird. Pie Verbindungen sind auch als Zwischenprodukte für die Herstellung von weiteren wertvollen ß-adrenergetischen Blockierungsmitteln von Wert, wie sie bei«· spielsweise in den britischen Patentanmeldungen 53 544/71 und 25 709/72 beschrieben sind.

Die vorliegende^ Erfindung ist eine Abwandlung und eine Verbesserung der Erfindung, welche in der GB-PS 1 069 345 beschrieben ist»

Gemäß der Erfindung werden neue Aldehydderivate, bei denen es sich um ein Alkanolaminderivat der Formel

Q:

OGH₂.CHOH,CH₂NHR²

CHO

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handelt_P worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt oder ein Säureadditionssalz davon handelt.

Ein geeigneter Wert für Hr, wenn es für ein Alkylradikal steht, ist beispielsweise das Isopropyl-, s-Butyl- oder t-Buty!radikal.

Es wird darauf hingewiesen» daß die erfindungsgemäßen Alkanolaminderivat© ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen, nämlich das Kohlenstoffatom der ^ÖHOH-Gruppe in der Alkanolaminseitenkette, und daß sie deshalb in die optisch aktiven enantiomorphen Formen getrennt werden können. Mindestens eine und vermutlich beide dieser enantiomorphen Formen besitzen eine ß»adrenergetische Blockierungsaktivität. Es wird deshalb darauf hingewiesen, daß die vorliegende Erfindung die racemische Form des Alkanolarainderivats und aueh jede enantiomorphe Form, welche eine ß-adrenergetische Blockierungsaktivität besitzt, umfaßt. Es wird darauf hingewiesen, daß die ß-adrenergetisehe Blockierungsaktivität gewöhnlich in derjenigen enantiomorphen Form überwiegt, welche die absolute S-Konfiguration an der genannten -CHOH-Gruppe aufweist.

Ein geeignetes Säureadditionssalz des erfindungsgemäßen Alkanolaminderivats ist beispielsweise ein Salz, das sich von einer anorganischen Säure ableitet, wie z.B. ein Hydrochloride Hydrobromid, Phosphat oder Sulfat, oder ein Salzj das sich von einer organischen Säure ableitet, beispielsweise ein Oxalat, toctat, Tartrat, Acetat, Salicylate Oitrat, Benzoat, ß-Naphthoat, Adipat oder 1,1-Methyien-bis-(2-hydroxyl-3-naphthoat), oder ein Salz, das sich von einem sauren synthetischen Harz ableitet, wie Z₀B₀ von einem sulfonierten Polystyrolharz, wie z.B. "Zed-Karb» 225 (ⁿZeo-Karb^H ist ein Warenzeichen),

Die örfindungsgemäßen Alkanolaminderivate können durch irgendein chemisches Verfahren hergestellt werden, welches sich für die

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Herstellung von analogen Verbindungen eignet.

So können beispielsweise die Alkanolaminderivate dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel

CHO oder eine Verbindung der Formel

OCH₂.OHOH.

CHO

worin Z für ein Halogenatom steht, oder ein Oemisch aus diesen beiden Verbindungen, mit einem Amin der Formel R NH₂, worin R die oben angegeben· Bedeutung beeitet, umsetzt und hierauf die Verbindung der Formel

OCH₂. OHOH.CH₂HHR²

CH«NR²

ο
worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, welche als Zwisohenprodukt erhalten wird, hydrolisiert, worauf nötigenfalls das in der freien Basenform erhaltene Produkt mit einer Säure

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umgesetzt' wird, um ein Säureadditionssalz herzustellen.

Die Reaktion kann bei einer Temperatur bis zu 110⁰C ausgeführt werden, sie kann bei atmosphärischem Druck oder erhöhtem Druck ausgeführt werden, beispielsweise durch Erhitzen in einem verschlossenen Behälter, und sie kann in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel ausgeführt werden, wie z.B. Methanol, Äthanol oder einem Überschuß des Amins der Formel R

Die Hydrolyse der Zwischenverbindung, die zunächst erhalten wird_s kann in einer Säure ausgeführt werden, beispielsweise durch Erhitzen mit einer wäßrigen Mineralsäure, wie z.B. wäßrige Salzsäure „

Wie oben angegeben, besitzt das erfindungsgemäße Alkanolamine derivat eine ß-adrenergetische Blockierungsaktivität_β Wenn diese Aktivität durch die Inhibierung einer durch Isoprenalin induzierten Tachycardie bei anästhetisierten Katzen gemessen wird;, dann besitzt die Verbindung 1-o-»Formylpheno3qr-3-t*butylamino-2~ propanol einen EDcQ-Wert von 8,5 und die Verbindung 1-o-SOrmylphenoxy-3-isopropylamino-2-propanol einen EDcQ-Wert von 17 auf einer Skala, auf der das handelsübliche ß-adrenergetische Blockier rungsmittel Propranolol einen EDc_Q-Wert von 62 und eine Verbindung» welche in der GB-PS 1 069 345 beschrieben ist, nämlich 1-m-Tolyl-» oxy-3-isopropylamino-2-propanol (welche Verbindung in Deutschland Im Handel erhältlich ist) einen EDcQ-Wert von 81 aufweist. Bei Dosierungen der erfindungsgemäßen Verbindungen, welche bei Katzen eine ß-adrenergetische Blockade ergeben, treten keine Symptome von Giftigkeit auf.

Gemäß der Erfindung wird weiterhin eine pharmazeutische Zusammensetzung vorgeschlagen, welche als aktiven Beetandteil mindestens ein Alkanolaminderivat gemäß der Erfindung oder ein Säureadditionssalz davon, gemeinsam mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel hierfür enthält*

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Sine geeignete Zusammensetzung ist beispielsweise eine Tablette, eine Kapsel, eine wäßrige oder ölige Lösung oder Suspension, eine Emulsion, eine injizierbare wäßrige oder ölige Lösung oder Suspension, ein dispergierbares Pulver, ein Spray oder ein Aerosolpräparat.

Sie erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können zusätzlich zum erfindungsgemäßen Alkanolaminderivat ein oder mehrere Mittel auch enthalten, die ausgewählt sind, aus Sedativa, wie z.B. Fhenobarbiton, Meprobamat, Chlorpromazin und die Benzodiazepinberuhigungsmittel, wie z.B. Chlordiazepoxyd und Diazepamj Vasodilator, wie z.B. Glycerintrinitrat, Pentaerythritol-tetranltrat und Isosorbiddinitrat; Diuretica, wie z.B. Chlorothiazid; hypotensive Mittel, wie z.B. Reserpin, Bethanidin und Guanethidinj Myocarddepressante, wie a.B. Chinidin; Mittel, die zur Behandlung der Parkinson*sehen Krankheit verwendet werden, wie z.B. Benzhexol; cardiotonisehe Mittel, wie z,B. Digitalispräparate; urä hypolipidämische Mittel, wie z.B. Clofibrat.

Die erfindungsgemäßen Alkanolaminderivate werden an dem Menschen in einer gesamten oralen Dosis zwischen 25 mg und 1200 mg täglich, und zwar in Einzeldosen in Abständen von 6 bis 8 st, oder in einer intravenösen Dosis zwischen 1 mg und 25 mg verabreicht. Eine bevorzugte orale Doeierungsform 1st eine Tablette oder eine Kapsel, die zwischen 25 und 200 mg und vorzugsweise 50 oder 100 mg_p von dem aktiven Bestandteil enthält. Eine bevorzugte intravenöse Doeierungsform ist eine sterile wäßrige Lösung des Alkanolaminderivate oder eines nicht-giftigen Säureadditionssalzes davon, welche zwischen 0,05 und 1 96 (Cl·/?) von dem aktiven Bestandteil und insbesondere 0,2 i» (u/7) von dem aktiven Beetandteil enthält.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

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ORiGJNAL INSPECTED Beispiel 1

Ein Gemisch aus 5 g 2,3-Epoxy-1»(o»formylpaeno3iy)propan und 100 ml t-Butylamin wird 20 st auf Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt und zur Srockne eingedampft«, Das zurückbleibende Öl, welches aus 1~o-(t-Butyliminometbyl)^hBnoxy«-3^<-'t-butylamino--2·- propanol besteht, wird in 100 ml konzentrierter wäßriger Salzsäure aufgelöst, und das Gemisch wird 8 st auf Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. D©r Rückstand wird in Wasser aufgelöst, und die Lösung wird mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und zur Trockne eingedampft _v und der Rückstand wird aus Cyclohexan kristallisiert. Auf diese Weise wird 1-o-Fo:mylpheno:^-3-t*butylamino-2« propanol mit einem 3?p. von 95 - 97⁰O erhalten.

Beispiel 2

Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, wobei anstelle von t-Butylamin Isopropylamin verwendet wird. Auf diese Weise wird 1»o-Formylphenoxy-3-isopropylamino-2-.propanol als öl er* halten, dessen Hydrogenoxalatsalz einen Pp. von 122 - 125⁰O nach Kristallisation aus Aceton aufweist.

Patentansprüche:

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Claims (9)

Patentansprüche

1. Alkanolaminderivat der Formel

CHO

worin R für ein Alkylradikal mit nicht mehr als 10 Kohlenstoffatomen; welches am Qf-Kohlenst off atom verzweigt ist, oder für das 2-Hydroxy-1,1-dimethyläthyl-oder 1-Methyl-3-phenylpropylradikal steht, sowie die Säureadditionssalze davon.

2. Alkanolaminderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich-

net, daß R für das Isopropyl-, s-Butyl- oder t-Butylradikal steht, sowie die Säureadditionssalze davon.

3. Die Verbindung 1-o-Fo:nnylphenoxy"-3-isopropylamino-2-propanol sowie die Säureadditionesalze davon,

4o Die Verbindung 1-o-Formylphenoxy-3-t-butylamino-2-propanol sowie die Säureadditionssalze davon.

5. Salz nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat_p Sulfat, Oxalat, Lactat, Tartrat, Acetat, Salicylat, Citrat, Benzoat, ß-Naphthoat, Adipat oder 1,1«Methylen~bis~(2-hydroxy-3-naphthoat) oder um ein Salz, das sich von einem sulfonierten Polystyrolharz ableitet_s handelt.

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6«, " Verfahren zur Herstellung eines Alkanolaminderivats oder Ton Säureadditionssalzen davon* wie sie in einem der Ansprüche i bis 5 beschrieben sind₉ dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

OHO-
oder eine Verbindung der Formel

OCH₂οGHOH,OH₂X
CHO '

worin X für ein Halogehatom steht, oder ein Gemisch aus diesen

2 2

beiden Verbindungen, mit einem Amin der Formel R HH₂, worin R

die in Anspruch 1 oder 2 angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und hierauf die Verbindung der Formel

OGH₂,GHOH.OH₂NHR²

GH=NR²

worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt* die zunächst als Zwischenprodukt erhalten wird, hydrolysiert, worauf man ggf₀ das in der freien Basenform erhaltene Produkt mit einer Säure umsetzt, um ein Säureadditionssalz herzustellen»

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7. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Beatandteil mindestens ein Alkanolaminderivat oder ein Säureadditionssalz davon, wie es in den Ansprüchen 1 bis 5 beschrieben ist, gemeinsam mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel hierfür, enthält.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daS ee eich um eine Tablette, eine Kapsel, eine wäßrige oder ölige Lösung oder Suspension, eine Emulsion, eine injizierbare wäßrige oder ölige Lösung oder Suspension, ein dispergierbares Pulver, einen Spray oder ein Aerosolpräparat handelt.

9. Zusammensetzung nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich zum Alkanolaminderlvat ein oder mehrere Wirkstoffe enthält, die ausgewählt sind aus Sedativa, Vasodilatoren, Diuretica, hypotenslven Mitteln, Myoearddepressanten, Mitteln, die zur Behandlung der Parkinson'sehen Krankheit verwendet werden, cardiotonischen Mitteln und hypolipidämischen Mitteln,

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