JPS59199679A

JPS59199679A - 新規なベンズイミダゾ−ル誘導体、その製造法およびその医薬組成物

Info

Publication number: JPS59199679A
Application number: JP58075178A
Authority: JP
Inventors: Ryuichi Iemura; 家村　隆一; Tsuneo Kawashima; 川島　恒男; Shunichi Fukuda; 俊一福田; Keizo Ito; 敬三伊藤; Hisashi Nose; 能勢　尚志; Goro Tsukamoto; 悟郎塚本
Original assignee: Kanebo Ltd
Current assignee: Kanebo Ltd
Priority date: 1983-04-27
Filing date: 1983-04-27
Publication date: 1984-11-12
Also published as: JPH0372061B2; EP0123962A2; EP0123962B1; EP0123962A3; ATE48994T1; US4603130A; DE3480839D1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】不発明は新規なベンズイミダゾール誘導体、その製造法
およびそれを有効成分とする医系赳成物に関する。さら
に詳しくは、一般式（１）（式中、Ｂ１は低級アルギル
基、低級アルケニル基または低級アルキニル基を表わし
、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基または低級ヒドロキ
シアルキル基を表わす。

ｎは２または６である。）て示ざれるベンズイミダゾール誘導体またはその薬理学
刊こ許容される酸付加塩、およびそれらの製厄法ならび
にそれらの化合物を有効成分として含有する抗ヒスタミ
ン剤に月する。

従来、例えば、マレイン畝クロルノエニラミンなどに代
表これる神々の抗ヒスタミン剤が開発されてきたは、そ
れらは作用が北教的弱い、作用は強いが催眠七用などの
副作用がある、あるいは特性が比較的強いなどの欠点が
あり、必ずしも伎ヒスタミン剤として光分に満足すべじ
ものではなかっこ。

また一方、本国特許第５．４１５．４１３号には抗アレ
ルギー作用および抗灸注作用を有する下己一般式（式中、■けベンゼン環またはピリジン環。

Ｘ、Ｙ、Ｚは水素原子、ハロクン原子、ヒドロキシル基
、低級アノコギシ基、（低級アノカノイルオギソ基、低
級アルコキシ（低球）アルコキシ基およびニトロ基、ｍ
は０、１および２、ｎは１、２および３、Ｒは酸素原子
またはＮ−Ｒ″基、Ｒ″は水素原子、低級アルキル基、
低級ヒドロキシアルキル髪、代級アルカノイル（氏汲）
ヒドロキアアルキル茫、フェニル（低級）アルキル基お
よび氏級アルコキシ（低侵）アルキル基、Ｒ′は水素原
子、ハロゲン原子および低級アルコキン基に表わす。）で示されるベンズイミダゾール訪尋体が界示されており
、ながでも下式で示される１−（４−フル第１７ベ二／
ジル）−２−Ｃ４−（２−ヒドロキンエチル）−１−ピ
ペラジニル〕メチルベンズイミダゾール（化合勿Ａ）が
最も強い抗アレルギー作用を示す化合物として例示され
て因る。

（化合物Ａ）しかしながら一般式で示される本発明の化合物は、必ず
ベンズイミダゾールの１位にエーテル結合を含む基、す
なわち低級アルコキシエチル基、低級アルヶニルオチン
エナル基または低級アルギニルオギシュヂル基を不する
という点で前記光行文献に記載ざれる化合物とは仕造自
に異なっている。

なお、後述するモルモットでのヒスタミン二元防禦月用
の試綴においても本光明の化合物であ上記先行文献に記
載される代表的な化合物である化合物Ａよりも反れてい
る。

不発明者らは、抗ヒスタミン活性にすぐれ。

副作用が弱くしかも低毒性であるという新しいタイプの
抗ヒスタミン剤を得るべく鋭意研究を徂ねた結果、前記
一般式（１）で示される特定の化学構造を有する新規ペ
ンズイミタゾール誘勇体がかかる要請を満足するもので
あることを見い出し、不発明を児成するにいたった。

本発明の目的は、新規なベンズイミダゾール誘導体およ
びその薬理学的に許容される酸伺加塩を提供することに
ある。本発明の他の目的は。

ヒスタミンに対して強い拮抗作用を示し、かつ低毒性で
あって、ヒスタミンに起因する種々のアレルギー性疾患
の予防・治療に有用な化合物を提供することにある。本
発明のさらに他の目的は、該新規ベンズイミダゾール誘
導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を製造す
る方法を提供することにある。本発明のいま一つの目的
は、それら化合物を有効成分として含有する抗ヒスタミ
ン剤を提供することにある。

本発明の化合物に、前記一般式（１）で示される新規ベ
ンズイミダゾール誇導体またはその薬理学的に許容され
る酸付加塩である。

本発明のペンズイミクゾール誘導体（１）におけるＲ１
およびＲ２で定覧される基のうち、低級アルチル基とし
ては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基など
が、低級アルケニル礒としては、例えばビニル抽、アリ
ル基などが、低級アルキニル基としては、例えばンロノ
ルギル基などが、また氏及ヒドロキシアルキル基として
は、例えねヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基な
どが挙げられる。

まだ，本発明の化合物（１）の薬理学的に許容される改
伺加塩としては、塩酸塩、硫酸基、マレイン酸塩、フマ
ル酸塩等が挙りられる。

本発明の化合物（１）の調造方法として，以下に説明す
るＡ法とＢ法を挙げることかできる。

まずＡ法は下肥反応式に従って央出される。

（Ａ法）（式中　Ｒ１，Ｒ２およびｎは前記に同じであり、Ｘは
ハロゲン原子を表わす。）Ａ広において原性として用いられる化合物（ＩＩ）はた
とえよ下式に直って哀准される。

（式中、Ｒ１およびＸは前記に同じ。）この方法よ仄の
ように央准される。よずｕ−ニトロハロペンゼン（ＶＩ
）と、これに対し、通常２〜５韻量のアミン（ＶＩ）と
を人溶媒て、１３０〜２００℃で攪拌ーることごより化
合物（ＩＩ）を勾る。

この反応は市媒中で行なうこともできめが、その仏合溶
媒としては，トノポン、ネシレン，ｎ−プロパノール、
ｎ−ノタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが
用いられる。次に，化合物（ｖＩＩ）を、亜釦−カセイ
ソータ、塩祠与１スズ−塩酸、あるいはパラジソムー炭
孟を触媒とする余融氷系添加などり方法により還元して
化合物（ＩＸ）を得る．仄いで化合勿（ＩＸ）とハロ酢
酸（Ｘ）とを塩酸中加熱することこより，化合勿（ＩＩ
）を得る。

こうして得られる化合物（ＩＩ）と化付物（ＩＩＩ）と
から本発明の化合物（Ｉ）を装面するための成上（Ａ法
）は、化而物（ＩＩ）と，としに対して過剰量、通常２
〜１０当贋の化合物（ＩＩＩ）と缶穏溶媒番、０℃から
溶媒の・沸点源度て反応させりととこよって行わこる。

有機溶媒としては、ベンゼン、トルエン。メタノール、
エタノール、ジオキサン、Ｎ、Ｎ−ジノラルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキンドなどが用いらしる。

なよ、一般式（１）においで、Ｒ２が低級ルルヤル基ま
だは代敬ヒドロキシアルキル基でのる本発明の化合勿（
以下ｆ−ｃで示づ）を製造するための別法（Ａ′云）こ
して、枳下に反応式で示す蛙く、Ｒ２が水系原子でりる
本発明の化合物（以下Ｉ−ａで示す）から導く方法があ
る。

（Ａ′法）（式中、Ｒ１、ｎおよびＸは前記に同じであり、Ｒ４は
低級アルキル基まこは低級ヒドロギシアルキル基を衣わ
す。）この反応は、化会物（１−ａ）にこれと当量ないしやや
過剰量、通常１〜１．５当量のハロゲン化響（ＸＩ）を
有機俗媒中塩基の存在下に、また必要なりばヨウ化カリ
ウムなどの触媒の存在下に、作用させることによって行
われる。反応溶媒としては、ノロロボルム、メクノール
、エタノールなどが好適こ用いられ、また址詰としては
。

炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属
塩、あるいはトリエチルアミン、ピリジンなどの有賑塩
基が使用でさる。溢基は化合物（Ｉ−ａ）に対し、１〜
１．５当虚の範囲で用いるのがよい。反応温度は、室温
から溶媒の佛点源就の範囲である。

次にＢ法について説明する。Ｂ法は下式に従って笑施さ
れる。

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘおよびｎは前記に同じてアリ、
Ｒ３は低級アルキル茫、低級ヒドロキシアルキル溺また
は接触還元によりもしくは酸性あるいは塩基性灸件下谷
易に除去し栴る保獲基を表わす。）化合勿（１−ａ）を鋳造する放合には、出発原料の式（
ＩＶ）の化合物として、Ｒ３が保護蟇である化合物（Ｉ
Ｖ）を用い、これをハロゲン化物（Ｖ）と反応させた後
、生成物より常法に従って該保護基を除去して目的の化
合物（ｌ−ａ）とする。この場合、保護号としては、接
触還元により等易で除去し得るベンジル基、あるいは酸
性または塩基性条件下容易に除云し得るホルミル基、エ
トギシカルボニル基なとが用いられ、まだそれら保岐基
の除去操作は常法に従って行なわれる。

一方、Ｒ２が前記Ｒ４て定犠されるような低級アルキル
基まだは低級ヒドロキシアシキル基である本発明の化合
物（１−ｂ）は、式（ＩＶ）においてＲ５が低板アルキ
ル是または低級ヒドロギシアルキル基である化合物（Ｉ
Ｖ）とハロゲン化物とを反応させて代られる。

このＢ法において原料として用いられる化合勿（ＩＶ）
は、下表式（２）（式中、Ｙは狗記に同じ。）で示される２−ハシメチノドペンズイミダゾールと。式
（ＸＩＩＩ）（式中、Ｒ３およびｎは前記で同じ。）で示でねる化合
物と、前記Ａ法における化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩ
Ｉ）との反応と同様の条件下で反させることによって合
成ずることができる。

ここで得られる化合物（Ｉ）とハノノン化物（Ｖ）とか
ら本発明の化合物（Ｉ）を製造するための反応（Ｑ法）
は、化合物（ＩＶ）と、これと当量ないしやや過剰兎、
通常１〜１．５占旦のハロゲン化物（Ｖ）を有機溶媒中
、塩基の存在下に−また必要ならばヨウ化カリウムなど
の触媒の存在下に作用させることによって行なわれる。

反応浴縁としては、メタノール、エタノール＋　Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが
添げられ、また塩基としては、金属ナトリウムなどのア
ルカリ金属、あるいは水素化ナトリウム、水素化カリウ
ムなどのアルカリ金に水紫化物が挙げられる。

上記の本発明の各方法で得られる化合物（１）は、これ
を常法に従って、塩酸、硫酸などの無機酸あるいに、マ
レイン酸、フマル酸などの有機酸で処理することによシ
、それぞれ対応する酸付加塩に導くことができるＯ本発明の化合物（１）およびその某理学的に許容される
塩は、ヒスタミンに対して強い８抗作用を示し、しかも
低唸性であって、ヒスタミンに起因する各種アレルギー
疾思、たとえば呼吸気道アレルギー症状、気管支ｏ１２
息、枯草熱、アレルギー性皮屑疾患（じん麻修、湿滑、
皮膚炎・掻痒症、薬ル、咬刺症など）、アレルギー性鼻
炎あるいはアレルギー性結膜炎などの治掠捷たは予防に
有用である。

以下に本発明の化合物の抗ヒスタミン活性および急性心
性の検討ん果を示す。

１、　ヒスタミン致死防銅作用〔供試化合物〕（１）実施例１〜１２で得られた１２釉の化合物（本発
明化合物）（２）マレイン酸クロルフェニラミン（比較化合勿）（５）塩酸ホモクロルサイクリジン（比較化合物）（４）化合物Ａ（比較化合物）〔試験方法〕Ｌａｂｅｌｌｅ−Ｔｉｓｌｏｗの方法〔ジャーナル。

オプ・ファーマコロジー・アンド・エクスベリメンタル
・セラビニ−ティクス（Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ）第１１３巻、
７２頁、１９５５年〕に準じて行なった。すなわち、２
０時間絶食しこノ−トリー系雄性および雌性モルモット
（体重２５０−５５０ｇ。

１群８匹、４用景）に供試化合物（水に溶解して使用）
あるいは対照として蒸留水を経口投与し、１時間後にヒ
スタミン（１，１ｍｇ／ｋｇ、生理食塩液に氾解して使
用）を前後静脈より注入し、２時間後の生存モルモット
数からＰｒｏｂｉｔ法によりＥＤ５０値を算出した。な
お、対照群（水投与群）のモルモットは全例、ヒスタミ
ン注入後５分以内に呼吸困難により死亡した。

〔試騎粘釆〕

仄の急性毒性試験智来とあわせて宋１表に示す。

２、急性毒性（Ｌ　Ｄｓｏ）〔供試化合物〕前記「ヒスメミン致死防禦作用」に回し。

〔試販方法〕１呪絶食したｄｄＹ系雄性マウス（体重２０〜２４ｇ、
１群６匹、４用九）に、供試化合勿（水に溶解または０
．５％カルジキシメチルセルロースナトリウム水溶夜に
既蜀して使用）を経口投乃してマノスの生七を１週間観
察した。ＬＤ５０匍は１茄間以内に死亡したマウス故か
らＷｅｉｌ法１により鼻出しこ。

〔試験青果〕

第１表に示すとおりごある。

第１表の渭果から不発明の化合勿が、公知つ抗ヒスタミ
ン剤てあるンレイン酸クロルンエニラミンおよび塩酸ホ
モクロルサイクリジンすこは前記先行文犬記載の化合勿
Ａに比して、ヒスタミン改元彷泉作用において彼れ、哉
公川化合物よりも強い抗ヒスタミン作用を有うることは
明しかである。

また、マウスにおける急性毒怖区（ＥＤ５０）も概して
大さく、本発明化合物が反全性の且でも段れていること
が判る。

なお、従来の抗ヒスタミン剤の副作用として催眠部用が
挙げられるが、ての一つの化層でのるヘキソハルビター
ルによるマウス睡眠に対する増強作用を調べた吉来、后
田ホモクロルノイクリシンが２５ｒｒ／ｋｇ投与（経口
）で顕著な曽強作用を示しだのに対し、例えぬ不死明の
実施例１−９およぴ１２の化合物、５０ｍｑ／ｋｑ投与
（経口］でも増強作用を示さなかった。

本発明の化合伸をヒスタミンに起因する各種プノルギ−
疾患の治療ないし予防のために使用するしは、着迦、遊
離塩基またはての酸付加塩を経口投与剤、注射剤、外用
消として用いる。

経口士寿する場合は、木発明の化合物まこまその酸付加
填を辿常の剤形に製剤して用いる。

経口侯力用剤形としてる、錠剤、穎枝剤、細粒剤、散剤
、カプセル剤などの固形製剤のまか、シロノブ剤などの
液剤が督まれる。かかる製剤の調設は常法によって行な
われ、例えは、百形袈剤については、通常の医療添加物
、例えば乳糖、てんぶン、藷晶セルミース、タルフなど
を用いて製剤化される。カプセル剤はてのようにして調
製された細粒剤、散剤などを適当なカプセルに充填して
得られる。シロップ剤は、白糖、カルボキどンノヅノセ
ルロースなどを名も水沼液に不発力の化合必を姶孝また
は懸聞することにより謁製される。

注射剤は、本発明の化合物の酸付加塩と例えに蒸留水ま
たは牛取食塩を乙いて、常去に従って調製でわれる。

次こ、吹六剤は、本発明の化合勿またはその酸寸力垣と
慣用の刀剤（秒えにワセリン、ミリニゲレンゲリコール
等）を用いて、帛法こ従って調製される。

また、魚拓剤は、本発明の化合物の酸付訓塩を、蒸留水
または生理食塩液に浴解して調製される。

本発明の化合物を経口投与および汀射するも場合の投与
弓は、疾病の種類と程度、体重、年令等、によて一定し
ないが、成人の放合は、通常１日当り０．５〜５ｎｇ（
遊離塩基換算）であり、これを２〜６回に分けて長寿す
る。

まだ外用剤（払島剤、廣芥剤）は、症状に応じて、適時
に適量で患部に塗布する。

犬に参考例および夫施例を挙げて、水死苓を説明する。

参考例１Ｏ−ニトロクロルベンゼン３０ｇと２−エトキシエチル
アミン５１ｇとを１５０℃で５時間攪拌する。放冷後、
反応油合物に詐浚エチル１５０ｍｉ加え、飽和食塩水で
６回洗浄する。酢酸エチル層をＡ氏水硫酸マグネシウム
で乾燥した後葭縮する。残査を減圧蒸留してＮ−（２−
エトキシエチル）−０−ニトロアニリン４２．９ｇを赤
橙色液体として得る。沸点１４４〜１４５゜５℃／１、
０ｍｍＨｇ。

元素分析値：Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ６として。

盲算直（％）Ｃ，５７．１３；Ｈ，６、７１；Ｎ、１３
．５２実測値（％）Ｃ、５７，２１；Ｈ，６，８４；Ｎ
、１３．２６ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｊｐｐｍ）：１．２
５（ｔ、５Ｈ）、６．５〜３．８（６Ｌ）、６．４〜６
．９（２Ｈ）、７．２〜７．５（１Ｌ）、８．０８（ａ
ｄ、１Ｔ）、８．１５（ｂｓ、１ｍ）参考例１の如くして萄られるＮ−（２−エトキンエチル
）−０−ニトロアニリン４２．９ｇをエタノール１００
ｎｌに冶かし、２．５Ｎカセインーグ浦液６０ｍｌを加
えて、憾やかに攪拌還流させながら、亜鉛末５２ｇを少
しずつ１５分間で加える。その後２時間攪拌工還した工
、反応混合物を熱時を過する。ろ仮を濃縮し、残仮に酢
酸エチル１５０ｍｌを加える。酢酸エチル層を飽和父塩
水で仇浄し、無水硫酸ハマネシウムで乾燥後濃縮する。

残品を泥圧蒸留してＮ−（２−エトキシエチル）−０−
フェニレンジアミン６６．５ｇを橙色液体として有る。

沸点１２２〜１２４℃／０．８５ｍｍＨｇ。

元系分析値：Ｃ１０Ｈ１６Ｎ２Ｑとして、計算値（％）
Ｃ、６０、６４；Ｈ，８．９５；Ｎ、１５．５４実測値
（％）Ｇ、６６、５７：Ｈ，９．０７；Ｎ、１５．３９
ＮＭＲ（ＬＩＣｌ５、δｐｐｍ）：１．１５（ｔ、６Ｈ
）。

６．０５〜６．７（９Ｈ）、６．４〜６．７５（４Ｈ）
。

参考例３移考例２の如くして得られるＮ−（２−エトキシエチル
）−Ｊ−ンエニレンゾアミン６．０７を４Ｎ塩酸６＋＋
＋に泊かし、モノクロル酸４゜５ｇを加えて、４時間撹
拌遍流する。放冷彼戊応混曾吻をアンモニア水で中和し
た俊酢酸エチル５０ｒｉで射出する。仙出液を水洗し、
悪水硫酸マタイシワムで乾脈仮濃縮しで、炊訂６．５ｇ
を得る。この残査をシリカゲル（５０ｇ）のカラムクロ
マトグラフィーに付し、シクロヘキサン−酢酸エチル（
６対１）の混合溶媒で浴出する。溶出液を濃縮して、２
−クロロメチル−１−（２−エトキシエチル）ペンズイ
ミダソ−ル３．７５ｇを得る。無色柱状品（メタノール
−水より再結晶）融点７５．５〜７７℃。

元素分析値：Ｃ１２Ｈ１５Ｎ２ＪＧｌとして、計算値（
イ）Ｃ，６０，３８；Ｈ，６，３６；Ｎ、１１．７３実
測値Ｃ；４　ｃ、６ｏ、４５；Ｈ，６，３３；Ｎ、４１
．７８ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３．５ｐｐｍ）：１．Ｌｌ５（
ｔ、３Ｈ）。

３、６（Ｑ、２Ｈ）、５．６５、２Ｈ）、４．３５（Ｌ
１２Ｈ）、４．８４）（ｓ、２Ｈ）、７．０〜７．２５
（ｉＨ）。

７．４５〜７−７（１Ｈ）。

参考例４　２−（４−ノナルー１−ビベラジニル）メチ
ルベンイイミーダン、７−（−ＶＩにおいてＲ３＝メチ
ル基、ｎ＝２の化合轡）の製造Ｎ−メチルビペラジン１５ｇをエタノール７０ｒＩに合
かした取に、６０℃攪拌下、２−クロロメチルベンズイ
ミタゾール１０ｇをエタノール（１００ｍｌ）−Ｎ、Ｎ
−ノメチルホルムアミド（２５ｍｌ）の混合溶媒に溶か
した液を４時間で滴下する。滴下終了後６０℃で２時間
攪拌づる。

反応混合物を濃縮し、装面に飽第食塩水５０ｍｌ、５Ｎ
カセイノーダ溶夜４０ｍｌを加えて、クロロホルムで抽
出する。抽出歇を旭和艮塩水で洗浄し、無水硫酸マクイ
シウムで乾燥後碌縮して、１１．４ｆの褐色固体を得る
。この固体を酢酸エノルより再結晶して、２−（４−フ
チル−１−ビベラシニル）メチルベンズイミダソール４
．２４ｇを淡黄色針状晶として得る。融点１７９〜１８
３℃。

元素分析値：Ｃ１３Ｈ１８Ｎ４として、計算値（％）０
，６７．８０；Ｈ，７．８８：Ｎ、２４．５３更測値（
％）０，６７．７９；Ｈ，８，０８；Ｎ、２４．２８Ｎ
ＭＢ（ＣＤＣｌ２．δｐｎｌ）〜２．２５（ｓ、３Ｈ）
。

２．５−２．７５（δＨ）、５．８２（ｓ、２Ｈ）、７
．１５〜７．４（２Ｈ）、７．４５〜７．７（２Ｈ）。

Ｎ−ノテルホモヒヘシシン１５ｇと２−クロロメチルベ
ンズイミダゾール１０ｇとを、参考例４と同様の方法で
反応および後処理を行ない、弼られる粗結晶をトルエン
より再結晶することにより、２−（４−メチル−１−ホ
モピペラジニル〕メチルベンズイミタゾール６．８１ｇ
を淡黄色プリズム品として得る。融点１５２〜１５５℃
。

九話分析値：Ｃ１４Ｈ２０Ｌ４として、士算値（％）Ｃ
、６８．８２；Ｊ、８．２５；Ｎ、２２．９３実測値（
％）Ｃ，６８，４８；Ｈ，８，５７；Ｎ、２２．６ｅＮ
ＭＲ（ＣＤＣｌ５．δｐｐｍ）：１．６〜２．１（２Ｈ
）。

２．５６（ｓ、６Ｈ）、２．５−２．９５（８Ｈ）、５
．９（ｓ、２１）、７．０〜７．６（２Ｈ）、７．３５
〜７．７（２Ｈ）。

（Ｊ−ベンジルピペラジン２０９と２−クロロメチルベ
ンズイミダゾール９．０ｇとを、蚕考例４と１病様の力
沃で反応３よひ後処理を行ない。

得られる徂縞市を酢ばエチルよりＰ）結晶するととによ
、２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）メチルベン
ズイミダノール１５．８．９を淡黄色針状晶として得る
。融点１９５〜２０１℃。

元素分析値：　ｃ、９ｎ２２ｊｑｉ、として、計算値■
Ｕ、７４．４８；Ｈ，７，２４；Ｎ、１８．２８実測値
（ト）（ｉ、７４．５５；Ｈ，７，５２１、１８．１６
〜ＭＲ（ｃＤｅＭｓ、、６ｐｐｚ）２．２５〜２−７Ｃ
８Ｈ）、５．４５（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ａ、２Ｈ）
、７．０５〜７−７（９Ｈ）。

Ｎ−ホルミルビベシノン１７ｇと２−クロロメチルベン
スイミターゾールｙとを、錫考しす４と同この方仄で反
応ふよひ後処理を行なり、得られる粗結晶を酢酸エチル
より再晶するととによ２−（４−ポルミル−１−ピペラ
ジニル）メチルベンズイミダノール１０．５９を淡黄色
片状晶として有る。融点１９４．５〜１２７５℃。

元素分析値：ｃ、５Ｈ，６ｂ＋４ｏとして、ド十了直Ｃ
θＣ，６３，９２；Ｈ，６，６０；Ｎ、２２．９５央匣
（至）Ｃ，６５，６８；）Ｉ、ｊ、５ａ；Ｎ、２２．６
１１Ｒ（ＣＤＭ３．５ｐｐｎ＋）：２．６５〜２．７（
４Ｈ）、５．２〜５．６５（４Ｈ）、５．９（ｓ、２Ｈ
）＋７．１５−７．４（２Ｈ）、７．４５〜７．７５（
２Ｈ）。

８、５（ｓ、ＩＨ）。

ピペラジン１０．９１７−（ジオキサン１００にｌし、
これ１５℃撹拌下、参考例６の欧して得られる２−クロ
ロメグ−ルー１−（２−エトバージエチル）ペニノズイ
ミダソ−ル３．Ｏｇｆ万千５０ｍＭ／（沿した叡を６０
分で鉤下Ａｏ１下れ惺５０℃で２時簡振拌る。放冷後反
応合を過し、液を龜龜する。

Ａ直に飽和良塩水５０を〃え、カセイ−ダ水Ｍｉで１０
とし、クロロホルムで抽出する。

出皮を飽和食垣刀で抗浄し、無水酸マクィンウムで乾燥
後濃縮して、残渣４．８ｇを得る。

この残流をシリカゲル（４０ｇ）のカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム−メタノール（２対１）の
混合溶媒で溶出する。溶出液を濃縮して、１−（２−エ
トキシエチル）−２＝（１−ピペラジニル）メチルベン
ズイミダゾール６６７ｇを淡黄色液体として得る。この
液体１．５ｇをエタノール２ｍ日かした６５マル酸６ｇ
の熱エタノール（７，５ｎＩＡ）液に加え放冷して得ら
れる粗結晶をエタノールよシ再結晶して、１−（２−エ
トキシエチル）−２−（１−ピペラジニル）メチルベン
ズイミダゾール１フマル酸塩・１水和物１．１１９を無
色葉状品として得る。融点１５８．５℃（分解）。

元累分析値：Ｃ２０Ｈ５０Ｎ４０ｂとして。

計算値％Ｃｉ、５６．８６；Ｈ，７，６；Ｎ、１５．２
６実測値％Ｃ，５６．４９；Ｈ，７，１；Ｎ、１３．１
５ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．ｌ；ｐｐｍ）：１、Ｕ（ｔ
、３Ｈ）、２．３５〜５．１（８Ｈ）、５．５５（ｑ、
２Ｈ）。

６．５５〜３．９（４Ｈ）、４．２５〜４．６（２Ｈ）
。

６．４（ｓ、２Ｈ）、６．９５〜７．２５（２Ｈ）、７
．３〜７．６（２Ｈ）− なお、遊離塩基のＮＭＲ（ＣＤＣｌ５、δｐｐｍ）は次
のとおりである。

１．１（ｔ、３Ｈ）、２．１（ｓ、１Ｈ）、２．５〜２
．６（４Ｈ）、２．７〜２．９５（４Ｈ）、３．３５（
ｑ、２Ｈ）、３．７（ｔ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ
）、４．４５（ｔ、２Ｈ）、７．０〜７．３５（３Ｈ）
、７．４５〜７．７（１Ｈ）。

ホモピペラジン８．Ｏｇと参考例３の如くして得られる
２−クロロメチル−１−（２−エトキシエチル）ベンズ
イミダゾール２．４ｇとを、実施例１と同体の方法で反
応及び後処理を行なって、１−（２−エトキシエチル）
−２−（１−ホモピペラジニル）メチルベンズイミダゾ
ール２、０ｇを淡黄色液体として得る。この数体をフマ
ル酸１．１５ｇと処理し、得られる粗結晶を酢酸エチル
−エタノールの混合溶媒より再結晶して、１−（２−エ
トキシエチル）−２−（１−ホモピペラジニル）メチル
ベンズイミダソ−ル・フマル酸塩１．７５９を無色フリ
ズムとして得る。融点１５１〜１５２℃。

元累分析値：Ｃ２３Ｈ５２Ｎ４Ｏ７として。

語算値％Ｃ，５７，９７；Ｈ，６，７７；Ｎ、１１．７
６実測値％Ｃ，５８．２４；Ｈ、６．９７；Ｎ、１１．
８２ＮＪＲ（ＤＭＳＯ−ｃ６、Ｊｐｐｍ）：１．ｏ（ｔ
、３上、１．６〜２．１（２Ｈ）、２．６〜５．５５［
１０Ｈ）３．６−６．８５（２Ｈ）、５．９５（ｓ、２
Ｈ）。

４．３５〜４．６（２Ｈ）、６．５（ｓ、３Ｈ）、７．
０５〜７．５（２Ｈ）、７．４〜７．７（２１）。

なお、遊離塩基のｑｕＲ＜ＣＤＣＫ、Ｊｐｐｍは次のと
おである、１．１（ｔ、３Ｈ），１，５〜１．９５（２Ｈ）、２−
６〜３．０５（９］、３．４（Ｑ、２Ｈ）、５．７５（
ｔ。

２Ｈ）４．０（ｓ−２Ｈ）、４．５５（ｔ、２Ｈ）、７
．１〜７．４（３Ｈ）、７．６〜７．９（１Ｈ）。

実施例３　１−（２−エトキシエチル）−２−（参考例
６の如くして得られる２−クロロメチル−１−（２−エ
トキシエチル）ペンズイミタゾール１．５ｇのベンゼン
（１０ｍｌ）溶液に、水冷攪拌下、Ｎ−メチルピペラジ
ン１．４ｇのベンゼン（５ｍｌ）溶液を１０分間で部下
する。商工終了後、水冷下で２時間撹拌した後室温で一
晩放五する。反応混合物を水抗し、無水懺酸マグネシウ
ムで乾録後濃権して、１−（２−エトキシエチル）−２
−（４−メチノ−１−ヒペラジニル）メチルベンズイミ
ダゾール１．９ｇを淡黄色欲体として得る。この液体を
フマル酸１．５ｇと処理し、得られる粗結晶を酢酸エナ
ル−エタノールの混合溶媒より再藷晶して、１−（２−
エトキシエチル）−２−（４−メチレー１−ヒペラジニ
ル）メチルベンズイミダゾール・１フマル酸塩・脛水物
１．９ｇを無色板状晶として祷る。融点１５５〜１６０
℃。

元素分析値：Ｃ２１Ｈ３１Ｎ４Ｏ５．５として、計表直
％５９．００；Ｈ，７，６１；１，１５．１１実測値（
支）Ｃ，５９，２７；Ｈ，７，２９；Ｎ、ｊ、ＧＩＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６．ｉｐｐｍ）；１１ｇ（１，６Ｈ）
、２．３（ｓ、３）、２．４〜２．７（８Ｈ）、５．５
５（ｑ、２Ｈ１，３，５〜３．８（４Ｈ）、４．２５〜
４．５（２）、６．４５（Ｓ、２Ｈ）、６．９〜７．５
（４Ｈ）。

なお、遊離塩基Ｎ４Ｒ（ＣＤＣｌ５．５ｐｐｍ）は次の
とおりである。

１．１（ｔ、３Ｈ）、２．２５（ε、３Ｈ）、２．３〜
２，７（８ＨＪ、５．４（ｑ、２Ｈ）、３．７（ｔ、２
Ｈ）、５−８５（ｓ、２Ｈ）、４．５（ｔ、２Ｈ）、７
．１〜７．４（５Ｈ）、７．５５〜７．８（ＩＨ）Ｌ参考例６の如くして得られる２−クロロホルムミダソ−
エトキシエチル〕ベンズイミダゾール２．５８Ｊと、Ｎ
−メチルホモピペラジン２．６９と、実施例６と同求の
方法で反応及び後処理を行なって、１−（２−エトキシ
エテル）−２−（４−ノナルー１−ホモヒベラジニル）
メチルベンズ４ミダソール２．２９を淡黄色液体どして
得る。こ数体をフマル毀１．６６と処理し、得られる租
結品を酢酸エナルーエタノールの混合溶媒よ結晶して、
１−（２−工トキシエチル）−２−（４−メチル−１−
ホモピペラジニル）メチルベンズイミダゾール・２フマ
ル璽・停水勿２．２９を、遠色プリズム品としてる。融
裁１１９〜１２１．５℃。

素分析値：Ｃ９１１ｇ５Ｊ＋０７，５として其値（ト）
ら７．７０；Ｈ，７，Ｊ６；Ｎ、１１．２２実測１１６
％Ｃ，ｂ７．６６、Ｈ，７，１５：１１．３１ＪＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６．Ｓｐｐｍ）ｔ、６Ｈ）、４．６〜４
．６（２Ｂ）、６．４５（Ｓ、３Ｍ）、６．９５〜／、
２（２Ｈ）、７．５〜７．５５（２Ｈ）。

なお＋ＡｎＡｋのＮＭＲ（ＣＤＣＦ、５ｐｌ）は次のと
おりである。

１．１（ｔｌ、１．５５〜２．１（２Ｈ）、２．３（６
Ｊ）、ｚ、４５〜２．９（８ｎｌ、５．５６（ｑ＋２Ｈ
）、ｆ７（ｔ、２Ｈ）、６．９５（Ｓ、２Ｈ）、４．５
（ｔ、２Ｈ）、７．０５〜７．３１Ｈ）、７．５〜７．
７５（ＩＨ）。

実施会の如して得られる１−（２−エトキシエテル）−
２−（１−ヒペラジニル）メチルベンズイミダゾール１
．５８ｇ、ヨウ化エチル１，０６ｇ及び灰眼カリウムｌ
Ｊ、ｄ５９を、エタノール２忍中で、６時間攪拌還流す
る。反応混合を添細し、はに飽和食塩水６ｏｎを加え、
酢酸エチル５０ｍＱで抽出する。抽出数全水洗し、無水
ｍｌマグインウムで乾燥した後濃縮して、黄色成体１．
８ｇを得る。この液体をシリカゲル（２０ｇ）のカラム
クロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール
（１０対１）の混合溶媒で出する。治山をして−１−（
２ −エトキシエテル直）−２−（４−エチノト−１−ピペ
ラジニル）メチルベンズイミダゾール１．６ｇを淡黄色
液体として得る。この液体をフマル酸ｏ、８７／と処理
し、得られる祖顯晶をエタノールよ再結晶して、１−（
２−エトキシエテル）−２−（４−エチル−１−ピペラ
ジニル）メチルベンズイミダゾール・イフマル醒塩１８
４９を無色娼状品として得る。融点１６２〜１８３℃。

元素分析値：Ｃ２４Ｒ４６４１〜４０７として、計算値
谷（Ｅ、５８．７６；Ｉ、６．９９：）Ｊ、１１．４２
央６（１値（ハ）ｃ、ｓａ、ａｏ；Ｌ（７，ＯＬ；１１
．５６Ｎ１．４Ｐ−（ＤＭＳＯ−１６，ｌ）ｐｐｍ）：
０．７ｂ（ｔ。

６Ｈ）、Ｕ、８５（ｔ、３Ｈ）、２．２−２．７［１ｕ
Ｈ）、３．１５（ｑ、２Ｈ）、３．３５〜５．７（４Ｈ
）。

４．１〜４．４（２Ｈ）、６．４（ｓ、３Ｈ）、６．９
〜７，１５（２Ｈ）、７．２５〜７．５（２Ｈ）。

なお、遊渣塩基のＮＭＲ（ＣＤＣｖ、５ｐｐｒａ）は次
のとおりである。

１．０５（ｔＨ）、１．１（ｔ、３Ｈ）、２．２〜２−
７（１０Ｈ）、６−５５（ｑｓ２Ｈ）、６−７ｆｔ、２
Ｈ）、６．８（ｓ、２Ｈ）、４．４（ｔ、２Ｈ）、７．
０〜７゜６５（３１、７．４５〜７．７（１Ｈ）。

実施例１の如くして得られる１−（２−エトキシエチル
）−２−（１−ピペラジニル）メチルベンズイミダゾー
ル３．１ｇ、Ａ化ｎ−ヒル２．０ｇおよび炭酸カリヮム
２．２５ｇを、エタノール６ｎＱ中で６．５時間攪拌還
流する。反応混合物を実施例５と同様の方法で後処理・
精製を行なって、１−（２−エトキシエチル）−２−（
４−ｎ−プロピル−１−ピペラジニル）メチルベンズイ
ミダゾール６．１ｇを淡褐色液体として得る。この液体
をフマル酸２．０ｇと処理し、得られる粗結晶をエタノ
ール）再結晶して、１−（２−エトキシエチル）−２−
（４−ｎ−プロヒル−１−ピペラジニル）メチルベンズ
イミダゾール等フマル酸塩６．９ｇを無色針状晶として
得る。融点１７８．５〜１１０℃。

元素分析値：Ｃ２５Ｈ３６Ｎ４Ｏ７として、十表値ＱＣ
、５９、５１；Ｈ、７、１９；Ｎ、１１、１０実測値（
至）、５９．５１，７，５５；Ｎ、１１．１３ＨＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｃ６．５ｐｐｍ）：０．７〜１．２（６Ｈ）
、１．２〜１．８（２Ｈ）、２．５〜２．９（１０Ｈ）
、３．１５〜４．０（６Ｈ）、４．３〜７．６（２Ｈ）
、６．５５（ｓ、３Ｈ）、７．０〜７．３５（２Ｈ）。

７．６５〜７．７（２Ｈ）。

なお、遊離塩基のＮＭＲ（ＣＤＣｌ、５ｐｐｍ）は次の
とおりである。

０．７５〜１．８（８Ｈ）、２．１５〜２．７（１０Ｈ
）。

３．３５（ｑ、２Ｈ）、３．７（ｔ、２Ｈ）、３．８（
ｓ。

２Ｈ）、４．４５（ｔ、２Ｈ）、７．０〜７．３５（３
Ｈ）。

７．５〜７．７５（１Ｈ）。

（Ａ法）参考例３の如くして得られる２−クロロメチル−１−（
２−エトキシエチル）ベンズイミダゾール６．５ｇと、
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン４．９ｇとを
、実施例６と同様の方法で反応及び後処理を行なって、
１−（２−エトキンエチル）−２−［４−（２−ヒドロ
キシエチル）−１−ピペラジニル］メチルベンズイミダ
ゾール６．０９を淡褐色液体として得る。この液体をフ
マル酸３．５ｇと処理し、得られる粗結晶をエタノール
より再結晶して、１−（２−エトキシエチル）−２−［
４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル〕メ
チルヘンスイミダゾール・５ンマル酸塩５．５ｇ無色針
状品として得る。融点１６０〜１６０．５℃。

元素分析値：Ｃ２４Ｈ３４Ｎ４０８として。

計算値＠ｃ、ｓｓ、９１；ｎ、６−；ｚｓ；Ｎ、１１．
ｏ６実測値（至）０，５６．８６；Ｈ，６，９１；Ｎ、
１１．０ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｊｐｐｍ）：１．
０５い。

３Ｈ）、２．４〜２．９（１ＪＨ）、３．４（ｑ、２Ｈ
）。

６．５〜５．９（６Ｈ）、４．５５〜４６（２Ｈ）、６
．６（ｓ、３Ｈ）、７．５〜７．３（２Ｈ）、７．４〜
７，７（２Ｈ）なお、遊離塩基のＮ４Ｒ（ＣＤＯ、５ｒＴ）ｎ）は次の
とおりである１．１（ｔ、３Ｈ、２．３〜２．７（１０Ｈ）、５．１
５〜５．８５（９Ｈ）、４．４（ｔ、２Ｈ）、６．９５
〜７．５（５１−１）、７．４５〜７．７（ＩＨ）。

参考例４の如くして得られる２−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）メチルベンズイミダゾール４．Ｄｇ、２−
ブロモエチルｎ−プロピルエーテル４．０ｇＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド５０ｗｒに洛かし、これに水素化ナ
トリウム（山性、５０％）ｇを加えて、６０℃で２時間
攪拌する。反応混合物に水１００ｒを加えて、酢酸エチ
ルで抽出する（塩析）。抽出液を４回水洗し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後（縮し、１−（２−ｎ−ロボ
キシエチル）−２−（４−メグ−ルー１−ビベラ／ニル
）メチルベンズイミダゾール４．８９９を淡黄色固体と
して得る。一部をｎ−ヘギプンよ弁品して無色針状晶を
得る。融点７６〜７５．５℃元素分析値：（１８Ｈ２８
Ｎ４０として、算値％Ｃ，６Ｂ、６２１，８．９２；Ｎ
、１７．７１実測値■Ｃ，６８，１３６；Ｈ，８，８８
；Ｎ、１７．７５ＨＭＲ（ＣＭ３．ｊ；ｐｐｍ）８５（
ｔＨ）。

１．２５〜３（ｍ、２Ｈ）、２．３（Ｓ、３Ｈ）、２．
３〜；ｚ（ａＨ）、ｓ、ｓｓ〔ｔ、２ｎ）、＋、ａ（ｔ
、２Ｈｂ、９（ｓ、２Ｈ）、４．５５（ｔ、２Ｈ）、７
．２〜７．５（３Ｈ）、７．６５〜７．９（Ｈ）。

先に得られた淡黄色固体（１−（２−ｎ−プロポキシエ
チル）−２−Ｃ４−メール−１−ピペラジニル）メチル
ベンズイミダゾール）１５ｇをフマル酸２．５７＆と処
理し、得られる祖結品酢酸エチル−エタノールの混合溶
媒より再結晶して、１−（２−ｎ−プロポキシエチル）
−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチルベンズ
イミダゾール・２フマル塩３．４９１を焦色結晶として
得る。融点６０．５〜１６１．５℃ 元素分析値：Ｃ２６Ｈ＝６Ｎ４０９と〜で、計算値（至
）Ｏ、３６．９２；Ｈ，６，６１；Ｎ、ＩＵ、２１災測
値（ハ）ｅ、５６．８４；Ｈ，６，５６；Ｎ、１０．２
６ＨＭＩ（ＤＭＳＯ−ａ６．５ｐｐｍｌ＝１．７５（ｔ
。

３Ｈ）、１．１〜１．６（ｍ、２Ｈ）、２．３５〜６．
０（１１Ｈ）、５．２５ｆｔ、２Ｈ）ｊ、５５〜５．９
（４Ｈ）。

４．６５〜４−６（２Ｈ）、６．６（ｓ、４Ｈ）、７．
０５〜７．３（ｍ、２Ｈ）、７．４〜７．６５（ｍ、２
Ｈ）。

参考例４のして得られる２−（４−メチル−１−ベラノ
ニル）メチルベンズイミダゾール４．０ｇ、２−ロロエ
チル　ビニノエーテル６、０ｇおよび水素化ナトリウム
（油性、５０％）１．１９をＮ、Ｎ−ジメナルホルムア
ミ５５ｍｎ中、６０℃で６．５時間攪拌した後、実施例
８と同様の仮処理を行ない、褐色液体４，８２Ｉを得る
。この液体をシリカゲル（７０ｇ）のラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム−メタノール（３０対１）
の混合溶媒で溶出する。溶出を良尼して、１−（２−ビ
ニルオキシエチル）−２−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）メチルベンズイミダゾール２．９２ｇ淡黄色固体
として得る。エーテル−５キサンより書結晶して無色プ
リズム品を得る。融点６５゜５〜６７．５℃ 元素分析値１７Ｈ２４Ｎ、１０として計匍直ＱＣ、６７、９７；Ｈ８、Ｕ５；Ｎ１８、６５実
測値％０，６１：Ｌ、１１；Ｈ，８，０４；Ｎ、１８．
６１ＨＭＲ（Ｃ１）（Ａｔｓ、９ｐｐｍ）：２．２５（
ｓ、５Ｈ）。

２．２５〜２．７（８Ｈ１，３，３３ｆｓ、２Ｈ）、５
．８５〜４．５（４Ｈ）、４．４５〜４．７（２Ｈ）、
６＋５８（ｄｃｉ、ＩＨ）、７．１５〜７．４５（３）
１）、７．６〜７．８５（ＩＢ）。

参考例４の如くして得られる２−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）メチルベンズイミダゾール２．３ｇ、２−
フロモエチル　エーテル２．５ｇおよび水素化ナトリウ
ム（油性、５０％）１．０ｇｆｒ＋、Ｎ−シチルホルム
アミド中、案温で５時間攪拌した後，実施例８と同様の
彼処を行ない，黄色液体２．４ｇを得る。

この液体をシリカゲル（４０ｇ）のカラムクロマトグラ
フィーに付し，クロロホルム−メタノール（７対１）の
混合溶媒で溶出する。溶出液濃縮して，１−（２−アリ
ルオキシエチル）−２−（４−メルー１ーピペラジニル
）メチルベンズイミダゾール１．７４ｇｆｔｋ黄色液体
として得る。この液体光フマル０．９６ｇと処理し、得
られる粗結晶をエタノールよ再結晶して、１−（２−ア
リルオキシエチル）−２−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）メチルベンズイミダゾール・１フマル酸塩・１．
５水和物１。

６ｎｇを淡黄色針状晶として得る。融点１６６℃（分解
）。

元素分析値：（２２Ｈ３６１４０６．５としてぼＱｆｉ
ａ、５７．７５；Ｈ，７，２７；Ｎ、１２．２５実（Ｑ
Ｃ，５７，２１；Ｈ，７，１２；Ｎ、１２．１４ＨＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６、６ｐｐｍ）；２．３５（ｓ。

６Ｈン、２、４〜２．７５（ａＨ）、３．５５〜３、９
５（６Ｈ）、４．５〜４．６（２Ｈ）、４．ａ〜５−２
（２Ｈ）＋５−４〜６−２（ＩＨ）＋６５（ｓ、２Ｈ）
、６−９５〜７．２５（２Ｈ）、７．５〜７−６（２Ｈ
）。

なお、遊離塩基（ＤＮＭＲ（ｃＤＯＱ、５．５ｐｐｍ）
は次のとおりである。

２．２（ｓ、６Ｈ）、２．３〜２．７（８Ｈ）、３−６
〜５．９５（６Ｈ）、４．４５（ｔ、２Ｈ）、４．８５
〜５．２５（２Ｈ）、５．４〜６．０（ＩＨ）、７．０
−７．４（３Ｈ）Ｃ７，４５〜７．７（ＩＨ）。

参考例４の如くして得られる２−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）メチルベンズイミダゾール５．９．２−ブ
ロモエチル　グロパルギルエチル４．８ｇおよび水素化
ナトリウム（油性５０％）１．５９をＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド４０ｎｒ中、６Ｈ１℃で４呵間拝した佼、
実施例８と同僚の銑処理を施して、褐色液体６７５＆を
得ゐ。この液体をシリカケル（９０ｇ）のカラムクロマ
トグラフィーに伺し、クロロホルム−メタノール（５対
１）の混合溶媒で溶出する。溶出夜を濃縮して、１−（
２−プロパルギルオキシエチル）−２−（４−メチル−
１−ピペラジニル）メチルベンズイミダゾール１．９６
ｇを淡黄色液体として得る。この液体フマル醒１．４５
ｇと処理し、得られる粗結晶を酢エチルーエタノールの
混合溶媒よ再糺晶して、１−（２−プロパルギルオキシ
エチル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチ
ルベンズイミダゾール・１フマル酸塩水物１，１５ｇを
無色針状晶として得る。融点１５９．５〜１６６℃。

元素分析値：Ｃ２２Ｈ２９ｑ４０５．５として計算値％
ｃ、６０．４０；Ｈ，６，６８；Ｎ、１２．８ｆ抑値％
ｃ、６０．４０；Ｈ，６，４３；Ｎ、１２．５３ＭＲ（
ＤＭｓａ−Ｃ６＋５ｐｐｍ）：２．３〜２．８（１１Ｈ
）、３．５５ｉｔ、ｉＨ）、３．６５〜５．９（４Ｈ）
、４．１（ｄ、２Ｈ）、４．５（ｔ、２Ｈ）、６．６（
ｓ。

２ｉ、７、１〜７．５（２Ｈ）、７．４〜７６５（２Ｂ
）。

ナオ、遊離塩基ｔＤＮＭＲ（ＣＤＯｎ５．ｆ）ｐｐｍ）
は次のとおりである。

２．２５（ｓ、５Ｈ）、２．５〜２．７（９Ｈ）、３．
７５〜４．０（４Ｈ）、４．０７（ｄ、２Ｈ）、４．５
５（ｔ。

２Ｈ）、７．１〜７．４５（３１（＋、７．６〜７．１
３５（１Ｈ）。

参考例５の如くして得られる２−（４−メチル−１−ホ
モピペラジニル）メチルベンズイミダゾール２．５ｇ、
２−ブロモエチルプロパルギルエーテル２．５ｇおよび
水素化ナトリウム（油性、５０％）０．７、をＩ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド４５ｎｒ中、６０℃で６時間攪拌
した後、実施例８と同様の後処理を行ない、褐色匣体２
５９を得る。この液体をシリカケル（５０ｇ）のカラム
クロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール
（６対１）の混合溶媒で溶出する。検出液を歳、帰して
、−（２−プロパルギルオキシエチル）−２−（４−メ
チル−１−ホモピペラジニル）メチルベンズイミダゾー
ル１．５ｇを淡黄色夜体として得る。この液体をフマル
酸１，１ｇと処理し、得られる粗結晶を酢酸エチル−エ
タノールより再晶で、１−（２−プロパルギルオキエチ
ル）−２−（４−メチル−１−ホモピペラジニル）メチ
ルベンズイミダゾール洛フマル酸塩を無已グリズム晶として得る。融点１５６〜１６６℃。

元素分析値：Ｃ２５５２Ｎ４０７として、計算値％０，
５９．９９；Ｈ，６，４４；Ｎ、１１．１９実測値％Ｃ
，５９，９８；Ｈ，６，５２；Ｎ、１１．３６ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−Ｃ６、５ｐｐｎ）：１、ａ〜２．２（２Ｈ）
、２．６〜３．３（１１Ｈ）、６＋５（ｔ、１）。

６．６５〜４．０（４Ｈ）、４．１（ｄ、２Ｈ）、４．
４〜４．６５（２Ｈ）、６．５（Ｓ、３Ｈ）、７．１５
〜７．６（２Ｈ）、７．４〜７．６５（２Ｈ）。

なお、遊離塩基のＮＭＲＤｃｎ５．９ｐｐｍ）は次のと
おりである。

１．５５〜２．０（２Ｈ）、２．３（Ｓ、３Ｈ）、２．
５５（ｔ、ＩＨ）、２．４５〜２．８５（８Ｈ）、６．
８（ｔ。

２Ｈ）、６−９（ｓ、２Ｈ）４．０（ｄ、２Ｈ）ｘ４．
５（ｔ、２Ｈ）、７．０〜７．６（３Ｈ）、７．５〜７
．７（ＩＨ）。

（１）余考例６如くして得られる２−（４−ベンジル−
１−ピペラジニル）メチルベンズイミダゾール４．０９
．２−ブロモエチルエチルエーテルロｕｇおよび水素化
ナトリウム（油性、５０％）１０ｇをＮ、１（ジメチル
ホルムアミド２５η中、６０℃で８時間攪拌した後、実
施例８と同様の後処理を行ない褐色液体４．７５ｇを得
るこの液体をシリカゲル（７０ｇ）のカラムノロマドク
ラフィーにし、クロロンレム−メタノール（２０対１）
の混合溶媒で溶出する。

浴出夜を濃縮して１−（２−エトキシエチル）−２−（
４−ベンジル−１−ピペラジニル）メチルベンズイミダ
ゾール、１．１５９ｑ褐色液体として得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣＪ、５ｐｐｍ）：１．１（ｔ、５Ｈ）。

２．５〜２．７（８Ｈ）、３．４（ｑ、２Ｈ）、６．５
（ｓ。

２Ｈ）、３．７５（ｔ、２）（３．８５（ｓ、２Ｈ）、
４゜５（ｓ、２Ｈ）、７．１５〜７．４５（８Ｈ）、７
．６〜７９（ＩＨ）。

（２）（１）で得られた１−（２−エトキシエチル）−
２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）メチルベンズ
イミダゾール３．０ｇ（インプロピルアルコール１５ｙ
４．２．５Ｎ塩酸１２ｍＱに溶かし）（ラジウム黒０．
４５９を加えて、４０℃、３気圧で１６．５時間接触水
素添加を行なう。反応混合物を濾過し、ＦＭを濃縮し、
残直に５Ｎカセインーダ浴液２０ｒｎを加えて、クロロ
ホルムで抽出する。抽出液を無水硫酸マダイ・カラムで
乾燥した後濃縮して、残渣１．８３を得る。この残渣を
シリカゲル（２９）のカラムクロマトグラフィーに付し
、クロロポルム−メタノール（７対１〕の混合溶媒で溶
出する。沼田液を濃縮して％１−（２−エトキシエチル
）、−２−（１−ビベラジニル）メチルベンズイミダゾ
ール１０２９を淡黄色液体として得る。この液体のＮＭ
Ｒスペクトルは、実施例１で得られる遊離塩基のＮＭＲ
スペクトルと一致した。

（１）参考例７の如くして得られる２−（４−ポルミル
−１−ピペラジニル）メチルベンズイミダゾール３．５
ｐ、２−ブロモエチル　エチルエーテル６・５ｔ／およ
び水素化ナトリウム（油性。

５０％）１．０９（Ｉ：Ｎ、Ｎ−ジメルムアミド２５４
中、６０℃で２時間攪拌した後、実施例８と同様の後処
理を行な、褐色液体６．０６ｇを得る。この液体をシリ
カゲル（５５ｇ）のカラムクロマトクラフィーに付し、
クロロホルム−メタノール（２０対１）の混合溶媒で浴
出する。浴出液践縮して、１−（２−エトキシエチル）
−２−（４−ホルミル−１−ピペラジニル）メチルベン
ズイミダゾール２．６６９を黄色液体として得る。

ＮＲ（ＣＤ３１５ｐｐ）：１−１（＋５Ｈ）＋２．６５
〜２．７（４Ｈ）、３．２〜３．８５（８Ｈ）、３９（
ｓ、２Ｈ）、４．５（ｔ、２Ｈ）、７．１５〜７−４５
（５Ｈ）、７．６〜７．８５（ＩＨ）、８．０５Ｔｓ、
ＩＨ）。

（２）（１）で傅らした１−（２−エトキシエチル）−
２−（４−ホルミル−１−ピペラジニル）メチルベンズ
イミダゾール１．２０％カセイソーダ水浴奴６ｍμ中、
１００℃で１５．５時間攪汗する。反応混合物に水２０
ｍを加えて、クロロホルムで抽出する。抽出を無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後濃縮して、残渣０．７８９を
得る。この残はをシリカゲル（２０ｇ）のカラムクロマ
トグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（７対
１）の混合溶媒て溶出する溶出液を濃縮して、１−（２
−エトキシエチル）−２−（１−ピペラジニル）メチル
ベンズイミダゾール［１，５１淡黄色液体として得るこ
の液体のＮＭＲスペクトルは、実施例１で得られる遊離
塩基のＮＭＲスペクトルと一致した。

実施例１５錠剤の調製１錠中に有効成分として１−（２−エトキシエチル）−
２−（１−ピペラジニル）メチルベンズイミダゾール・
１フマル酸塩・１水和物（実施例１の化合物）０．５ｍ
ｇを含む圧縮錠剤を以下の処方により調製する。

成　　　分　　　　　　　　　　配合量Ｇ）実施例１の
化合物　　　　　　１０結晶セルロース　　　　　　　　１６１０乳糖　　　　
　　　　　　　　　　１６００カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム　　　　　　　　　　　１２０タルク　　　
　　　　　　　　　　　４０ステアリン酸マグネシウム
　　　２０上記の各成分を均一に混合し、常法に従って１ｍ１７０
ｍｇとなるように打錠する。

実施例１６散剤の調製１包中に有効成分として１−（２−エトキシエチル）−
２−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニ
ル〕メチルベンズイミタソ−ル・％フマル酸塩（実施例
７の化合物）５ｎｇを冨む成剤を以下の処方により調製
する。

成　　　分　　　　　　　　　　　配合量（ｙ）実施例
７の化合物　　　　　　　　５乳糖　　　　　　　　　　　　　　　５９５でん粉　　
　　　　　　　　　　　　４００上％ｔの各成分を均一
に混合し、これを１１００２ずつ分包する。

実施１７カプセル剤の調製１カプセル中に有効成分として１−（２−エトキシエチ
ル）−２−（４−エチル−１−ビペラゾニル）ノチノト
ペンズイミダゾール・４フマル酸塩（胞引例５化合吻）
０．５＋７１，９を言むカプセル剤を以下の処方により
調製する。

成　　分　　　　　　　　　　　　配合量Ｇ）実施例５
の化合物　　　　　　　　１０乳光　　　　　　　　　
　　　　　　２０００晶セルロース　　　　　　　　　
２１０クルク　　　　　　　　　　　　　　　　６０ス
テアリン酸マグネシウム　　　　　２０上記の各成分を
均一に混合し、この混合物の１５０ｍＱずつを５号硬カ
プセルに充填する。

実施例１８シロップ剤の調製１ｇ中に有効成分として１−（２−ｎ−グロボキシエチ
ル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチルベ
ンズイミダゾール・２マル猷垣（実施例８の化合物）０
．２ｍｇ（０゜０２重社％）を曾むシロソゲ剤を以下の
処方により調装する。

成　　　分　　　　　　　　　　　　　配合量（ト）実
施例８の化合物　　　　　　　　　０．４白　　糖　　
　　　　　　　　　　　　　１２００バラオキシ安息香
敵エチル　　　　　０．４バラオキシ安息香酸ンロビル
　　　　０．２棺製水　　　　　　　　　　　　　　　
　７９９楕製氷に他の各成分を俗解し、攪拌均一化して
シロップ剤とする。

実施例１９注射剤の調製１アンプル中に有効成分として１−（２−エトキシエチ
ル）−２−（１−ピペラジニルコメチルベンズイミダゾ
ール・１フマル酸塩・１水和物（実施例１の化合物）１
ｍｉを含む江身斎を以下の処方に調製し、その１ｍｉ１
アンプルに充填する。

成　　　分　　　　　　　　　　　　配合短実施例１の
化合物　　　　　　　　１ｇ生理塩液　　　　　　　　
　　　　　適量　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１０００ｒｂ実施例２０軟膏剤の調製１ｇ中に有効成分として１−（２−エトキシエチル）−
２−（４−エチル−１−ピペラジニル）メチルベンズイ
ミダソール／Ｗ酸塩（実施例５の化合物）５ｍｇを含有する軟剤を以下の
処方により調製する。

成　　　分　　　　　　　　　　　　　配合量Ｃ）実施
例５の化合物　　　　　　　　　０．５ポリエチレング
リコール４０００　　　　４９．５ポリエチレングリコ
ール　４００　　　　　５０上記の各成分をよく混和し
加熱溶融後放冷する。

実施例２１点葬剤の調製１ｇ中に有効成分として１−（２−エトキシエチル）−
２−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチルベンズイ
ミダソール・１フマル酸塩残水罪物（実施例６の化合物
）１ｎｇを含む点鼻薬を下記処方によって製する。

成　　分　　　　　　　　　　　　　　配合量Ｕ実施例
６の化合物　　　　　　　　　　１パラオキシ安息香酸
エチル　　　　　０．５生理食塩散　　　　　　　　　
　　　９９８．５上配各成分を混和し均一溶液とする。

Claims

【特許請求の範囲】（１）一般式（１）（式中、Ｒ１は低級アルキル基、低級アルケニル基また
は低級アルキニト基を表わし、Ｒ２は水紫原子、低級ア
ルキル基または低級ヒドロキシアルギル基を表わす。ｎ
は２または３である。）で示されるペンスイミダゾール誘導体またはその薬理学
的に許容ざれる酸付加塩。（２）１−（２−エトキシエテル）−２−（４メチル−
１−ピペラジニア）メチルベンズミダゾールまたはその
薬理学的に許容され酸付加塩である特許請求の範囲第（
１）項記載の化合物。（６）１−（２−エトキシエチル）−２−（１−ピペラ
ジニル）メチルベンスイミタソ−ルまたはその築浬学的
に許容される酸伺加塩である特許請求の範囲第（１）項
記載の化合物。（４）１−（２−エトキシエチル）−２−［４−（２−
ヒドロキシエチル）−１−ヒベラジニル〕メチルベンズ
イミダゾールまたはその少理学的に許容される酸付加塩
である特許諸刃の範囲第（１）項記載の化合物。（５）１−（２−ｎ−プロポキシエチル）−２−（４−
メチル−１−ヒペラジニル〕メヅルべンズイミダゾール
またはその薬理学勺に許容される眩付加瓜である特許請
求の範囲第（１）項記載の化合物。（６）１−（２−エトキンエチル）−２−（４−−エチ
ル−１−ピペラジニル）メチノペンズイミダゾールまた
はその薬酒学白で許容される酸付加塩である特許請求の
範囲第（１）項己載の化合勿。（７）弐（ＩＩ）（式中、Ｒ１ば、低級アルキル基、低級アルケニル基まだは低級アルキニル基を
表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす。〕で示される化合物と式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基または低及ヒ
ドロキシアルキル基を表わす。ｎは２または６でめる。）で示される化合物とを反応させ、さらに必要に応じてそ
の糸理学的に許容される酸伺力塩に導ぐことを特徴とす
る式（１）（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは前記に同じ。）で示され
る新規ベンズイミメゾール訪導七またはその条理学的に
匹容される酸付加塩の斗造法。（８）弐（ＩＶ）の（式中、Ｒ３は低級アルキル基、低級ヒドロキンアルキ
ル基または接触還元によりもしくは酸性あるいは塩基性
会件下容易に除去し得る保護基を表わず。ｎは２または
６である。）で示される化合物と式（Ｖ）Ｘ−ＣＨ２ＣＨ２−〇−Ｒ１（Ｖ）（式中、Ｒ１は低級アルキル基、低級アルケニル基また
は抵級アレイニル基を茨わし、Ｘはハロゲン原子を表わ
す。で示される化合物とを反応させ、必要に応じて保護基を
除去し、さらに必要に応じてこの化成化合物を喪理学的
に許容される鼓寸刀塩に尋ぐことを特徴とする式（１）（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは前記に同じ。）で示され
る新規ベンズイミダゾール誘尋休またはその薬理学的に
許容される酸付加塩の製造法。（２）一般式（１）（式中、Ｒ１は低級アルキル基、低級アルケニル私また
は低級アルキニル基を表わし、Ｒ２は水素原子、低級ア
ルキル基または低級ヒドロキシアルキル基を表わす。ｎは２または６である。）で、示されるベンズイミダゾール誘導体まこばその榮笠
学的に計容される歳付加塩を有効成分とする抗ヒスタミ
ン剤。（１０）有効成分が１−（２−エトギノエチル）−２−
（４−メチル−１−ピペラジニル）メチルベンズイミダ
ゾールまたはその薬理学的に許容される畝付加塩である
偶許請求の範囲第（９）項記載の抗ヒスタミン剤。（１１）有効成分が１−（２−エトキシエチル）−２−
（１−ピペラジニル）メチルベンズイミダゾールまたは
その薬理学的に許容される酸付加塩である特許請求の範
囲第（９）項記載の抗ヒスタミン剤。（１２）有効成分が１−（２−エトキンエチル）−２−
［４−（２−ヒドロギンエチル）−１＝ピペラジニル〕
メチルペンスイミダゾールまたはその栄独学的に許容さ
れる酸付加塩である特許請求の範囲耐（２）駒白戊の抗
ヒスタミン剤。（１５）有効成分が１−（２−ｎ−プロボキシエテル）
−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチルベンズ
イミダゾールまたにその之理学的に各式される酸伺加塩
である特許請求の範囲第（９）項記載の抗ヒスタミン剤
。（１４）有効成分が１−（２−エトギルエチル）−２−
（４−エチル−１−ピペラジニル）メチルペンズイミダ
ゾールまたはその葭理学的に許容される酸付加塩である
特許請求の範囲第（２）項記載の抗ヒスタミン剤。