DE1618378C

DE1618378C - Verfahren zur Herstellung von Acylaminoalkyl benzolsulfonyl harn stoffen

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Publication number: DE1618378C
Application number: DE19671618378
Authority: DE
Inventors: Walter Dr 6233 KeIk heim Weber Helmut Dr 6000 Frank fürt Weyer Rudi Dr 6230 Frankfurt Muth Karl Dr 6233 Kelkheim Heerdt Ruth Dr 6800 Mannheim Aumuller
Original assignee: Farbwerke Hoechst AG, vormals Mei ster Lucius & Bruning, 6000 Frankfurt
Priority date: 1967-03-04
Filing date: 1967-03-04
Publication date: 1973-04-05

Description

X-CO-NH-Y

(I)

herstellt, in welcher bedeuten

X (a) einen Phenylrest, der mit einem Fluor, Chlor, Brom, niedermolekularen Alkyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkoxyalkoxy, Phenalkoxy oder Phenoxy, niedermolekularen Acyl, Benzoyl, Trifluormethyl, niedermolekularen Acyloxy, —CN oder—NO₂ substituiert sein kann und gewünschtenfalls darüber hinaus als einen weiteren Substituenten Fluor, Chlor, Brom, niedermolekulares Alkyl, Alkoxy oder Alkoxyalkoxy tragen kann,

(b) einen Naphthylrest, der gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Chlor, Brom, niedermolekulares Alkyl oder Alkoxy substituiert sein kann,

(c) einen Tetrahydronaphthyl- oder Indanylrest,

(d) einen Thienylrest, der gegebenenfalls ein- oder zweifach durch niedermolekulares Alkyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Allyloxy, Benzyloxy, Chlor oder Brom substituiert sein kann,

(e) einen Tetramethylenthenylrest,

Y eine Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise die Gruppierung

40 Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Acylaminoalkylbenzolsulfinsäuren mit Hydroxyharnstoffen in Gegenwart von Polyphosphorsäuren, wasserfreier Phosphorsäure oder Schwefelsäure umsetzt.

Die Reaktion wird zweckmäßig in Gegenwart eines indifferenten ■ Verdünnungsmittels, z. B. eines aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, eines Äthers wie Dioxan oder einer Carbonsäure wie Eisessig durchgefiihrt. Besonders geeignet sind solche indifferenten Lösungsmittel, die die Harnstoffe gut lösen und auch ein großes Lösungsvermögen für die angewandten, vorstehend genannten Kondensationsmittel haben. . ..

An Stelle der Sulfinsäure können auch deren Salze, insbesondere die Alkalisalze, Verwendung finden.

Die Reaktion wird zweckmäßig mit einem Überschuß von Polyphosphorsäure bei Raumtemperatur oder bei schwach erhöhter Temperatur durchgeführt, indem man die Reaktionskomponenten miteinander verrührt, bis ein Sirup entstanden ist, den man zweckmäßig einige Stunden, z. B. über Nacht, stehenläßt.

Zur Aufarbeitung kann beispielsweise mit Wasser versetzt werden. Bei VefWendung von mit Wasser mischbaren Verdünnungsmitteln wird dann der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und durch Lösen in stark verdünntem Ammoniak und Ansäuern des Filtrates das gewünschte Produkt in rohem Zustand .isoliert.

Die als Ausgangsmaterial benutzten Benzolsulfonsäuren lassen sich durch Reduktion entsprechender Benzolsulfochloride nach an sich bekannten Methoden erhalten, beispielsweise durch Reduktion mit Natriumsulfat.

Sie sind in Wasser schwer löslich, lassen sich.aber relativ leicht, beispielsweise durch Behandeln mit Thionylchlorid, in die entsprechenden Sulfinsäurechloride überführen.

Insbesondere eignet sich das Verfahren für die Herstellung von solchen Acylaminalkylbenzolsulfonylharnstoffen, die" durch die allgemeine Formel I charakterisiert sind

X-CO-NH -Y

_{2 2}

R¹ (a) Alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,

(b) Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen,

(c) Cyclohexenyl,

(d) mit ein bis zwei Methylgruppen substituiertes Cyclohexyl, wobei die Methylgruppeh vorzugsweise in 4-Stellung am Cyclohexylrest stehen,

(e) Cyclohexylmethyl, Cyclohexenylmethyl,

(f) Endomethylen- cyclohexyl, Endomethylen - cyclohexenyl, Endomethylen - cyclohexylmethyl, Endomethylen - cyclohexenylmethyl,

(g) Nortricyclyl.

und die sich demgemäß aus Benzolsulfonsäuren der allgemeinen Formel

X —CO —NH-Y

y ν

SO₂H (II).

oder deren Alkalisalzen und Hydroxyharnstoffen der allgemeinen Formel IV

60 HO

N —CO —NH-R¹

(IV)

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Acylaminoalkyl-benzolsulfonyl-harnstoffen.

herstellen lassen.
In den Formeln bedeutet

X (a) einen Phenylrest, der mit einem Fluor, Chlor, Brom, niedermolekularen Alkyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkoxy-alkoxy, Phenalkoxy oder Phenoxy, niedermolekularem

Acyl, Benzoyl, Trifiuoromethyl, niedermolekularem. Acyloxy, — CN oder —NO₂ substituiert sein kann und gewünschtenfalls darüber hinaus als einen weiteren Substituenten Fluor, Chlor, Brom, niedermolekulares Alkyl, Alkoxy oder Alkoxy-alkoxy tragen kann,

(b) einen Naphthylrest, der gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Chlor, Brom, niedermolekulares Alkyl oder Alkoxy substituiert ω sein kann,

(c) einen Tetrahydronaphthyl- oder Indanylrest,

(d) einen Thiophenylrest, der gegebenenfalls ein- oder zweifach durch niedermolekulares Alkyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Allyloxy, Benzyloxy, Chlor oder Brom substituiert sein kann,

(e) einen Tetramethylenthenylrest.

Die unter (a) genannte Bedeutung von X ist bevorzugt. Von den für X stehenden disubstituierten Phenylresten sind solche bevorzugt, die die Substituenten in 2- und 5-Stellung zur Carbonamidgruppe tragen.

Y eine Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise die Gruppierung -CH₂-CH₂-R¹ (a) Alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,

(b) Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen,

(c) Cyclohexenyl,

(d) mit ein bis zwei Methylgruppen substituiertes Cyclohexyl, wobei die Methylgruppen vorzugsweise in 4-Stellung am Cyclohexylrest stehen,

(e) Cyclohexylmethyl, Cyclohexenylmethyl,

(f) Endomethylen-cyclohexyl, Endomethylencyclohexenyl, Endomethylen-cyclohexylmethyl, Endomethylen-cyclohexenylmethyl,

(g) Nortricyclyl.

In den vorstehenden und nachfolgenden Definitionen steht niedermolekulares Alkyl stets für ein solches mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette. Niedermolekulares Acyl bedeutet einen Acylrest (organischen Säurerest) mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einen geradkettigen oder verzweigten Alkanoylrest entsprechender Kettenlänge.

Als Beispiele für das Brückenglied Y seien genannt

-CH₂-CH₂- -CH₂-CH₂-CH₂- -CH(CH₃)-CH₂- -CH₂-CH(CH₃)-

wobei

-CH₂-CH₂-

bevorzugt ist.

Als Glied X in der obigen Formel in Frage kornmende Ringsysteme sind beispielsweise folgende O₇N

35

40

45

OCH

.65

OCH,

OCH₃

OCOCH₃

CH,

OCH₃

OC₃H₇(H)

OC₂H₅

OCH₂CH =

OCH₂CH₂OCH₃ OCOCH₃

CH,

OCH₁

CH₃

H₃C H₃C 5 H₃C OCH₃

PQH₃ OCH₂CH₂OCH₃ CH₃

OCH,

IO

CH₃
Cl

q-

OCOCH₃

Cl

OCH,

Cl

y ν

Cl

Cl
Cl

OCH₃

Cl

OCH₂CH = CH₂ OCH₃

OQH

OQH₇(»)

Cl

OCH₂CH = CH₂

35

40

45

OCH₂CH₂OCH₃ OCH₃

F Br

OCH₂CH₂OCH₃ OCH₃

OCH₃

CH₃O

OCH₂CH = CH₂

OQH₅

OCH₃

Br

Cl

55

60

/χ

Cl
■/~\

CH₃

CH₃-

OQH₅

OCOCH₃

CH₃

C₂H₅

(CH₃)CH₂

CH, OCH,

OQH₅

OCH₂CH(CH₃)₂ CH₃
/"A-CO-NH-CH₂-CH₂-/ V-SO₂H

OCH₂CH = CH₂ OCH₂ OCH₃

SO,H

OCH₂CH₂OCH₃ OCH₂CH₂OC₂H₅

Eine Herstellungsmethode für Hydroxyharnstoffe der Formel IV ist in der deutschen Patentschrift 1 131 655 beschrieben.

/,—χ a—\ Für die Umsetzung gemäß der Erfindung können

<? y-— \_ J>— beispielsweise folgende Hydroxyharnstoffe Verwen-

\=/ |^=/^ dung finden:

^{0CH3 OC2H5} 20 HN-CO-NH-C₄H₉

OH

HN- CO — NH-OH

HN — CO — NH —^ H V-CH₃
OH

HN — CO — NH -^ΗΛ
OH

CH₃O OCH₂CH₂OCH₃ .

OCH,

Als Beispiele für die als Ausgangsstoffe in Frage kommenden Sulfinsäuren seien folgende genannt:

HN-CO-NH-CH₂
OH

-CO-NH-CH₇-CH₂

CO-NH-CH₂

CO-NH-CH₂-CH₂-

-SO₂H

cO-NH-CH₂-CH₂

OCH₃

CO-NH-CH₂-CH₂-Für die Herstellung der Verfahrensprodukte sind bereits andere Verfahren bekanntgeworden. Die Kondensation von Acylaminoalkyl-benzolsulfinsäuren mit Hydroxyharnstoffen wurde jedoch weder beschrieben noch vorgeschlagen.

Versuche, entsprechend substituierte Benzolsulfonsäuren mit Harnstoffen zu Acylaminoalkyl-benzolsulfonyl-harnstoffen zu kondensieren, sind bisher fehlgeschlagen. Es war daher überraschend, daß die analoge Reaktion von Benzolsulfinsäuren mit Hydroxyharnstoffen die gewünschten Produkte in guter Ausbeute liefert. Insbesondere war nicht zu erwarten, daß das sehr empfindliche Molekül der Acylamino-SO H 55 alkyl-benzolsulfinsäure_ der Umsetzung zugänglich ist, ohne daß dabei die die Acylaminogruppe. in Mitleidenschaft gezogen wird.

Die Verfahrensprodukte finden Anwendung als Pharmaka zur Senkung des Blutzuckerspiegels.

Beispiel 1

3,78 g Benzamido-äthyl-benzolsulfinsäure (hergestellt durch Reduktion des entsprechenden Sulfochlorids mit Na₂SO₃, F. 121 bis 123°C aus Methanol) und 3,2 g N-Cyclohexyl-N'-hydroxyharnstoff werden fein verrieben. Man gibt dann 50 ml Dioxan und 100 g Polyphosphorsäure zu und verreibt alles zu einem zähflüssigen Sirup. Nach Stehen über Nacht versetzt

309614/192

-SO,H

; man mit Wasser, verreibt und saugt ab. Das erhaltene ί Produkt wird mit stark verdünntem Ammoniak be-¹ handelt. Nach dem Absaugen vom Ungelösten erhält iinan durch Ansäuern des Filtrates einen Niederschlag, der mit Wasser gewaschen und aus verdünntem Methanol umkristallisiert wird. Der so erhaltene N-[4-(/S-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff schmilzt bei 198 bis 200⁰C (Ausbeute 1,4 g).

Beispiel2

3,53 g 4-[/?-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-benzolsulfinsäure (hergestellt durch Reduktion des entsprechenden Sulfochlorids mit Na₂SO₃, F. 106 bis 108°C) werden mit 1,6 g N-Cyclohexyl-N'-hydroxyharnstoff, 50 ml Eisessig und 60 g Polyphosphorsäure in einer Reibschale zu einem Sirup verrieben. Nach 3stündigem Stehen bei Zimmertemperatur versetzt man mit Eiswasser, saugt den gebildeten Niederschlag ab und behandelt ihn mit schwach verdünntem Ammoniak. Nach dem Absaugen wird das Filtrat angesäuert und der gebildete halbfeste Niederschlag nochmals in verdünntem Ammoniak gelöst und erneut ausgefällt.

Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhält man den N-[4-(/?- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido > äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom F. 169 bis 170⁰C (Ausbeute 1,1 g).

Der Versuch gelang in gleicher Weise bei Anwendung von nur 30 g Polyphosphorsäure. .

Beispiel 3

8,8 g N-[/9-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl]-benzolsulfinsäure und 3,3 g N-Butyl-N'-hydroxyharnstoff werden in der Reibschale mit 50 ml Dioxan verrieben. Nach Zugabe"?©» 100 g Polyphosphorsäure entsteht eine homogen^ Jtiässe. Nach 3 Stunden wird mit Eiswasser versetzt und der Niederschlag mit 0,5%igem Ammoniak ausgezogen. Nach dem Ansäuern der ammoniakalischen Lösung und Umkristallisieren aus Methanol erhält man Ν-[4-(/?- < 2-Methoxy - 5 - chlorbenzamido > - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-butyl-harnstoff vom F. 148 bis 149° C (Ausbeute 2,3 g).

B e i s ρ i e 1 4

7,1 g 4-[/9-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-benzolsulfinsäure und 3,5 g N - (4 - Methyl - cyclohexyl)-N'-hydroxy-harnstoff werden in der Reibschale mit 100 ml Eisessig verrieben. Nach Zugabe von 100 g Polyphosphorsäure entsteht eine homogene Masse, die man 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehenläßt. Beim Versetzen mit Wasser fällt ein Niederschlag aus, der mit 0,5%igem Ammoniak ausgezogen wird. Nach Ansäuern der ammoniakalischen Lösung und Umkristallisieren aus Methanol erhält man den N-[4-(/J- < 2-Methoxy-5-chlorbenzamido > -äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl) - harnstoff. F. 189 bis 190⁰C (Ausbeute 1,3 g).

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Acylaminoalkyl - benzolsulfonyl - harnstoffen, dadurch gekennzeichnet, daß man Acylaminoalkyl-benzolsulfinsäuren oder deren Salze mit Hydroxyharnstoff in Gegenwart von Polyphosphorsäuren, wasserfreie Phosphorsäure oder Schwefelsäure umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man unter Verwendung entsprechend . substituierter Ausgangsstoffe Acylamino-' benzolsulforiyl-harnstoffe der allgemeinen Formel I