DE755395C - Verfahren zur Herstellung von Sulfanilamidabkoemmlingen - Google Patents

Description

Es wurde gefunden, daß man zu wertvollen Sulfanilamidabkömmlingen gelangt, wenn man in an sich bekannter Weise Benzolsulfonsäuren oder deren reaktionsfähige SuIf onsäureabkömmlinge, welche inp-Stellung eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder einen in eine solche Gruppe überführbaren Rest enthalten, auf Aminobenzolalkylsulfone, deren Alkylrest höchstens vier Kohlenstoffatome enthält, einwirken läßt oder auf Benzolsulfonamide bzw. deren Alkalimetallverbindungen,; welche, in p-Stellung

eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder einen in eine solche Gruppe überführbaren Rest enthalten, Halogenbenzol- *5 alkylsulfone mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest einwirken läßt und in dem erhaltenen Einwirkungsprodukt gegebenenfalls die p-Aminogruppe bildet.

Als Ausgangsstoffe kommen für dieses Verfahren neben den Sulfonsäuren selbst Sulfonsäureanhydride, Sulfonsäureester, Sulfonsäurehalogenide, insbesondere -chloride bzw. Sulfonsäureamide oder deren Metallver-

bi ndungen in Betracht, denen z.B. nachstehende Sulfonsäuren zugrunde liegen können: 4-Aminobenzolsulfonsäure oder ihre Kernsubstitutionsprodukte, z. B. 4-Amino-5-methyl-2-methoxybenzolsulfonsäure, 2, 5-Dichlor-4-aminobenzolsulfoiisäure, ferner 2,4-D1-aminobenzolsulfonsäure, 4-Methylaminobenzo >lsulfonsäure, 4-Dimethylaminobenzolsulfonsäure, 1-Aminobenzol- 3, 5-disulfonsäure, 4-Acetylaminobenzolsulfonsäure·, 4-Benzoylaminobenzolsulfonsäure, 4-Nitrobenzolsulfonsäure, 4-Sulfonamido-2', 4'-diamino-i, i-azobenzol.

Als bekannte Gruppen bzw. Substituenten, die nach üblichen Methoden in Aminogruppen übergeführt werden können, sind außer den bereits erwähnten Acylamino- und Nitrogruppen noch zu nennen: Azomethin-, Säureamid-, Säurehydrazid-, Nitroso-, Azo-, ao Azoxy- und Hydrazogruppen sowie Halogen. Von diesen Gruppen können die Acylamino- und Azomethingruppe durch Hydrolyse in die Aminogruppe umgewandelt werden, die Säureamid- und'Säurehydrazidgruppe durch Hoffmannschen oder Curtiusschen Abbau, während die Nitro-, Nitroso-, Azo-, Azoxy- oder Hydrazogruppe durch Reduktion in die Aminogruppe übergeführt wird. Endlich kann das Halogen durch Behandlung mit Ammoniak unter Druck in eine Aminogruppe umgewandelt werden.

Diese Sulfonsäuren bzw. ihre Halogenide usw. einerseits und ihre Amide bzw. deren Metallverbindungen andererseits werden erfindungsgemäß mit Aminobenzolalkylsulfonen oder mit Halogenbenzolalkylsulfonen zur Umsetzung gebracht. Sofern die Sulfonsäuren usw. zwei oder mehrere Sulfonsäuregruppen enthalten, können auch zwei oder mehrere organische Sulfonreste eingeführt werden.

Als bekannte Aminobenzolalkylsulfone dieser Art sind beispielsweise zu nennen: Methyl-3-aminophenylsulfon, Äthyl-3-aminophenylsulfon, Butyl-3-aminophenylsulfon, /i-OxyäthyI-3-aminophenylsulfon, 4-Aminodiphenylsulfon, Methyl-4-aminophenylsulfon, Hexyl-4-aminophenylsulfon.

Man erhält diese Sulfone in an sich bekannter Weise durch Oxydation der entsprechenden Sulfide bzw. Sulfoxyde oder durch Umsetzung der entsprechenden sulfinsäuren Salze mit Verbindungen, die ein leicht austauschbares Halogenatom enthalten, wie beispielsweise mit Halogenalkylen, Halogenalkylarylen, α- oder o-Halogencarbonsäuren. Die Sulfone können, sofern sie noch keine Aminogruppe enthalten, durch Nitrierung in die entsprechenden Nitroverbindungen übergeführt werden, welche durch Reduktion in die Aminosulfone umgewandelt werden. Be- j sonderes Interesse haben Sulfone, die bekannte wasserlöslichmachende Gruppen, wie z. B. Hydroxyl-, Äther-, Carbonsäure-, Sulfonsäure-, Schwefelsäureester-, Aminogruppen enthalten, wie z. B. 3-Aminophenylsulfonessigsäure, 3-Aminophenyl-(dimethylaminoäthy 1)-sulfou. Ferner können diese Aminosulfone an der Aminogruppe in Form eines 1>eliebigen organischen Restes auch einen weiteren η₀ Substituenten tragen.

Als bekannte Halogenbenzolalkylsulfone mit austauschbaren Halogenatomen, die gemäß der zweiten Hauptausführungsform des Verfahrens als Ausgangsstoffe verwendet werden, sind z. B. zu nennen: 4-Bromphenylmethylsulfon, i-Chlor-2, 4-di-(methylsulfon)-benzol. Diese Sulfone sind nach analogen Methoden, wie oben angegeben, erhältlich; auch sie sind technisch besonders wertvoll, wenn sie eine oder mehrere der o1>en angegebenen externen wasserlöslichmachenden Gruppen enthalten.

Die Umsetzung zwischen den Sulfonsäuren, Sulfonsäurehalogenide!! usw. und den Aminobenzolalkylsulfonen erfolgt in an sich 1)ekannter Weise. Man kann bei dieser Umsetzung erforderlichenfalls Kondensationsmittel, wie z. B. säurebindende Mittel und/oder Katalysatoren, mitverwenden. Ferner kann go man bei der Kondensation gegebenenfalls Lösungs- und Verdünnungsmittel anwenden. Die Aufarbeitung der Kondensationsprodukte erfolgt ebenfalls in üblicher Weise. Auch die Umsetzung zwischen den Sulfonsäureamiden und den Halogenbenzolalkylsulfonen geht nach an sich bekannten Methoden in Anwesenheit oder Abwesenheit von Kondensationsmitteln, Katalysatoren, Verdünnungsmitteln usw. vor sich.

Nach Durchführung der Kondensation erfolgt, sofern die Aminogruppe noch nicht vorhanden ist, die Bildung dieser Gruppe aus den hierfür geeigneten Gruppen nach einer der oben angegebenen Methoden.

Sulfonamidabkömmlinge, die nach diesem Verfahren erhalten werden, sind !beispielsweise das 4-Aminobenzol-sulfonsäure-(4'-methylsulfonphenylj - amid, 4 - Amiuobenzoli-sulfonsäure-(3^/-methylsulfonphenyl) -amid, no 4 - Aminobenzol -1 - sulfonsäure - (3'oxyäthyl sulfonphenyl) -amid.

Man kann das vorliegende Verfahren auch in der Weise durchführen, daß man die Sulfonsäuren bzw. Sulfonsäurehalogenide usw. einerseits und die Sulfonsäureamide andererseits nicht mit Aminobenzolalkylsulfonen bzw. Halogenbenzolalkylsulfonen kondensiert, sondern Reste λ'οη für diese Verbindungen als Ausgangsstoffe geeigneten Verbindüngen eingeführt und über die so erhaltenen Kondensationsverbindungen nach an sich

bekannten Methoden die sulfongruppenhaltigen Endprodukte bildet.

Beispielsweise kann man an Stelle der SuI-fongruppen enthaltenden Amino^L oder HaIogemverbindungen solche Verbindungen einführen, die an Stelle der Sulfongruppe einen in eine Sulfongruppe überführbaren Rest, z. B. einen Stilfoxy- oder Sulfidrest, enthalten und die erhaltenen Kondensationspro

ίο dukte, z. B. durch Oxydation, in die entsprechenden Sulfonverbindungen überführen. Man kann ferner zunächst den Rest eines amino- oder halogensubstituierten alkyl-, arylalkyl-, aryl- usw. sulfinsäuren Salzes einführen und die erhaltenen Kondensationsverbindungen sodann zur Bildung des organischen Sulfonrestes mit organischen Verbindungen umsetzen, die einen leicht austauschbaren anionbildenden Substituenten enthalten. Weiterhin kann man die Sulfonsäuren bzw. Sulfonsäurehalogenide zunächst mit einer aromatischen monoacylierten Diaminoverbindung, wie ζ B. mit N-Acetylphenylendiamin, kondensieren. Nach Abspaltung der Acetylgruppe kann man die Aminogrüppe diazotieren und durch Behandlung mit Schwefeldioxyd in Gegenwart von Kupfer.in eine Sulfinsäuregruppe überführen, deren Alkalisalze sodann in üblicher Weise in Sulfone umgewandelt werden.

Die erfmdungsgemäß hergestellten Abkömmlinge von Sulfonamiden stellen Mittel zur Bekämpfung von Bakterien. und sonstigen Parasiten im menschlichen bzw. tierischen Körper dar, die gut verträglich sind und keine Nebenerscheinungen hervorrufen. Man hat bereits für die gleichen Zwecke ähnlich konstituierte Verbindungen· verwendet, die im Molekül an Stelle der Sulfongruppe eine ' weitere Sulfamidgruppe enthalten. Wie durch Kultur- und Tierversuche mit haemolisierenden Streptokokken und durch Kulturversuche mit Gonokokken nachgewiesen werden konnte, sind die ernndungsgemäßen Mittel jenen bekannten Mitteln in ihrer Wirkung überlegen.

Beispiel 1

23,3 Gewichtsteile p-AcetaminobenzolsuIfo<chlorid werden in Gegenwart von wasserfreiem Natriumacetat allmählich unter Rühren in eine benzolische Lösung von 17,1 Gewichtsteilen 3 - Aminophenylmeithylsulfon eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird nach kurzem Stehen 4 Stunden auf dem Wasserbad am Rückflußkühler erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Lösungsmittel abgetrieben und der Rückstand aufgearbeitet. Man erhält 33,8 Gewichtsteile ρ - Acetaminobenzolsulfonmethylsulfon- phenylamid, welches in 'der 4- bis 5fachen Gewichtsmenge io%iger Natronlauge gelöst und durch mehrstündiges Kochen am Rückflußkühler verseift wird. Nach Beendigung der Verseifung· arbeitet man auf und erhält das ι - (4'-Aminobenzolsulfonsäure)-aminophenvl-3-methylsulfon von der Formel NHa-C₆H₄-SO₂-NH-C₆H₄-SO₂-CH₃ in Form eines grauweißen Kristallpulvers, welches nach dem Umkristallisieren aus Alkohol den Schmelzpunkt 194 bis 196⁰ aufweist.

Beispiel 2

50 Gewichtsteile 4-Aminophenyl-n-butylsulfon wurden in 150 Volumteilen Aceton gelöst und in Gegenwart von 40 Gewichtsteilen Natriumbicarbonat unter Rühren bei etwa 10 bis 15⁰ mit einer Lösung von 60 Gewichtsteilen 4 -Acetylaminobenzolsulfochlorid in 200 Volumteilen Aceton versetzt. Dieses Reaktionsgemisch wurde sodann unter Rühren während 2V₂ Stunden auf 50⁰ gebracht. Die sich ausscheidenden anorganischen Salze wurden warm abfiltriert. Beim Abkühlen scheidet das Filtrat das 4-(Acetylsulfanilamino)-phenyl-n-butylsulfon aus, das nach dem Umkristallisieren aus Eisessig und dem Auskochen mit Alkohol bei 228 bis 230⁰ schmilzt.

Zur Abspaltung der Acetylgruppe wurde die erhaltene Acetylverbindung mit der öfachen Menge io°/oiger Natronlauge übergössen und nach Zugabe von etwas Wasser 3V₂ Stunden am Rückfluß gekocht. Die Lösung wurde dann 1:1 mit Wasser verdünnt. Aus der erkalteten Lösung wurde das gebildete Sulfon durch Einleiten von Kohlendioxyd gefällt. Man erhält das 4-(Sulfanilamino) -phenyl-n-butylsulfon, welches nach dem Umkristallisieren aus Alkohol den Schmelzpunkt von i88° aufweist.

. Beispiel 3

57 Gewichtsteile 4-Aminophenylmethyl-■ sulfon wurden in 100 Gewichtsteilen reinem ι Pyridin und 150 Volumteilen Aceton gelöst. Zu dieser Lösung wurde unter Rühren eine Lösung von 86 Gewichtsteilen 4-Acetylaminobenzolsulfochlorid in 250 Volumteilen trockenem Aceton bei 8 bis 12⁰ zugetropft, worauf die Temperatur langsam auf 50⁰¹ gesteigert wurde. Sodann wurde das Reaktionsgemisch in Eis wasser gegossen, vom ausgeschiedenen Kondensationsprodukt abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Das noch feuchte Produkt wurde mit 750 Volumteilen io°/oiger Natronlauge 4 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt, mit dem gleichen VoIumen Wasser verdünnt, abgekühlt, mit verdünnter Salzsäure abgestumpft und durch

Einleiten von Kohlendioxydgas kalt gefällt. Nach. nochmaligem Umfallen erhält man das gebildete 4-(Sulfanilamino) -phenylmethylsulfon in Form eines farblosen Pulvers vom Schmelzpunkt 195 bis 196⁰.

Claims (2)

1. Patentansprüche:

   i. Verfahren zur Herstellung von SuI-fanilamidabkömmlingen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Benzolsulfonsäuren oder deren reaktionsfähige Sulfonsäureabkömmlinge, die in p-Stellung eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder einen in eine solche überführbaren Rest enthalten, auf Aminobenzolalkylsulfone, deren Alkylrest höchstens vier Kohlenstoffatome enthält, einwirken läßt oder auf Benzolsulfonamide bzw. deren Alkalimetallverbindungen, die in p-Stellung eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder einen in eine solche überführbaren Rest enthalten, Halogenbenzolalkylsulfone mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest einwirken läßt und in dem erhaltenen Einwirkungsprodukt gegebenenfalls die p-Aminogruppe bildet.
2. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man an Stelle der amino- bzw. halogensubstituierten Sulfone Reste von Ausgangsstoffen dieser Sulfone einführt und in den erhaltenen Kondensationsprodukten nachträglich die Sulfongruppen bildet.

   Zur Abgrenzung des Erfindungsgegenstands vom Stand der Technik ist im Erteilungsverfahren folgende Druckschrift in Betracht gezogen worden:

   E. Merk's Jahresbericht, 52. Jahrg., 1938, S. 93 bis 118,

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