DE1244174C2 - Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen

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DE1244174C2 DE1965F0047142 DEF0047142A DE1244174C2 DE 1244174 C2 DE1244174 C2 DE 1244174C2 DE 1965F0047142 DE1965F0047142 DE 1965F0047142 DE F0047142 A DEF0047142 A DE F0047142A DE 1244174 C2 DE1244174 C2 DE 1244174C2
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
PATENTSCHRIFT
Int. CL:
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
C 07 c
Deutsche KL: .12 ο-25
1 244 174
F47142IVb/12o 10. September 1965 13. Juli 1967 18. Januar 1968
Auslegetag:
Ausgabetag:
Patentschrift stimmt mit der Auslegeschrift überein
Gegenstand der Erfindung sind Benzolsulfonylharnstoffe der Formel
Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
X — CO-N — Y — phenylen — SO2 — NH
CO — NH — R1
die als Substanz oder in Form ihrer Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und sich durch eine starke und langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen.
In der Formel bedeutet
R Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Phenylalkyl;
R1 Nortricyclyl oder Adamantyl; X a) einen Phenylrest, der durch Z und Z' substituiert sein kann, wobei Z Halogen; niederes Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkenoxy, Halogenalkoxy, Alkoxyalkoxy, Phenalkoxy oder Phenylalkyl; Cycloalkoxy; Phenyl; Phenoxy; niederes Acyl; Benzoyl; Trifluormethyl; Hydroxy; niederes Acyloxy; —CN; —NO2; Z' Halogen; niederes Alkyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Halogenalkoxy oder Acyloxy; Hydroxy darstellt,
b) einen Naphthylrest, der gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Hydroxy substituiert sein kann,
c) einen Tetrahydronaphthyl- oder Indanylrest,
d) einen Thiophenylrest, der gegebenenfalls ein- oder zweifach durch niederes Alkyl, Phenylalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkenoxy, Phenylalkoxy oder Halogenalkoxy; Aryl oder Halogen substituiert sein kann,
e) einen Tetramethylen- oder Trimethylenthenylrest, '
Y eine Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 4 C-Atomen.
In den vorstehenden und den folgenden Definitionen steht »niederes Alkyl« stets für ein solches mit 1 bis 4 C-Atomen in gerader oder verzweigter Kette. »Niederes Acyl« bedeutet einen Acylrest (organischen Säurerest) mit bis zu 4 C-Atomen, vorzugsweise einen geradkettigen oder verzweigten Alkanoylrest entsprechender Kettenlänge.
Entsprechend den oben gegebenen Definitionen kann R beispielsweise bedeuten: Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Benzyl, ß-Phenyläthyl. Verbindungen, in denen R Wasserstoff darstellt, sind bevorzugt.
Patentiert für:
Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft vormals Meister Lucius & Brü'ning, Frankfurt/M.
Als Erfinder benannt:
Dr. Walter Aumüller, Kelkheim-Münster; Dr. Helmut Weber, Frankfurt/M.-Schwanheim; Dr. Rudi Weyer, Frankfurt/M.- Unterliederbach; Dr. Karl Muth, Kelkheim (Taunus); Dr. Erich Fauland, Mannheim-Waldhof
Als Glied X in der obigen Formel in Frage kommende Ringsysteme sind beispielsweise folgende:
OCH3
OC2H5
OC3H7(n)
OCH2CH(CHs)2 '
OCH2CH == CH2
OCH2CH2Cl
709 725/393
Br
OCH2OCH3 OCH2CH2OCH3
OCH2CH2OC2H5
OCH3
OC2H5 OCH2CH2OCH3
CH3O
Cl
Cl
OC2H5
CH3
CH3
OH
CH3
OCOCH3
CH3
CH3
CH3
H3C OCH3 C2H5
OCH3 OCH3 OCH3
CH(CH3) CH3 CH3
OCH3 OC2H5 OC3H7(n)
CH3 - CH3
OCH2CH = CH2 OCH2CH2OCH3
CH3 CH3
OCH2CH2Cl OH
OCH3 OCH3
OCH3
OCH3
OCH3
H3CO
OCH3
OC2H5
OCH2CH = CH2
FF
OCH2CH2OCH3 Br
OCH2CH = CH2
OCH3 OCH3
OCH3 OC2H5 OCH3
OH
OCOCH3 OCH3
COCH3 \
OCH3
OCH3
OCH3
OH
OCH3
OCOCH3
OH
OCH3
OH
H3C
H3C
/Cl
OCH3
OC2H5
OCH2CH = CH2
OC3H7Cn)
OCH3
H3C
OC2H5
OCH2CH2OCH3
Als Beispiele für das Brückenglied Y seien genannt:
-CH2
-CH2-CH2-
CH-
CH3
CH2 CH2 CH2
-CH-CH2- -CH2-CH-
CH3 CH3
CH3
C CH2 CH2 CH2 CH2 ~—
CH3
CH3
-CH2-C-CH3
Der in der Formel mit -phenylen bezeichnete Phenylenrest ist vorzugsweise unsubstituiert. Er kann aber auch ein- oder mehrfach mit Halogen, niederem Alkyl oder niederem Alkoxy substituiert sein. Er kann die restlichen Teile des Moleküls in o-, m- oder p-Stellung zueinander tragen, wobei die p-Stellung bevorzugt ist.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) mit der Gruppe
X — CO- N
J
R
50
55
OCH2OCH3
60
substituierte Benzolsulfonylisocyanate, -carbaminsäureester, -thiocarbaminsäureester, -carbaminsäurehalogenide oder-harnstoffe mitR1-substituierten Aminen oder gegebenenfalls deren Salzen umsetzt,
b) Benzolsulfonamide der Formel
X — CO — N — Y — phenylen — SO2 — NH2 R
OCH2
oder gegebenenfalls deren Salze mit R^substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiocarbaminsäureestern,Carbaminsäurehälogeniden OCH CH Cl Ö5 oder Harnstoffen umsetzt,
c) entsprechend substituierte Benzolsulfonylhalo-
genide mit R1-substituierten Harnstoffen, Isoharnstoffäthern, Isothioharnstoffäthern oder
Parabansäuren umsetzt und die auf diesem oder auf anderem Wege erhaltenen Benzolsulfonylisoharnstoffäther, -isothioharnstoffäther oder -parabansäuren hydrolysiert,
d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom austauscht,
e) entsprechende Benzolsulfinyl- bzw. Benzolsulfenylharnstoffe oxydiert oder
f) in Benzolsulfonylharnstoffe der Formel
HN-Y-phenylen-SOa-NH-CO-NH-Ri aliphatischen oder aromatischen Säurerest oder die Nitrogruppe bedeutet, bzw. von Phenylharnstoffen der Formel
R1 — NH — CO — NH — C6H5
■
oder von Diphenylharnstoffen der Formel
Ri-NH-CO-N(C6Hs)2
10 wobei die Phenylreste substituiert sowie direkt oder auch über ein Brückenglied wie—CH2—,—NH—, _0_ oder _s_ miteinander verbunden sein können oder von Ν,Ν'-disubstituierten Harnstoffen der Formel
durch Acylierung den Rest X — CO — einführt
und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
Je nach der Natur des Gliedes X wird in einzelnen Fällen das eine oder andere der genannten Verfahren für die Herstellung der unter die allgemeine Formel fallenden individuellen Verbindungen ungeeignet sein, oder zumindest Vorkehrungen zum Schutz aktiver Gruppen notwendig machen. Derartige verhältnismäßig selten auftretenden Fälle können vom Fachmarrn unschwer erkannt werden.
An Stelle der Benzolsulfonylisocyanate kann man auch Umsetzungsprodukte von Benzolsulfonylisocyanaten mit Säureamiden wie Caprolactam oder Butyrolactam, ferner mit schwach basischen Aminen wie Carbazolen verwenden.
Die erwähnten Benzolsulfonyl-carbaminsäureester bzw. -thiocarbaminsäureester können in der Alkoholkomponente einen niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Phenylrest aufweisen. Das gleiche gilt für die R1-substituierten Carbaminsäureester bzw. die entsprechenden Monothiocarbaminsäureester. Unter einem niedrigmolekularen Alkylrest im Sinne der Erfindung soll in allen Fällen ein solcher mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen gelten.
Als Carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride.
Die als Ausgangsstoffe · des Verfahrens in Frage kommenden Benzolsulfonylharnstoffe können an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder durch Vorzugsweise niedere Alkylreste oder Arylreste ein- oder zweifach substituiert sein." An Stelle von in solcher Weise substituierten Benzolsulfonylharnstoffen sind auch entsprechende N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe (acyl ·= niederes aliphatisches Acyl wie Acetyl, Propionyl oder Butyryl, jedoch auch Benzoyl) und auch Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe zu verwenden. Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe oder N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe mit Aminen R1NH2 behandeln und die erhaltenen Salze auf erhöhte Temperaturen, insbesondere solche oberhalb 1000C, erhitzen.
Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der Formel
R1 — NH — CO — NH2
oder acylierten Harnstoffen der Formel
R1 — NH — CO '■— NH — acyl
worin acyl einen vorzugsweise niedrigmolekularen
65
Ri _ NH __ CQ _ NH _ Ri
auszugehen und diese mit X — CONH — Y —substituierten Benzolsulfonamiden umzusetzen.
Der Ersatz des Schwefelatoms durch ein Sauerstoffatom in den entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen kann beispielsweise mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln wie Wasserstoffperoxyd, Natriumperoxyd oder salpetriger Säure ausgeführt werden. Auch Benzolsulfonylisothioharnstoffäther können so entschwefelt werden.
Die Thioharnstoffe können auch entschwefelt werden durch Behandlung mit Phosgen oder Phosphorpentachlorid. Als Zwischenstufe erhaltene Chlorameisensäureamidine bzw. -carbodiimide können durch geeignete Maßnahmen wie Verseifen oder Anlagerung von Wasser in die Benzolsulfonylharnstoffe übergeführt werden.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden.
Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffderivate konnte dadurch festgestellt werden, daß man sie z. B. in Form des Natriumsalzes in Dosen von 10 mg/kg an normal ernährte Kaninchen verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn —Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer ermittelte.
So wurde beispielsweise bestimmt, daß 10 mg/kg N-[4-(/3-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-W-nortricyclyl-harnstoff bzw. N-[4-(/9-4-ChlorbenzamidoäthyO-benzolsulfonylJ-N'-nortricyclyl-harnstoff bzw. N-[4-((9-3-Chlorbenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-nortricyclyl-harnstoff in Form ihrer Natriumsalze verabreicht nach 3 Stunden eine Blutzucker-Senkung von 30 bzw. 54 bzw. 43% bewirkten und dadurch bekannten blutzuckersenkenden Verbindüngen, wie z.B. dem N-[4-Methylbenzolsulfonyl]-N'-butyl-harnstoff, der bei einer Dosierung von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen keine Senkung des Blutzuckerspiegels mehr hervorruft, überlegen sind. Hinsichtlich der Toxizität der Verbindungen ergeben sich Werte, die in der Größenordnung von Benzolsulfonylharnstoffen wie des N-[4-Methyl-
benzolsulfonyl] - N' - η - butyl - harnstoffe μηά des N - [4 - Methyl - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoffe liegen, deren LD50 P- o. bei 2,5 bzw. 4,8 g/kg beträgt.
Um den Einfluß von Adsorptionsvorgängen oder von anderen Nebenwirkungen des Magen-Darm-Traktes auszuschalten, wurden die Verbindungen der Adamantanreihe als Kaliumsalze gelöst intravenös verabreicht. Unter den gleichen Bedingungen wurde der als Handelsprodukt bekannte N-Sulfanilyl-N'-n-butyl-harnstoff (BZ 55) untersucht.
Es ergab sich hierbei für das Präparat N-[4-(/?-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(l-adamantyl)-harnstoff eine relative BZ-55-Wirkung von 200, für das Präparat N-[4-(^-o-Methoxybenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(l-adamäntyl)-harnstoff eine relative BZ-55-Wirkung von 400 bis 800.
Unter relativer BZ-55-Wirkung ist die blutzucker- , senkende Wirkung einer Substanz, bezogen auf N-Sulfanilyl-N'-n-butyl-harnstoff (BZ 55), zu verstehen, wobei als Einheit die nach intravenöser Verabreichung von 200 mg N-Sulfanilyl-N'-n-butylharnstoff pro Kilogramm eben noch auftretender Blutzuckersenkung benutzt wird.
Die Verfahrensprodukte besitzen somit eine sehr starke blutzuckersenkende Wirksamkeit bei einer außerordentlich guten Verträglichkeit.
Die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Alkalisehe Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate.
Beispiel 1
N-[4-(|8-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-nortricyclyl-harnstoff
40
18,1 g N-[4-(/3-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-methyl-methan werden in 500 ml Dioxan gelöst. Man gibt 6 g Nortricyclylamin zu und erhitzt 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden. Nach Einengen im Vakuum wird der erhaltene Rückstand in etwa l%igem Ammoniak aufgenommen. Man filtriert und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Der erhaltene kristalline Niederschlag von N- [4 - (/J - Benzamido - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - nortrieyclyl-harnstoff wird abgesaugt, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert (Schmelzpunkt 195 bis 1970C).
In analoger Weise erhält man aus N-[4-(/3-3-Chlorbenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan und Nör-tricyclylamin den
N - [4 - (ß - 3 - Chlorbenzamido - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - nortricyclyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 195 bis 197 0C (aus Methanol),
aus N-[4-(ß-4-Chlorbenzamido-äthyl)-benzolsulfonylj-methylurethan
den N-[4-(^-4-Chlorbenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-nortricyclyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 197 bis 199°C (aus Methanol),
aus N - [4 - (ß - 2- Methoxybenzamido - äthyl) - benzolsulfonylj-methylurethan
den N- [4-(ß-2-Methoxybenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-nortricyclyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 185 bis 187° C (aus Äthanol),
aus N - [4 - (ß - 2 - Methoxy - 5 - chlorbenzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan
den N - [4 - (ß -'2 - Methoxy - 5 - chlorbenzamidoäthyl) - benzolsulfonyl] - N' - nortricyclyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 177 bis 1790C, . ;
aus N- [4-(^-Benzamido-propyl)-benzolsulfonyläthyl-urethan] ■ v;;,
den N - [4 - (ß - Benzamido - propyl) - benzolsulfonyl] - N' - nortricyclyl - harnstoff (Schmelzpunkt 1970C aus Äthanol—Wasser),
aus N - [4 - (ß - Tetrahydronaphthalin - (2) - amidoäthyl)-benzolsulfonyl-äthyl-urethan
den N - [4 - (ß - Tetrahydronaphthalin - (2)- amidoäthyl) - benzolsulfonyl] -W- nortricyclyl - harnstoff (Schmelzpunkt 1740C aus Äthanol [Wasser]).
B e i s ρ i e 1 2
N-[4-Benzamidornethyl-benzolsulfonyl]-N'-(nortricyclyl)-harnstoff
3,5 g 4-(Benzamidomethyl)-benzolsulfonyl-urethan werden mit 1,1 g Nortricyclylamin im ölbad 1 Stunde auf 13O0C erhitzt. Unter Methanolentwicklung entsteht eine klare Schmelze. Man läßt erkalten, behandelt das Reaktionsprodukt mit l%igem Ammoniak, filtriert und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Der N-[4-Benzamidomethyl-benzolsulfönyl]-N'-(nortricyclyl)-harnstoff wird aus Wasser—Äthanol umkristallisiert und schmilzt bei 187 bis 189°C.
B e i sp i e 1 3
N-[4-(/i-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(nortricyclyl)-harnstoff
15,2 g 4-(ß-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonamid werden in 100 ml Aceton und 25 ml 2 n-Natronlauge gelöst. Unter Rühren und Kühlung tropft man 8,5 g Nortricyclylisocyanat zu und rührt 2 Stunden bei Zimmertemperatur nach. Das Aceton wird im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit l%igem Ammoniak behandelt, die Lösung filtriert und angesäuert. Der erhaltene N-[4-(Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (nortricyclyl) - harnstoff schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol bei 195 bis 197°C.
In analoger Weise erhält man aus den entsprechenden Sulfonamiden
den N-[4-(^-O-Fluorbenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl] -W- (nortricyclyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 202 bis 203 0C (aus Methanol),
den N- [4- (ß-<3 -Trifluörmethyl - benzamido)»- äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (nortricyclyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 194 bis 1960C (aus Methanol) und
den N-[4-(/3-0-Methoxythiophen-2-carbonamido)> - äthyl) - benzolsulfonyl] - W -(nortricyclyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 196 bis 1970C (aus Methanol—Dimethylformamid).
709 725/393
Beispiel 4
N- [4-(ß-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(nortricyclyl)-harnstoff
8,65 g N-[4-(|9-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-harnstoff (Schmelzpunkt 220 bis 222° C) werden in einem Gemisch aus 300 ml Toluol und 30 ml Monomethylglykol mit 1,65 g Eisessig und 3,1 g Nortricyclylamin 5 Stunden am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt. Man engt das Gemisch im Vakuum ein und verreibt den Rückstand mit Alkohol. Das Reaktionsprodukt wird abgesaugt und aus l°/oigem Ammoniak umgefällt. Nach Umkristallisieren aus Methanol schmilzt der N-[4-(ß-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(nortricyclyl)-harnstoff bei 195 bis 197°C.
Be i s ρ i e 1 5
N- [4-(ß-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(nortricyclyl)-harnstoff
23,6 g 4-(/?-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonamid-Natrium werden in 200 ml Dimethylformamid mit 13 g Nortricyclyl-carbamidsäureäthylester 4 Stunden auf 140° C erhitzt. Anschließend engt man die Lösung ein, behandelt den Rückstand mit Wasser und Salzsäure, saugt das Reaktionsprodukt ab und kristallisiert aus Methanol um. Der N-[4-d8-Benzamido - äthyl) - benzolsulfonyl] - N'- (nortricyclyl) - harnstoff schmilzt bei 195 bis 197° C.
Beispiel 6
N-[4-(/S-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-( 1 -adamantyl)-harnstoff
35
9,7 g 4-(ß-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl-methylurethan werden in 50 cm3 absolutem Toluol mit 4 g 1-Aminoadamantan langsam 3 Stunden auf 12O0C erhitzt, wobei der entstehende Alkohol gleichzeitig abdestilliert wird. Nach dem Abkühlen kristallisiert der N-[4-d3-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(l-adamantyi)-harnstoff aus, er wird abgesaugt und mit Äther gewaschen. Zur Reinigung wird die Substanz in Sodalösung aufgenommen, mit Tierkohle behandelt und nach dem Filtrieren wieder mit Salzsäure ausgefällt; Schmelzpunkt 244°C. In analoger Weise erhält man
aus 4 - (ß - ο - Methoxybenzamido - äthyl) - benzolsulfonyl-methylurethan (Schmelzpunkt 1680C)
den N-[4-(/J-ο-Methoxybenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (1 - adamantyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 144°C (gereinigt über das Ammoniumsalz) und
aus 4 - (ß - m - Toluylamidoäthyl) - benzolsulfonylmethylurethan (Schmelzpunkt 188 bis 1910C) den N- [4-(,S-m-Toluylamidoäthyr)-benzolsulfonyl] - N' - (1 - adamantyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 185 bis 187°C (gereinigt über das Natriumsalz).
60 B e i s ρ i e 1 7
' N-[4-(/3-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-nOrtricyclyl-harnstoff
a) N- [4-(/S-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-imino-dithiokohlensaures Kalium
152 g 4 - (ß - Benzamido -äthyl) - benzolsulfonamid werden in 700 ml Dimethylformamid gelöst. Man gibt 56 g KOH, gelöst in 200 ml Wasser, zu und rührt einige Minuten. Hierauf werden unter weiterem Rühren 38 g Schwefelkohlenstoff zugetropft. Nach 21/2Stündigem Rühren des Reaktionsgemisches bei Zimmertemperatur saugt man von wenig Ungelöstem ab und versetzt das Filtrat mit etwa 4 1 Äthanol. Man erhält ein hellgelbgefärbtes Kristallisat von N-[4-(/3-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-imino-dithiokohlensaurem Kalium, das man absaugt, mit Äthanol wäscht und trocknet. Die Substanz ist wasserlöslich.
b) N-[4-(/?-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-nortricyclyl-isoharnstoff-methyläther
20,8 g des nach Beispiel 7, a) erhaltenen Kaliumsalzes werden in 300 ml Methanol gelöst. Man gibt 5,5 g Nortricyclylamin zu und erhitzt unter Rühren auf etwa 65°C. Nach Zugabe von 21,6 g Quecksilberoxyd wird 4x/2 Stunden bei Siedetemperatur des Methanols nachgerührt (Rückfluß). Man saugt das gebildete Hg S ab und engt ein. Als Rückstand verbleibt ein zähes Harz von rohem N-[4-(/S-Benzamido-äthy^-benzolsulfonylJ-N'-nortricyclyl-isoharnstoff-methyläther.
c) N- [4-(/i-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-
N'-nortricyclyl-harnstoff
Eine Probe des unter 7, b) erhaltenen Isoharnstoffäthers wird in Dimethylformamid gelöst. Nach Zugabe von 2 n-NaOH im Überschuß wird unter Rühren 2 Stunden auf etwa 9O0C erhitzt. Man verdünnt mit Wasser und säuert an. Der erhaltene Niederschlag von N-[4-(/?-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - nortricyclyl - harnstoff schmilzt nach dem Kristallisieren aus Methanol bei 195 bis 197°C.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der Formel
    X — CO — N — Y — phenylen — SO2 —1
    L- NH — CO — NH — R1
    in welcher bedeutet
    R Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Phenylalkyl,
    R1 Nortricyclyl oder Adamantyl,
    X a) einen Phenylrest, der durch Z und Z' substituiert seih kann, wobei Z Halogen; niederes Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkenoxy, Halogenalkoxy, Alkoxyalkoxy, Phenalkoxy oder Phenylalkyl; Cycloalkoxy; Phenyl; Phenoxy; niederes Acyl; Benzoyl; Trifluormethyl; Hydroxy; niederes Acyloxy; — CN; — NO2, Z' Halogen; niederes Alkyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Halogenalkoxy oder Acyloxy; Hydroxy, darstellt,
    b) einen Naphthylrest, der ;egebenenfalls ein- oder zweifach durch Halogen, niederes
    ; Alkyl, niederes Alkoxy oder Hydroxy substituiert sein kann, · '
    c) einen Tetrühydronaphthyl- oder Indanyl-. "i- !-rest,· ■■ ■■;■■■■ ;" ■'"■ >·'.
    d) einen Thiophenylrest,Jdef gegebenenfalls ein- oder zweifach durch- niederes Alkyl, Phenylalkyl, Alkoxy, Alkc^yalkoxy, Alken-
    oxy, Phenylalkoxy oder Halogenalkoxy; Aryl oder Halogen substituiert sein kann,
    e) einen Tetramethylen- oder Trimethylen-
    thenylrest,
    Y eine Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
    oder deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    a) mit der Gruppe ~
    X —CO-N —Y —
    substituierte Benzolsulfonylisocyanate, -carbaminsäureester, -thiocarbaminsäureester, -carbaminsäurehalogenide oder -harnstoffe mit Rx-substituierten Aminen oder gegebenenfalls deren Salzen umsetzt,
    b) Benzolsulfonamide der Formel
    X — CO-N—Y—phenylen — SO2 — NH2
    R
    oder gegebenenfalls deren Salze mit R^substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiocarbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt,
    c) entsprechend substituierte Benzolsulfonylhalogenide mit R1-substituier.ten Harnstoffen, Isoharnstoffäthern, Isothioharnstoffäthern oder Parabansäuren umsetzt und die auf diesem oder auf anderem Wege erhaltenen Benzolsulfonylisoharnstoffätherj-isothioharnstoffäther oder -parabansäuren hydrolysiert,
    d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom austauscht,
    e) entsprechende Benzolsulfinyl- bzw. Benzolsulfenylharnstoffe oxydiert oder
    f) in Benzolsulfonylharnstoffe der Formel
    HN-Y-phenylen-SO2-NH-CO-NH-Ri
    durch Acylierung den Rest X — CO — einführt
    und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
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