DE2433681A1 - Neue benzyloxysulfamide, deren salze, verfahren zur herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Neue benzyloxysulfamide, deren salze, verfahren zur herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen

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DE2433681A1
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benzyloxysulfamides
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water
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DE2433681A
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Pierre Henri Dr Derible
Claude Dr Dumont
Daniel Humbert
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Sanofi Aventis France
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Roussel Uclaf SA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide

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Description

Neue Benzyloxysulfamide, deren Salze, Verfahren zur Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzyloxysulfamide der Formel I
worin X ein Halogenatom darstellt, der Index m eine ganze Zahl bedeutet, die von 0 bis 3 variieren kann, sowie deren Alkalisalze.
In der Formel I und im folgenden bedeutet der Ausdruck Halogenatom vorzugsweise ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom.
Die Alkalisalze können beispielsweise die Salze von Natrium, Kalium oder Lithium sein.
Unter den erfindungsgemäßen Derivaten seien insbesondere die der Formel I genannt, worin X ein Fluor-,Chlor- oder Brornatom
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bedeutet und der Index m die Zahl 1 darstellt, sowie deren Alkalisalze, sowie die Derivate der Formel I, worin X ein Chloratom bedeutet und der Index m die Zahl 0 oder 2 darstellt, sowie deren Alkalisalze.
Insbesondere genannt seien die neuen Benzyloxysulfamide, die in den nachfolgenden Beispielen erwähnt sind.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Benzyloxysulfamiden der Formel I und ihrer Alkalisalze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das Sulfamid
mit einem Benzyloxyarain der Formel II
Ii
worin X und m die vorstehend aufgezeigten Bedeutungen besitzen, unter Bildung des Produkts der Formel I umsetzt, worin X und m die vorstehend aufgezeigten Bedeutungen besitzen, und gegebenenfalls dieses Produkt der Formel I mit einem Alkalihydroxyd zur Bildung des Salzes ,,umsetzt.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens zur Herstellung der Derivate der Formel I geht man wie folgt vor:
Man läßt etwa 2 Mol Sulfamid mit 1 Mol Benzyloxyamin der Formel II reagieren.
Man arbeitet bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur der Mischung, mit oder ohne Lösungsmittel.
Man arbeitet vorteilhaft in einem Lösungsmittel, wie der Mischung Wasser-Äthanol-oder in Anwesenheit von wasserfreiem Pyridin unter Rückfluß der Mischung, wobei man zunächst die äquimolekularen Mengen von Sulfamid und Benzyloxyamin der
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Formel II einsetzt und anschließend nach einer gewissen Erwärmungszeit eine Menge des Sulfamids zufügt, die gleich der ursprünglich eingesetzten ist, und weiter bis zum Ende der Umsetzung erwärmt. Man kann dann die Reaktionsmischung durch Zusatz von Wasser verdünnen, mit einem Lösungsmittel extrahieren, letzteres mit ln-Chlorwasserstoffsäure und anschließend mit Wasser zur Entfernung der Ausgangsprodukte waschen und schließlich den erhaltenen Extrakt konzentrieren, um daraus das Derivat der Formel I zu isolieren.
Die Alkalisalze der Benzyloxysulfamide der Formel I können durch Umsetzung eines Alkalihydroxyds mit den genannten Benzyloxysulf amiden in im wesentlichen stöchiometrischen Anteilen hergestellt werden, wobei man in einem Lösungsmittel, wie Wasser oder den aliphatischen Alkoholen mit niedrigem Molekulargewich t, arbeitet und das so gebildete Salz isoliert. Unter den Alkalihydroxyden kann man Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd nennen.
Die erfindungsgemäßen Derivate der Formel I und ihre Alkalisalze besitzen sehr interessante pharmakologische Eigenschaften, sie besitzen insbesondere tranquillisierende, antikonvulsive und anxiolytische Eigenschaften. Auf Grund dieser Eigenschaften können diese Derivate therapeutisch angewendet werden,
Sowohl die neuen Benzyloxysulfamide der Formel I wie auch ihre pharmazeutisch verträglichen Alkalisalze können als Arzneimittel verwendet werden.
Diese Arzneimittel finden ihre Anwendung insbesondere bei der Behandlung von Angstzuständen, Hyperrnotivitat, psychomotorischer Erregung, Reizbarkeit, die mit Schlafstörungen einhergeht, und Erregungszuständen.
Die übliche Dosis variiert je' nach der vorliegenden Erkrankung, dem verwendeten Produkt, dem behandelten Patienten und dem Verabreichungsweg. Sie können beispielsweise 25 mg bis 400 mg pro Tag auf oralem Weg beim Menschen betragen.
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Gegenstand der Erfindung sind schließlich pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eines der Produkte der Formel I oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Alkalisalze als wirksames Prinzip enthalten.
So können die Verbindungen der Formel I in pharmazeutische Zusammensetzungen eingearbeitet werden', die für den Verdauungsweg oder den parenteralen Weg bestimmt sind; diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können beispielsweise fest oder flüssig sein und in häufig in der Humanmedizin verwendeten Formen vorliegen, beispielsweise in Form von einfachen oder dragierten Tabletten, Gelkügelchen, Granulaten, Suppositorien, injizierbaren Präparaten, und sie werden nach üblichen Methoden hergestellt. Das wirksame Prinzip oder die wirksamen Prinzipien kann bzw. können in üblicherweise unter pharmazeutischen Bedingungen verwendete Excipienten eingearbeitet werden, wie Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nicht-wäßrige Vehikel, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, diverse Benetzungsmittel, Dispergiermittel oder Emulgiermittel, Konserviermittel.
Die Benzyloxyamine der Formel II können, falls sie nicht bekannt sind, wie folgt hergestellt werden:
Man setzt ein Derivat der Formel III
III
worin X und m die vorstehend aufgezeigten Bedeutungen besitzen und Hai ein Chlor- oder Bromatom darstellt, mit einem N-Hydrdxyphthalirnid in Anwesenheit eines Lösungsmittels und von Kaliumhydroxyd um, wobei man das Benzyloxyphthalimid der Formel IV
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IV
erhält, worin X und m die aufgezeigten Bedeutungen besitzen, und setzt anschließend dieses Derivat der Formel IV mit Hydrazin um, wobei man das Produkt der Formel II erhält, worin X und m die vorstehend aufgezeigten Bedeutungen besitzen.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1 Benzyloxysulfamid
Man bringt eine Mischung aus 24,6 g Benzyloxyamin, 40 g SuIfamid, 80 ml Wasser und 40 ml Äthanol unter Rühren während 16 Stunden zum Rückfluß.
Man kühlt ab, fügt von neuem 40 g Sulfamid zu und bringt 12 Stunden zum Rückfluß.
Man kühlt die Lösung ab und gießt in Wasser. Man extrahiert das gebildete Öl mit Äther, wäscht die ätherische Phase mit ln-Ghlorwasserstoffsäure und anschließend mit Wasser. Man trocknet, entfernt das Lösungsmittel und kristallisiert das Produkt aus Isopropyläther um.
Man gewinnt 6,3 g Benzyloxysulfamid. Das Produkt scheidet sich in Form von weißen Kristallen ab, die bei 74 C schmelzen.
Analyse; C7H^0N2O3S
Berechnet: C 41,57 H 4,98 N 13,85 S 15,86 %-Gefunden: 41,6 5,0 14 15,9
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Beispiel 2 2-Fluorbenzyloxysulfamid
Man bringt eine Mischung aus 15 g 2-Fluorbenzyloxyamin, 20 g Sulfamid und 50 ml wasserfreiem Pyridin während 45 Minuten
zum Rückfluß.
Man kühlt die Lesung ab und gießt sie auf eine Mischung von
150 ml ln-Chlorwasserstoffsäure und Eis. Man extrahiert das
gebildete Öl mit Äther, wäscht die ätherische Phase mit Wasser, trocknet und entfernt das Lösungsmittel.
Man kristallisiert den Rückstand aus 50 ml Benzol um und erhält 11,5 g 2-Fluorbenzyloxysulfamid.
Das Produkt liegt in Form von weißen Kristallen vor, die bei 800C schmelzen.
Analyse; C7H9FN2O3S
Berechnet: C 38,18 H 4,12 N 12,72 F 8,63 S 14,56 %
Gefunden: 38,1 4,3 12,5 8,7 14,3 %
Das Ausgangsprodukt, das 2-Fluorbenzyloxyamin, wird auf folgende Weise hergestellt:
a) N-(2-Fluorbenzyloxy)-phthalimid
Man bringt 29,5 g 2-Fluorbenzylchlorid und 33,5 g N-Hydroxyphthalimid in 350 ml Dimethylformamid ein.
Man fügt tropfenweise und unter Rühren eine Lösung von 12,6 g, Kaliumhydroxyd in 60 ml Methanol zu. Im Verlauf der Zugabe
bringt man die Temperatur der Mischung auf 8O0C. Nach beendeter Zugabe der methanolischen Lösung rührt und erwärmt man
15 Minuten weiter.
Man kühlt die Mischung ab und gießt sie in 7oO ml Eiswasser. Man saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet unter Vakuum.
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Man kristallisiert das erhaltene Produkt aus Benzol um und erhält 36 g N-(2-Fluorbenzyloxy)-phthalimid in. Form von weißen Kristallen, die bei 155°C schmelzen.
Analyse; C15H10FNO3
Berechnet: C 66,42 H 3,72 N 5,16 F 7,00 1 Gefunden: 66,6 3,8 5,5 7,0 %
b) 2-Fluorbenzyloxyamin
Man bringt eine Mischung aus 36 g N-(2-Fluorbenzyloxy^phthalimid, 3OO ml Äthanol und 7,3 g Hydrazinhydrat während 1 Stunde unter Rühren zum Rückfluß.
Man kühlt die Mischung ab, saugt den gebildeten Niederschlag ab und wäscht ihn mit Alkohol. Man säuert das Filtrat mit ln-Chlorwasserstoffsäure an und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum.
Man nimmt den Rückstand erneut mit Wasser auf, wäscht die wäßrige Phase mit Äther und macht mit Natronlauge alkalisch. Man extrahiert das gebildete Öl mit Äther, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und entfernt das Lösungsmittel.
Man destilliert das zurückbleibende Öl und erhält 15,5 g 2-Fluorbenzyloxyamin in Form einer farblosen Flüssigkeit (Kp, 0,01 mm Hg = 50 bis 55°C).
Analyse: C-HCFNO
Berechnet: C 59,57 H 5,71 N 9,92 F 13,46 % Gefunden: 61,0 5,9 10,0 13,6 %
Beispiel 3 3-Fluorbenzyloxysulfamid
Man bringt eine Mischung aus 4g 3-Fluorbenzyloxyamin, 5,45 g SuIfamid und 30 ml Pyridin während 1 Stunde zum Rückfluß.
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Man kühlt ab und gießt die erhaltene Mischung auf eine Mischung von Eis und Chlorwasserstoffsäure. Man extrahiert das gebildete ölige Produkt mit Methylenchlorid.
Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Man kristallisiert den erhaltenen festen Rückstand aus Benzol um und erhält 1,4 g 3-Fluorbenzyloxysulfamid in Form eines weißen Feststoffs, der bei 86°C schmilzt.
Analyse: C7H 9FN 2°3S H 4, 12 N 12 ,72 F 8 ,63 S 14, 56
Berechnet : C 38 ,18 4, 1 12 ,4 8 ,9 14, 6
Gefunden: 38 ,4
Das Ausgangsprodukt, das 3-Fluorbenzyloxyamin, wird auf folgende Weise hergestellt:
a) N-(3-Fluorbenzyloxy)-phthaiimid
Man bringt 30,5 g 3-Fluorbenzylchlorid und 34,5 g N-Hydroxyphthalimid in 350 ml Dimethylformamid ein.
Man fügt tropfenweise und unter Rühren eine Lösung von 13 g Kaliumhydroxyd in 60 ml Methanol zu. Die Zugabe führt zu einem Temperaturanstieg, wobei die Temperatur am Schluß der Zugabe 80°C erreicht. Man hält diese Temperatur 30 Minuten aufrecht. Man kühlt die Mischung ab und gießt in 1 1 Eiswasser. Man saugt den gebildeten Niederschlag ab und trocknet unter Vakuum. Man erhält nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol 39,5 g N-(3-Fluorbenzyloxy)-phthalimid in Form von weißen Kristallen, die bei 134°C schmelzen.
Analyse; C15H10FNO3
Berechnet: C 66,42 H 3,72 N 5,16 F 7,00 % Gefunden: 66,3 3,8 5,2 7,2 %
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- 9 - r
b) 3-Fluorbenzyloxyatnin
Man bringt 39 g N-(3-Fluorbenzyloxy)-phthalimid in 300 ml Äthanol ein. Man fügt tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 8,1 g Hydrazinhydrat in 50 ml Äthanol zu. Man bringt die Mischung während 2 Stunden zum Rückfluß, kühlt ab, saugt den gebildeten Niederschlag ab und verdampft das Äthanol im Vakuum·
Man nimmt den Rückstand erneut in 200 ml ln-Chlorwasserstoffsäure auf. Man wäscht die saure Phase mit Äther und macht mit einer Lösung von 2n-Natriumhydroxyd alkalisch. Man extrahiert das gebildete Öl mit Äther, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man destilliert das Produkt im Vakuumund erhält 9 g 3-Fluorbenzyloxyamin (Kp. 10 mm Hg = 88 C). Das Produkt wird ohne weitere Reinigung verwendet.
Beispiel 4
4-Fluorbenzyioxysulfamid :
Man bringt eine Mischung aus 18 g 4-Fluorbenzyloxyamin, 25 g SuIfamid, 60 ml Wasser und 30 ml Äthanol während 15 Stunden unter Rühren zum Rückfluß.
Man kühlt ab, fügt erneut 25 g SuIfamid zu und bringt 10 Stunden zum Rückfluß.
Man kühlt die Lösung ab, gießt in Wasser und extrahiert das gebildete Öl mit Äther. Man wäscht die ätherische Phase mit In-Chlorwasserstoffsäure und anschließend mit Wasser. Man trocknet, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und kristallisiert das erhaltene Produkt zweimal aus 40 ml Isopropyläther um.
Man gewinnt 5,9 g 4-Fluorbenzyloxysulfamid in Form eines weißen Feststoffs, der bei 81 C schmilzt.
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- ίο -
Analyse: C7H9FN3O3S
Berechnet: C 38,18 H 4,12 N 12,74 S 14,56 F 8,63 % Gefunden: 38,4 4,2 12,5 14,5 8,9 %
Beispiel 5 2—Chlorbenzyloxy sulfamic!
Man bringt eine Mischung aus 11,6 g 2-Chlorbenzyloxyamin, 26,7 g SuIfamid, 50 ml Äthanol und 50 ml Wasser 24 Stunden zum Rückfluß.
Man kühlt die Lösung ab und gießt in Wasser. Man extrahiert das gebildete Öl mit Äther, wäscht die ätherische Phase mit 2n-Chlorwasserstoffsäure und anschließend mit Wasser·
Man trocknet, entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und kristallisiert das erhaltene Produkt aus Isopropyläther um.
Man gewinnt 4,2 g 2-Chlorbenzyloxy»ulfamid in Form eines weißen Feststoffs, der bei 112°C schffiilst.
Analyse: C7H9ClN2O3S
Berechnet: C 35,52 H 3,82 N 11,44 S 13,55 Cl 14,98 % Gefunden: 35,33 4,06 11,74 13,55 14,82 %
Beispiel 6 3-Chlprbenzyloxysulfamid
Man bringt eine Mischung aus 15,76 g 3-Chlorbenzyloxyamin, 19,2 ς SuIfamid, 40 «1 Wasser und 20 ml Äthanol während 8 Stunden zum Rückfluß.
Man kühlt die Lösung ab und gießt sie in Wasser. Man extrahiert mit Äther, wäscht die ätherische Phase mit 0,5n-Chlorwasserstoffsäure und anschließend mit Wasser. Man trocknet, entfernt das Lösungsmittel und kristallisiert das erhaltene Produkt aus Benzol um.
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Man erhält 7,2 g 3-Chlorbenzyloxysulfamid. Das Produkt liegt in Form von weißen Kristallen vor, die bei 130 C schmelzen.
Analyse; C7H9ClN2O3S
Berechnet: C 35,52 H 3,83 N 11,84 S 13,65 Cl 14,98 % Gefunden: 35,65 3,98 11,81 13,53 14,90 %
Beispiel 7 4-Chlorbenzyloxysulfaroid
Man bringt eine Mischung aus 47,2 g 4-Chlorbenzyloxyamin, 57f5 g SuIfamid, 60 ml Äthanol und 120 ml Wasser während 7 Stunden zum Rückfluß.
Man fügt darauf 57,5 g SuIfamid zu und bringt 15 Stunden zum Rückfluß.
Man kühlt die Lösung ab und gießt sie in Wasser. Man extrahiert das gebildete Öl mit Äther, wäscht die ätherische Phase mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und anschließend mit Wasser. Man trocknet, entfernt das Lösungsmittel und kristallisiert das Produkt aus Toluol um.
Man gewinnt 27 g 4-Chlorbenzyloxysulfamid in Form eines weißen Feststoffs, der bei 124°C schmilzt.
Analyse; C7H9ClN2O3S
Berechnet: C 35,52 H 3,83 N 11,84 S 13,55 Cl 14,98 % Gefunden: 35,63 4,02 11,98 13,50 14,97 %
Beispiel 8 2,4-Pichlorbenzyloxysulfamid
Man bringt eine Mischung aus 19,2 g 2,4-Dichlorbenzyloxyamin, 19,22 g SuIfamid und 80 ml wasserfreiem Pyridin 30 Minuten zum Rückfluß.
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Nach Rückkehr zur Raumtemperatur gießt man auf eine Mischung von 600 g zerstoßenem Eis und 100 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und anschließend mit Wasser gewaschen.
Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man 19,2 g eines Produkts, das man aus Toluol kristallisiert. Das Produkt wird unter Rückfluß in 900 ml Isopropyläther gelöst. Die erhaltene Lösung mit filtriert und das Volumen durch Konzentrieren im Vakuum auf 100 ml eingeengt. Die erhaltenen Kristalle werden abgesaugt und anschließend mit Isopropyläther gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man 8,6 g 2,4-Dichlorbenzyloxysulfamid in Form von farblosen Kristallen, die bei 132 C schmelzen.
Analyse: C7HgCl2N2O3S
Berechnet: C 31,0 H 3,0 Cl 26,15 S 11,8 N 10,3 % Gefunden: 31,2 3,0 26,3 11,5 10,4 %
Beispiel 9 4-Brombenzyloxysulfamid
Man bringt eine Mischung aus 13,1 g 4-Brombenzyloxyamin, 12,45 g SuIfamid und 50 ml wasserfreiem Pyridin während 30 Minuten zum Rückfluß.
Man gießt auf eine Mischung von 400 g Eis und 70 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure.
Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und anschließend mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man 13,4 g Produkt, das man aus Toluol kristallisiert.
Man löst 5,3 g des erhaltenen Produkts in 600 ml Isopropyläther, filtriert und engt das Volumen durch Konzentrieren im Vakuum auf 50 ml ein.
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Man saugt die erhaltenen Kristalle ab und wäscht sie mit Isopropyläther. Man trocknet im Vakuum und erhält 3,68 g 4-Brombenzyloxysulfamid in Form von farblosen Kristallen, die bei 130°C schmelzen.
Analyse; C7HgBrN3O3S
Berechnet: C 29,9 H 3,2 Br 28,4 N 9,9 S 11,4 % Gefunden: 30,3 3,1 27,6 10 11,1 %
Das Ausgangsprodukt, das 4-Brombenzyloxyamin, wird auf folgende Weise hergestellt:
a) 4-Brombenzyloxyphthalimid
Man bringt 25 g 4-Brombenzylbromid und 16,3 g N-Hydroxyphthalimid in 175 ml Dimethylformamid ein.
Unter Rühren und bei Raumtemperatur fügt man tropfenweise eine Lösung von 6,25 g Kaliumhydroxyd in 26 ml Methanolzu. Man rührt 1 Stunde bei 30°C und bringt anschließend 10 Minuten auf 8O0C.
Man kühlt ab und gießt auf 400 g einer Wasser-Eis-Mischung. Man saugt den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum. Man erhält 28 g 4-Brombenzyloxyphthalimid in Form von farblosen Kristallens die bei 136°C schmelzen.
Zur Analyse kristallisiert man eine Probe des Produkts aus Acetonitril um.
Analyse: C15H10BrNO3
Berechnet: C 54,2 H 3,0 Br 24,05 N 4,2 % Gefunden: 53,9 3,1 23,9 4,5%
b) 4-Brombenzyloxyamin·
Man bringt 27,1 g 4-Brombenzyloxyphthalimid in 190 ml Äthanol ein und tropft bei Raumtemperatur eine Lösung von 4,4 g Hydrazinhydrat in 10 ml Äthanol zu.
ί η β, θ ι» ρ Ui ι Oi <q)
4 U 5) e & Q> / I ί}β /
Man bringt 1 Stunde zum Rückfluß. Nach Rückkehr zur Raumtemperatur wird der Niederschlag abgesaugt und anschließend mit Äthanol gewaschen.
Man neutralisiert das Filtrat mit 2n-Chlorwasserstoffsäure, fügt 100 ml Wasser zu und entfernt das Äthanol irn Vakuum.
Man fügt 10 ml Natronlauge zu, dekantiert und gewinnt die untere Phase. Der wäßrige Rückstand wird mit Äther extrahiert. Man vermischt die ätherischen Extrakte und die gewonnene untere Phase, trocknet und entfernt das Lösungsmittel durch Destillation.
Man erhält 15,5 g 4-Brombenzyloxyamin in Form einer farblosen Flüssigkeit (Kp. 0,2 mm Hg = 104 bis 105°C).
Analyse: C7HgBrNO
Berechnet: C 41,6 H 3,99 N 6,9 Br 39,5 % Gefunden: 41,5 4,2 7,2 39,8 %
Pharmakologische Untersuchungen
I. Zentrale depressive Wirkung
Die zentrale depressive Wirkung der Verbindungen wurde durch die zwei nachfolgenden Untersuchungen bestimmt.
a) Zugtest
Diese Untersuchung besteht darin, eine Maus an den Vorderpfoten aufzuhängen, wobei man sie auf einen horizontal gespannten Metallfaden aufbringt. Innerhalb einer Zeit von unter 5 Sekunden führt das normale Tier eine Klimmzug durch, der dazu führt, daß mindestens eine der Hinterpfoten zum Faden geführt wird.
Dieser Test wird 25 Minuten nach der Verabreichung des zu untersuchenden Produkts auf intraperitonealem Wege durchgeführt.
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_ 1S _
Man bestimmt die wirksame Dosis 5Q (DE ) in mg/kg,' die 50 %
der Tiere daran hindert, den Klimmzug in weniger als 5 Sekunden durchzuführen.
b) Kamin-Test
Dieser Test besteht darin, eine Maus an das äußere Ende eines
Glasrohrs von 30 cm Länge zu setzen, dessen Durchmesser dem
Körper des Tieres angepaßt ist.
Wird dieses Rohr mit einer raschen Bewegung vertikal aufgestellt, so steigt das Tier mit dem Kopf nach unten normalerweise die gesamte Länge des Rohres in weniger als 30 Sekunden herauf.
Dieser Test wird 25 Minuten nach Verabreichung des zu untersuchenden Produkts auf xntraperitonealem Wege durchgeführt.
Man bestimmt die Wirksame Dosis ~ (DE5 ) in mg/kg, die 50 %
der Tiere daran hindert, in weniger als 30 Sekunden wieder herauf zuklettern.
Die bei diesen beiden Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle I aufgeführt.
II. Antikonvulsive Wirkung
Die antikonvulsive Wirkung der Verbindungen wurde beim Elektroschock- und Pentetrazol-Test an der Maus untersucht.
a) Elektroschock
Jede Verbindung wird auf intraperitonealem Wege in ansteigenden Dosierungen und an verschiedene Gruppen von Mäusen verabreicht.
1 Stunde nach der Verabreichung des Produkts wird ein Elektroschock durchgeführt (Elektroschock unter 40 V während 0,3 Sekunden mit Ohrelektroden).
Jeder Versuch wird an einer Gruppe von behandelten und an einer Gruppe von Kcntrolltieren durchgeführt.
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Man bestimmt so für jede Verbindung die wirksame Dosis ^n (DEj-q) in mg/kg, die 50 % der Tiere gegen den Elektroschock schützt.
b) Pentetrazol
Jede Verbindung wird auf intraperitonealem Wege in ansteigenden Dosierungen an verschiedene Gruppen von Tieren verabreicht.
30 Minuten nach der Verabreichung des zu untersuchenden Produkts erhält jedes Tier der gleichen Gruppe auf subkutanem Wege 150 mg/kg Pentetrazol.
Jeder Versuch wird an einer Gruppe von behandelten Tieren und an einer Gruppe von Kontrolltieren durchgeführt.
Man notiert die Sterblichkeit am Ende von 30 Minuten und bestimmt so für jede Verbindung die wir] in mg/kg, die 50 % der Tiere schützt.
stimmt so für jede Verbindung die wirksame Dosis c (DE1- )
Die bei den beiden vorstehenden Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle I aufgeführt:
Tabelle I
Q Xm Ή -CH2-O-HHSO; ,-HH2 i.p. PentetrasdL
Produkt F-2 15
beschrie F-3 jU Elektro
schock		 20
ben in
Beispiel		 F-4 Zugtest Kamintest 15 30
1 Cl-2 70 95 10 35
2 Cl-3 40 10 20 18
3 Cl-4 50 • 50 18 18
4 C1-2C1-4 100 100 18 21
5 Br-A 40 40 40 45
6 60 20 10 55
7. 50 60 20
8 65 20 14
9 40 40
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Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen eine gute tranquillisierende und antikonvulsive Wirksamkeit aufweisen.
Ill, Akute Toxizität
Die akute Toxizität wurde an Gruppen von Mäusen, die durchschnittlich 20 g wogen, bestimmt, an die man auf intraperitonealem Wege das zu untersuchende Produkt in steigenden Dosierungen verabreicht.
Die Sterblichkeit wurde 48 Stunden nach der Verabreichung des Produkts notiert.
Die letalen Dosen c0 (DL50) liegen in der Größenordnung von 600 mg/kg für die Verbindungen der Beispiele 1 bis 8 und über 800 mg/kg für die Verbindung von Beispiel 9.
/ π a fi s E n ^, ij u § e β ü / I

Claims (9)

  1. Patentansprüche 1·) Benzyloxysulfamide der Formel (I)
    worin X ein Halogenatom darstellt, der Index m eine ganze Zahl bedeutet, die von 0 bis 3 variieren kann, sowie ihre Alkalisalze.
  2. 2.) Benzyloxysulfamide der Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (I) X ein Fluor-, Chloroder Bromatom darstellt und der Index m die Zahl 1 bedeutet, sowie ihre Alkalisalze.
  3. 3.) Benzyloxysulfamide der Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (I) X ein Chloratom bedeutet und der Index m die Zahl 0 oder 2 ist, sowie deren Alkalisalz .
  4. 4.) Benzyloxysulfamide.
  5. 5.) Die Konofluorbenzyloxysulfamide.
  6. 6.) Die Monochlorbenzyloxysulfamide.
  7. 7.) Die Monobrombenzyloxysulfaroxde.
  8. 8.) Verfahren zur Herstellung der Benzyloxysulfamide der Formel
    (I) gemäß Anspruch 1 sowie ihrer Alkalisalze, dadurch gekenn- * zeichnet, daß man das SuIfamid der Formel
    mit einem Benzyloxyamin der Formel (II)
    409885/U87
    worin X und m die in Anspruch 1 bis 3 aufgezeigten Bedeutungen besitzen, umsetzt, wobei man ein Produkt der Formel (I) erhält, worin X und m die vorstehend aufgezeigten Bedeutungen besitzen, und gegebenenfalls dieses Produkt der Formel (I) mit einem Alkalihydroxyd zur Bildung des Salzes umsetzt.
  9. 9.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als wirksames Prinzip mindestens eines der Benzyloxysulfamide gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 und/oder deren pharmazeutisch verträglichen Alkalisalze enthalten.
    409885/U87
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