DE1593659A1 - N-disubstituierte N-Aminofumaramid-Saeuren und deren Derivate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

Dft. i·. i-O-iTTNER

(Ü 13 087 IVb/12o)

0»Ββ 3549-0 ^r

2. Juni 1969

Uniroyal, Inc., Rockefeller Center,

1230 Avenue of I5he Americas, New York, N.Y. (V.St.A.)

H-disübetitalerte K-Afflinofumaramid-eäuren und deren Derivate und Verfahren zu deren Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung* Im. besonderen werden in der vorliegenden Erfindung N-disubßtituierte • N~ArainofufflaranidftMurea und Derivate derselben beschrieben. Diese Veröindungen finden als Mittel zur Regulierung des Pflanfcenmiehfits und als Fungicide technische Anwendung.

Die in der M-disubatitulerten Amlnogruppe vorhandenen Substituents können aus einer Dlalkylaraino-, 1-Pyrrolidyl-, 1-Piperidyi- oder ^-Morpholinylgruppe bestehen, und eines der Kohlenstoffatome der in der MolekUlmltte vorhandenen Gruppe von doppelt gebundenen Kohlenstoffatomen kann ein« niedermolekulare Alkylgruppe enthalten. Unter den Umfang der vorliegenden Erfindung sollen zusätzlich auch die SaIse und Eater der N-di.subßtituierten. N-AnjinofuraÄramid« BÄuren uüü ebenso auch die 3al7,e dieser Ester mit starken MineralsMuren fallen.

BAD ORIG¹NAL

00Θ8Α6/19Θ6

ι» ι

Die N-disubstituierten N-Amlnofumaramidsäuren werden hergtstellt durch Isomerisieren eines Salzes aus der entsprechenden N-disuöstituierten N-Aminomaleinamldsäure und einer starken Mineralsäure. Diese Iet*tgenannten Verbindungen können nach einem Verfahren hergestellt werden, das Gegenstand

des Patentes ....* (Patentanmeldung .JTAQ.4ft. .IY4/45? *

eingereicht am . .31*. JKWF. £5.) 1st.

Unter den Umfang der vorliegenden Erfindung fallen neben den freien Säuren auch deren äquivalente Salze, wiv> die Salze mit Alkalien, z.B. Alkali-» Brdalkall-, Araraoniumoder' Aminsalze (auch substituierte Ammoniumsalze), s# beispielsweise das Natrium-, Kalium-, Calcium-, Ammonium-, Methylajomonlua-, Dimethylammonium-, Trimethylanimoniuni-«, Athylaaamoniuo-i Xthanolamoionium-, Diäthanolammoniuis- oder TrläthanolaflnoniUBisala. Die Salze können leicht direkt aus der Säure und der Jeweils ausgewählten Base, z.B. einem Alkallhydroxyd oder -carbonat oder Ammoniak oder einem AmIn, hergestellt werden.

Darüber hinaus können durch Protonierung der disubstituierten Aminogruppen Salse von starken Mineralsäuren gebildet werden. Zu die«en Salzen gehören beispielsweise das Hydrohalogenid das Hydrochlorid), ..das Phosphat und das Sulfat.

BAD ORIGINAL

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Di« Ester der N-dlsubstituierten N-Aminofumaramidsäuren, wie die Alkylester Kit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen in den veresternden Rest und die Alkenylester mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen in dem veresternden Rest, so z.B. der Methyl-, Xthyl-, Propyl-, Butyl-, Octyl-, Dodecyl-, Allyl- und Methallylester, kühnen als Mittel zur Regulierung des Pflanzenwuchses verwendet werden. Die Ester können durch Verestern der jeweils ausgewählten N-disubstituierten N-ÄmlnofumarsaldsXure alt d.era jeweils ausgewählten Alkohol gewonnen werden« oder sie können auch direkt aus der MaleinamidBlure- oder Maleinlaid-Komponente vermittels Durchführung der Ieerlalerung in einem alkoholischen Medium hergestellt werden. Es sind auch die Salze dieser Ester mit starken Miner*i*Muren hergestellt worden.

Die N-disubstituierten N-Aminofumaramidsäuren gemäß der vorliegenden Erfindung können durch die folgende allgemeine Formel wiedergegeben werden:

If -

R^-C-C-N-N'

R₂

HO-C- C-

In der jedes der Symbole R₁ und R₂ eine Alkylgruppe mit

1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet oder FL und R₂ zusammen eine -(CH₂)^-, -(CH₂)c- oder (-CH₂CHg)₂O-Gruppe darstellen können, und worin H, und Ri, «entweder Wasserstoff bedeuten oder «Inet der SyraboU R^ uM P^ ^r Wa5serstoff steht

BAD ORiGiNAL

und das ander« ein· niedermolekulare Alkylgruppe/mit biß 8 Kohlenstoffatomen darstellt, z. B. eine Methyl-, Butyl» oder OctyIgruppe.

Beispiele von chemischen Verbindungen, die unter den Oafang der vorliegenden Erfindung fallen, sind:

M-Di*eUiylafflinofuö»raaideäure

li-Dljnet^laelnofuearjuiideKure-hydrochlorld

N-Dltttethylaminofumaramidaiiure-phosphat H-DioctyJL aminofumaraaideäure K-Dldodecylaainofuaaramidaäure N-(M-Morpholinyl)-fumaramidsäure H-(1-Plperldyl)«fun&ranldsäure M-(1~Pyrrolidyl)-fumaramidsKure N-diaethylaeinofuiMraflildsauree Natrium H-dloethylainlnofuttiaramldsaures Calcium - H-Dimethylamlnofutoarafflidsäureleopropylester N-DimethylaminofuiaarainidsÄureäthyleeter-hydrochlc; Jd N-DiHiethylafflinceeaaconaniideäure N-DliMtthylaainofusaraaildsKure&thyl β ε ter

DiXthanolanooniuaeäls'der N-Dimethy1aminofuroark

N-Diroethylaminofuoaramidaäureallylester H-DlnethylaminofunaraaidaKiArenethallyleeter-hydrochlorld

Es ist an sich bekannt, daß Maleinsäure und sahireiche lhrer einfachen Derivate in die Fumarsäureform umgelagert werden können, und zwar durch Erhitzen mit katalytischen

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Mengen von Halogenen» Halogensäuren, Lewls*3äuren (AlCl,, ZnCl₂* FeCl, usw.)« Schwefel, Schwefelhalogeniden und anderen mehr, und auch durch die katalytlschen Oberflächen in Edelmetallkatalysatoren. Bei mehreren Versuchen, durch Anwendung dieser bekannten Methoden die gewünschte cis-trans-Umlagerung Im Falle der N-Dimethylamlnomaleinamidsäure zu erzielen, trat jedoch keine Umlagerung ein. Bei Anwendung von 1 Gewichtsprozent Jod in rUckfllefiend siedenden Acetonitril wurde lediglich unverändertes Aus« gangsmaterial zurückgewonnen. Bei Ersatz des Jods durch Schwefel bei sonst gleicher Arbeitswelse erfolgte eine weitgehende Zersetzung und Verharzung. Keine Umlagerung trat ein, wenn man N-Dimetbylaroinomaleinamidsäure in Acetonitril in Gegenwart von 6 Gewichtsproxent eines 5 % Palladium enthaltenden PalladiUm-auf-Kohlenstoff-Katalysators unter Rückfluß erhitzte. Die Verwendung von konzentrierter wäßriger Salzsäure fUhrte zu einer weltgehenden Hydrolyse und zur Bildung von Fumarsäure.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde nun gefunden, daß die erfiadungegeraäflen N-dlsubetltulerten N-Aminofuraaramidsäureverbindungen durch Umlagerung der N-disubstitulerten N-Aminomalelnamidsäureverbindungen hergestellt werden können, wobei die letztgenannten disubstltulerten Aminogruppen protonlert sein müssen (das heißt, ein H^-*-Ion aufweisen müssen). Die Umsetzung mud in einem inerten Reaktionsmedium durchgeführt werden. Die protonierte MelelnamldsHure-Form kann dann

009845/1386 bad original

- 6 mit Hilf· verschiedener Isomerisierungskatalysatoren, wie

sie für die Umlagerung von Maleinsäure bekannt sind, ungelagert werden.

Die Protonlerung der disubstituierten Amlnogruppe der Malein· amidelture-Fore kann bequem dadurch erfolgen» das neu ein Säure «ar ait einer starken Säure bildet, die keine Nebenwirkungen, wie Oxydation, Dehydratisierung oder Hydrolyse» entfaltet. Die besonders empfehlenswerten Reaktionskomponenten sind die Hydrohalogenidsalze, vor allem das Hydrochlorid und Hydrobromid.

Zu den inerten Reaktionsmedien gehören alle diejenigen Flüssigkeiten« welche die Reaktionskonponenten nicht hydrolysieren, oxydieren oder dehydratisieren. Geeignete Vertreter sind beispielsweise die niedermolekularen Carbonsäuren und die halogen-substituierten Carbonsäuren, wie Eisessig, Propionsäure und Acetonitril· Bs können auch zahlreiche andere Lösungsmittel verwendet werden, je nach den phyelkalischen Eigenschaften der bestimmten substituierten Amlnonaleinanidfläurederlvate, die umgelagert werden sollen. Jedoch erslelt »an die besten Ergebnisse mit Eisessig und Acetonitril.

Sind die Ester der N-disubetituierten N-Pumaraaidsäure die gewünschten Produkte, so kann der entsprechende Alkohol als Reaktion&medlum verwendet werden. Auf diese Weise ist es Möglich, sowohl die Veresterung der N-disubstltulerten

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BAD ORIGINAL

M-AmlnoBal«lnamldsäurf (oder ihres Imides) als auch die Umlagerung sum Fumaramldsäureester In einer Stuf« durch« zuführen. Obwohl in dies·« Falle das Lösungsmittel, genau gesagt« nicht Inert ist, so ermöglicht es dennoch die Bildung der Fumaramidsäure«Grundstruktur.

Die Isomerisierung der MaleinamideKure-Form zur Pumaramid« sSure-Form kann in Gegenwart von nlcht-oxydlerend wirkenden Maleinsäure-Isomerisierungskatalysatoren erfolgen. Zu den Katalysatoren, die Anwendung finden können,'gehören Halogenwasserstoffsäuren, Jod und Aluminiumchlorld.

Die katalytieohe Isomerisierung wird bei einer Temperatur von SO bis ISO⁶C, vorzugsweise 75 bis 85⁰C, in Gegenwart einer Katalysatormenge von 0,02 bis 20 Gewichtsprozent,' vorzugsweise 0,1 bis 10 Gewichtsprozent, durchgeführt.

Die folgenden Beispiele sollen die Vorliegende Erfindung · näher erläutern.

Beispiel ?

fiffoqi; von H-Dimethylamlnofumaramldsäure Wenn eine partielle Lösung von 15,8 g (0,10 Mol) N-Dimethy1 aminomaleina!mlds&ure (Schmelzpunkt 124 bis 125°) in 40 g Eisessig mit wasserfxiem Chlorwasserstoff behandelt wurde, bis 4,0 g (0,11 Mol) hiervon absorbiert worden waren, »o «irfolgte ©ine vollständige Lösung sämtlicher Feststoffe

009845/1986 bad ofug'-nal

In der warmen Lösung. Der molare Überschuß des Chl0rwasser~ β toffee diente el β Katalysator. Mach den 1/2-etUndlgen Krhltsen auf 75 bis 80°C auf einem Dampfbad hatte eich eine feste Kristallmasse gebildet. Man liefl dieses Gemisch sich in einer Stunde auf Zimmertemperatur abkühlen und behandelte es dann mit 350 g Acetonitril. Der Kristallkuchen wurde «er· kleinert und der entstandene Xrletallbrel In einem Eisbad eine halbe Stunde lang abgekühlt. Nach Filtrieren und Waschen mit 30 g kaltem Acetonitril erhielt man 17 g (entsprechend einer Ausbeute von 90 Jf) N-Dimethylamlnofunutramidsäurehydrochlorld In Form farbloser Kristalle vom Scheel»punkt 215 bis 215°C

ileutrallsAtlonsSqulvalettt berechnet 97 . ' gefunden 97·

Dieses Produkt ist In Wasser leicht löslich und liefert eine stark saure Lttsung (pg Ibis 2). Wird eine Lösung von 5g dieses Produktes in 10 ml Wasser mit konzentriertem wJUrigem Ammoniak behandelt,; bis das P₁₁ der Lösung auf 4 bis 5 ange-

stiegen 1st, so wurde N-DimethylamlnofunmramidsKure als weleser Feststoff ausgefällt. Nach.dem Filtrieren und Waschen mit kai* tem Wasser erhielt man 4,0 g farblose Kristalle vom Schmelspunlct 214 bis 216° C (d).

BAD ORIGINAL

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Beispiel II

In eine partielle Lösung von 15,8 g (0,10 Mol) N-Dimethylaolnomalelnamidsäure (Schmelzpunkt 124 bis 125°) in 50 g Bisessig wurde wasserfreier Chlorwasserstoff eingeleitet,. bis 3,6 g (0,10 Mol) hiervon absorbiert worden waren. Nach Zugabe von 0,05 g Jodkristallen wurde die erhaltene gelbe Lösung 2 1/2 Stunden auf dem Dampfbad auf 70 his 80°C erhitzt und danach innerhalb von 2 Stunden auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Nach dem Filtrieren und dem anschließenden Waschen mit Äther erhielt man 14 g N-Dimethylamlnofumaramidsäurehydrochlorld in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 214 bis 216° C (d).

Beispiel III

In eine Suspension von 15,8 g (0,10 Mol) N-Dimethylamlnomaleinamidsäure (Schmelzpunkt 124 bis 125°C) in 35 g Eisessig wurden 3,6 g (0,10 Mol) wasserfreier Chlorwasserstoff eingeleitet. Zu der entstandenen klaren Lösung wurden 0,10 g wasserfreies AlCl- zugegeben. Innerhalb von 5 Minuten, nachdem man das ReaktlonegeftS auf die Platte des Dampfbades gestellt hatte, erstarrt« der Gefäfllnhalt zu einer festen Mass« von welssen Kristallen. Machdea nan die Masse hatte 1 Stund« bei Zirjeerteoperatur stehenlassen, wurde der Kriatallkuchen zerkleinert und mit 30 g Acetonitril versetzt. Naoh den Filtrieren und anschließenden Waschen mit Acetonitril erhielt man 16 g N-DlpMthylaAinofumaramidsaurehydrochlorld von Schmelzpunkt 213 bis 215°C (d).

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Diese drei Beispiele belegen, daß es bei der praktischen Durchführung des neuen Verfahrens wesentlich ist, den als Hydrssinrest vorliegenden Molektilbestandteil durch Überführung in das Salz einer starken Mineralsäure vollständig zu neutralisieren und daß die cIb-träne-Umlagerung anschließend durch geringe Mengen von nloht-oxydierend wirkenden MaleinsKure-Xsonerisierungskatalysatoren., wie Jod» AlCl-. und Halogenwasserstoff, katalytisch beschleunigt werden kann.

Ester der N-DlBethylaninofumaramidsKure erhält' man in einfacher Welse dadurch, dafi «an das Hydrochloridsalz mit de» jeweils ausgewählten Alkohol rückfließend erhitzt und so das Ssterhydroohlorid gewinnt», aus welchem der. freie Ester durch Zusatz einer Base tu ,einer wäfirigen Lusung des Bsterhydroohlorides freigemacht werden kann. In dieser Weise wurden die folgenden Beter hergestellt! ■ .

M-Dlae UvlaeinofusÄraeldeaureeethyleeter-hydrochlorid, SchBMlspunkt 4°

M-OiBM thylaninofuBaraaiidsSureae thyles ter, 3oh»el«punkt 1U14°C

N-DieethylaBinofuaaraaidBÄureäthyleeter-hydrochlorid, Schneispunkt 119-122⁰Cj

H-DieethylaBinofueanuiidelurelthyleeter, SohMlspunkt 134-136⁰G.

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. BeUoiel IV
Herstellung von !!■»( 1 -Piperidyl)-furoaramidsKure

Zu ein« Geeisoh von 12 g N-(1-Piperidyl )-malel£^dsl(ure~ hydrochlorid (Soiuelspubkt 153 bie 156°C (d)) und 40 g Eisessig wurden 0.10 g AlCl, gegeben. Wurde das Gans· 1 Stunde auf 70 bis 75⁰C erhitzt, so ging der xu Beginn vorhandene Feststoff 'bald vollständig in Lösung, und es sohled eich alletthlich ein neuer Feststoff aus. Nach Zu-

sat* von 20 g Acetonitril und 1/2-stündigern Abkühlen in einen Bisbad und Filtrieren erhielt man 7,0 g N-(1-Piperidyl)-fumaracaidsMurehydroehlorld in Fora farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 216 bis 2l8°C (d).

Zu einer Lösung von.5 g dieses Produktes in 15 ml Wasser wurde alledQillch eine zur Einstellung des Pu-Wertes auf * bis 5 ausreichende Menge .wäßrigen Ammoniaks gegeben. Der Feststoff» der Eich ahsohied, wurde durch Filtrieren isoliert und alt kaltem Wasser gewaschen. Es wurden so 4,0 g N-(i-Piperidyl)-ruearamidsÄure in Form farbloser Kristalle von Schmelzpunkt 215 bis 207⁰C (d) erhalten.

Beispiel V
Herstellung von M^Plaetkylaainomesaconamidgtturehydrochlorld

In «ine partielle Löeung von 5,0 g (0,03 Mol) N-Diroethy1-anlnocitraconanldaäure (Schmelzpunkt 12]} bis 125°) in

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15 g Eisessig wurden 2,0 g (0,005 Mol) wasserfreier Chlorwasserstoff eingeleitet. Bel Beendigung des Einleitens des HCl war der gesamte Feststoff in der warmen Lösung in Lösung gegangen« und es schied sich dann plötzlich ein neuer Feststoff schnell aus. Nachdem man das Ganze hatte 15 Minuten

stehenlassen, wurden 15 g Acetonitril zugegeben, und das Gemisch wurde 1/2 Stunde lang in einem Eisbad gekühlt. Durch Filtrieren erhielt man 3,0 g N-Dlmethylaminomesaconamidsäurehydrochlorid in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 140 bis °

Beispiel VI
Herstellung von N-(4-Morphollcarl)-fumaramldsäure

Wurde ein Gemisch aus 10 g (0,05 Mol) N-(4-Morpholinyl)-maleinamidsäure (Suhmelzpunkt 172 bis 17^°C) und 80 g Eisessig auf 70C erhitzt« so_Aeine vollständige Lösung des Feststoffes ein. In diese heisse Lösung wurde wasserfreier Chlorwasserstoff geleitet« bis 2,6 g (0,10 Mol) absorbiert worden waren. Dies hatte einen Anstieg der Temperatur des Gemisches auf 80°C und die Abscheidung einer geringen Menge des Hydrochlorldsalzes zur Folge. Beim Erhitzen auf 85 bis 88⁰C trat eine vollständige Lösung der gesamten Feststoffe ein. An diesem Punkt wurden 0,2 g AlCl. zugegeben. Dieser Zusatz war ursächlich für die schnelle Bildung einer Ausfällung. -Nachdem man das Erhitzen auf 80 bis 85⁰C 1$ Minuten lang fortgesetzt hatte» HeQ man das Gemisch innerhalb einer halben Stunde auf Zimmertemperatur abkühlen. Durch

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ansohlieflende* Kühlen in eine« Blsbad mit nachfolgendem Filtrieren und waschen »It Ktner erhielt ioaa IO g M-(4-Morphollnyl)-fuauraaidsäurehydrochlorid In Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 204 bis 206°C (d). Dieses Produkt hydrolysiert bei der Behandlung mit Wasser leicht un* ter Bildung von HCl und H-(^-Morpholinyl)-fumaraeidßäur·, die sich in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 221 bis 22*°C (d) abscheidet.

Beispiel VH

• ·

Dieses Beispiel veranschaulicht, daß N-Dlmethylaminofumaraaldelurenydroohlorid In einer Stufe aua MalelnsKiireanhydrid^ 1,1-Dlttethylhydrasin und wasserfreiem Chlorwasserstoff ohne Isolierung der alt Zwischenprodukt entstandenen N-DlmethyluiinoaalelnaiDidsXure hergestellt werden kann.

Zu einer Lösung von 49 g (0,50 Mol) Maleinsäureanhydrid in 100 g Eiseasig wurde nach und nach ein Gemisch aus 30 g (0,50 Mol) 1,1-Dimethylhydraiin und 75 g Blsesslg gegeben. Dieses letztgenannt· Gemisch wurde durch allmählichen Zusats des 1,1-Diawthylhydrarins zu der Essigsäure unter Kühlen hergestellt.

^ Während des Zusetsens dieses Gemisches eur Lösung des Maleinto

* iiKureanhydrids in Essigsäure wurde gekühlt, so daß die Ten-

1/1 ' _o

-^. peratur des Reaktionsgemische ε 30 C nicht Überschritt. Die uo erhaltene klare gelbe Lösung wurde 15 Minuten bei Zlumer-

^m temperatur stehen setnii.iwr.

BAD ORIGINAL

1533659

Wurden nun 19 g (0,52 Mol) wasserfreier Chlorwasserstoff in diese Lösung geleitet« so stieg die Temperatur schnell auf 70 bis 75⁰C. Nach 1/2-stUndlgem Stehen hatte eich die ursprünglich hellgelbe Lösung zu einer festen Masse von weiseen Kristallen verfestigt. Nach weiterem einatUndlgera Stehen wurden 100 ml Acetonitril zugegeben, und der erhaltene Brei wurde filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 50 ml Acetonitril und danach mit 100 ml-Portionen Äther gewaschen. Man erhielt 70 g N-Dimethylaminofumaramids&urehydro» chlorld in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 212 bis 215°C (d).

Beispiel VIII

Die Umlagerung kann auch anstatt in Essigsäure in gleicher Weist in Acetonitril durchgeführt werden. In eine Suspension von 7*9 g (0,05 Mol) N-Dimethylaminomaleinamidsäure in 20 ml Acetonitril wurden 2,0 g (0,055 Mol) Chlorwasserstoff eingeleitet., Das Gemisch erwärmte sich,und der Feststoff ging in Lösung. Beim Erwärmen der Lösung auf einem Dampfbad erfolgte in 5 Minuten die Abscheidung einer geringen Menge •Ine· Niederschlages. Nach Ablauf von 15 Minuten war die Abscheidung vollständig erfolgt. Nach Zusatz von 20 ml Xther und Filtrieren d·· Breies erhielt man 9,5 g (entsprechend eliaer Ausbeute von 98 %) N-Dlmethylaminofuaar~ amidsäurehyäroohloridj welches durch sein Infrarotspektrum vurde.

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Beispiel IX

Xn eine Suspension von 31,0 g (0,2 Mol) K~Dimethylamino~ malelnamids&ure in 100 ml Methanol wurden 8,0 g (0,22 Mol) Chlorwasserstoff eingeleitet. Beim Erhitzen unter Rückfluß ging.der Feststoff in Lösung. Mach 15 Standen langen rückflle&endem Erhitzen wurde das Methanol abgetrieben, und es hinterblieb ein gelber, öliger Rückstand. Dieser wurde in Wasser gelöst, und die Lösung wurde dann durch Zusatz von verdünntem Ammoniak schwach basisch gestellt. Der entstanden· Niederschlag wurde abfiltriert und als N-DimethylaminofumaraaldsHurenethyleftter durch den Schmelzpunkt von I²M bis I¹O⁰C und durch sein Infrarotspektrum identifiziert.

Beispiel X

ι ·

In diesen Beispiel werden die Isomerisierung und die Veresterung in einer Stufe wie folgt durchgeführt:

In eine Lösung von 11,5 g (0,082 Mol) N-Dlmethylamlnomalelnlffiid in 50 si Äthanol wurden 3,2 g (0,088 Mol) Chlorwasserstoff eingeleitet. Die Lösung wurde 1 1/2 Stunden unter RUckflua erhittt und dann durch Abtreiben des Methanols unter verminderte« Druck konzentriert. Durch Zusatz von Xther wurde die Abscheidung eines Öles herbeigeführt· welches dann kristallisierte. Es wurden 15 g (entsprechend einer Ausbeute von 83 %) H-Dimetnylaminofumaramlds&ureäthylesterhydrochlorid erhalten, das durch ceIn InfrarotSpektrum identifiaiert wurde-009845/1986 " _BAD original

Beispiel XI

Bine Suspension von 1*6 g (0,01 Mol) N-DlmethylaminoaalelnamldsKure in 25 ml Acetonitril wurde mit 0,015 biß 0,020 Mol wasserfreiem Bromwasserstoff behandelt. Nach anfänglichem Erwärmen auf dem Dampfbad trat Lösung ein. Nach wenigen Minuten schied sich ein Feststoff vom Schmelzpunkt 1Θ7 bis 190⁰C ab. Durch Umwandlung des Salzes in die freie Base erhielt man N-Dimethylaminofumaramidsäure vom Schmelzpunkt 215 bis 215°C (d).

009845/1986 bad or,q,_nal

Claims (1)

1. DR. K. POSCHENRIEDE«.

   DR. E. BO^TrNER
   DIPL-ING. I-I.-.I. MÜLLER

   Patentanwälte

   8 MÜNCHEN 80

   Lucile-Grahn-Stra· β 38

   Telefon 44 Sf 55

   P 15 93 659.1 (U 13 0Ö7 IVb/12o) Case 3549 ühiroyal, Ino«

   Dr.vdB/a

   - 17 -

   Patentansprüche

   1. Ein tf-(Dialkylamino)-, N-(I-Pyrrolidyl)-, IT-(I-Piperidyl)- oder H-(4-Morph.olinyl)-Derivat der Pumaramidsäure oder der O-Alkylfumaramldaäure, deren saure oder basische Salie, deren Ester oder deren Salz eines Esters dieser Derivate.

   2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dafl es ein N-(Dimethylamino)-Derivat 1st.

   3. Verbindung nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch.gekennzeichnet, daß es ein Methylester oder ein Hydroohlorldeals iat.

   4 a N-(Dimethylamine»)~ fumaramldsäure.

   5 · If~(Dimethylamino)-fumaraaid8äure~hydroohlorid.

   6. M-(Dimethylamine)-1umaramidsäure- phosphat ·

   7. N-(Dioctylamino)-£umaramideäure.

   θ. If-(Didodecylaialno)-iumaramidsäure.

   9. N-(4-Morpholinyl)-fumaramidsäure.

   10. H-(1-PiperidylJ-fumaramldfläure.

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   - 1Θ

   11. If-(1 -Pyrrolidyl)-Xumaramidsäure.

   12. Natriumaalz der H-(Diäthylamino)-fumaramldBäure. 13* Calciumaalz der BT-(Dlmethylainlno)-fumaramidsäure. H. If-(I>imettaylaiJdno)-f uaaramideäure-ieopropyleater.

   15· Hydroohlorid des H-(Dimettiylamino)-fumaramId8äure-äthylesters.

   16. N-(DJjaethylamino)-mesaconainidsäure.

   17. H-(Dimethylamine)-*uiaaramldsäure- fifthylester.

   18. DiäthanolammoniumsalB der N-(Diaetbylamino)- fumaramideäore. 19· H-(Dimdtbylamino)-:fumaramidBäure-allylester.

   20. Hydrochlorid des V-(Dlmetliylamiiio)'fumaramid8äuremethally!esters. '

   - 19 -

   ORIGINAL

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   21. Verfahren xur Herstellung von N-disubstituierten N-Amlnofumaramldsäuren der allgemeinen Formel

   HO - C -■C -

   worin Jede· der Symbole B₁ und R_g eine Alkylgruppe mit 1 öle ,12 Kohlenetoff atomen bedeutet oder R₁* und R₂ gemeinechaftlloh eine -(CH₂)^-, -(CH₂)^ oder (-CH₂CHg)₂O--Gruppe darstellen und eines der Symbole R, und R^ für Wasserstoff und das andere für eine niedermolekulare Alkylgruppe alt 1 bis 8 Kohlenetoffatomen steht oder Jedes der Symbole R, und Rk Wasserstoff bedeutet, und von den Salsen dieser Pumaramldsäuren alt einer Base oder von den Betern

   oaoh den Ansprüoben 1 bis 20,
   der Säuren/ dadurch gekennzeichnet, daß nan ein entspreohendes N-disubstituiertes Derivat der Aminomaleinamidsäure bsw. ein' entsprechendes Derivat der N-disubstituierten C-Alkylaalnosialelhamldsäure durch Salsblldung mit einer starken Mineralsäure protoniert und das protonierte Aieinomaleinamidsäurederlvat mit einem für die Isomerisierung von Malein« amidsäure gebräuchlichen Katalysator in einem inerten aktionsmedium isonmrislert und die erhaltenen 3al.se wUnechtenf alle entweder in an sich üblicher 'a'c : .{.- ■ 1le freien Carbonsäuren oder deren Ester überführt und * jw. oder

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   BAD ORIGINAL

   gegebenenfalls die erhaltenen freien Carbonsäuren durch Behandeln alt einer Base in die entsprechenden Basensalt· umwandelt bzw. die erhaltenen Ester in ihre Salze mit Mineraleauren Überführt.

   22. Verfahren gemäfl Anspruch21, dadurch gekennzeichnet« daß

   man die Protonlerung dee genannten MalelnamldsKurederivates

   mit einer Halogenwasseretoffsäure durchführt.

   23. Verfahren gemäß Anspruch22, dadurch gekennzeichnet« daß man als Halogenwaaserstoffsäure ChlorwasserstoffsXure verwendet.

   24. Verfahren gratia jeden der Ansprüche2ι Με23, dadurch gekennzeichnet» daS das Reftktlonsmedlum aus einer niedermolekularen Carbonsäure oder einem niedermolekularen Carbonsäuren! trll besteht.

   25* Verfahren gemäö Anspruch24, dadurch gekonnzeichnet, daß

   i ■ " '

   das Reaktionsmedium aus Eisessig besteht.

   26. Verfahren gemäS jedem der Ansprüche?l bisil^, dadurch gekennzeichnet, daß Bwecks Bildung des N-dlsubstltuierten Aminofumaramidsäureesters in einstufiger Arbeitsweise das Reaktionsmedium aus einem Alkohol besteht.

   27. Verfahren gemäß jedem der Ansprüche21 bis26, dadurch gekennzeichnet, das die Umsetzung bei einer Temperatur von 20 bis 120°C durchgeführt wirJ.

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   BAD ORIGINAL

   28. Verfahren gemäß jedem der AnsprUche2l bis27, dadurch gekennzeichnet, daß die verwendete Katalysatonnenge 0,02 bis 20.$> beträgt.

   29. Verfahren gemäß Jedem der AnsprUche2l bis28, dadurch gekennzeichnet, daS der Katalysator aus einem Halogen, einer Halogensäure, einer Lewis-Säure, Schwefel oder einem Schwefelhalögenld oder einem Edelmetall besteht.

   30. Verfahren gemäß Anspruch^, dadurch gekennzeichnet, daß der Katalysator aus einer Halogenwasserstoffsäure, Jod oder Aluminiumtrichlorld besteht.

   BAD 009845/1986