DE1568246C3 - Verfahren zur Isolierung von 7 alpha-Methyl-Steroiden der Androslan- oder Östranreihe aus Mischungen der epimeren 7-Methylverbindungen - Google Patents
Verfahren zur Isolierung von 7 alpha-Methyl-Steroiden der Androslan- oder Östranreihe aus Mischungen der epimeren 7-MethylverbindungenInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
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- C07J—STEROIDS
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- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
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Description
Zu einer Grignardlösung aus 24 g Magnesium, 300 m Diäthyläther und Methylbromid gibt man unter
Rühren im Stickstoffstrom und unter Kühlung mit einer Eis-Kochsalz-Mischung 600 ml wasserfreies Tetrahydrofuran.
Dann werden in kleinen Portionen innerhalb etwa V2 Stunde vorsichtig insgesamt 4,8 g Kupferchlorid
zugegeben. Dann läßt man bei einer Temperatur von —10 bis —8° innerhalb 30 Minuten eine Lösung
von 32 g 3-Oxo-17-äthylendioxy-/d4'e-androstadien
in 480 ml absolutem Tetrahydrofuran zutropfen unter Nachspülen mit 120 ml Tetrahydrofuran. Nach
beendeter Zugabe wird noch während einer Stunde bei —10° gerührt und dann nacheinander mit 300 ml gesättigter
Ammoniumchloridlösung, 150 ml Wasser und 300 ml halbgesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt.
Man spült den Kolbeninhalt mit Benzol in einen Scheidetrichter und schüttelt die wäßrige Phase zweimal
mit je 800 ml Benzol aus. Die organischen Lösungsmittel werden dreimal mit je 500 ml gesättigter
Ammoniumchloridlösung gewachsen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand chromatographiert
man, gelöst in einem Benzol-Petroläther-(1:4)-Gemisch
an 30facher Gewichtsmenge Aluminiumoxyd (Aktivität II). Die mit Benzol-Petroläther-(1:
4)- und -(1:1)-Gemisch eluierten Fraktionen werden vereinigt und aus einem Äther-Pentan-Gemisch
umkristallisiert. Man erhält 13,81 g 3-Oxo-7a-methyl-17-äthylendioxy-Zl4-androsten
vom F. 107 bis 111°. Aus den Benzol-Fraktionen werden durch Kristallisation aus einem Äther-Pentan-Gemisch 3,4 g 3-Oxo-7/9-methyl-17-äthylendioxy-.d4-androsten
vom F. 136,5 bis 140° erhalten.
Die erhaltenen Mutterlaugen (etwa 9,1 g) werden vereinigt, mit 400 ml Feinsprit und 4 g Kaliumcyanid
versetzt und während 42 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Hierauf verdünnt man mit 16prozentiger
Kochsalzlösung, und extrahiert 3mal mit je 800 ml Benzol. Die organischen Anteile werden zweimal mit
je löprozentiger Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (etwa
9,2 g) wird in einem Benzol-Petroläther-(1: 4)-Gemisch gelöst und an 270 g Aluminiumoxyd (Aktivität
II) chromatographiert. Aus den mit Benzol-Petroläther-(l: 4)- und -(1:4)-Gemischen und mit Benzol
eluierten Fraktionen erhält man nach Eindampfen und Kristallisation aus einem Äther-Pentan-Gemisch weitere
4,56 g 3-Oxo-7a-methyl-17-äthylendioxy-J4-androsten
vom F. 112 bis 113°. Die Gesamtausbeute an 7«-Methylverbindung beträgt demnach etwa 57,5 Gewichtsprozent.
Eine Mischung von 100 mg 3-Oxo-7/?,17a-dimethyl-17/3-hydroxy-zl4-östren,
100 mg 3-Oxo-7£X,17a-dimethyl-17/?-hydroxy-/l4-östren,
200 mg Kaliumcyanid und 20 ml Feinsprit wird während 18 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Man gießt die Reaktionslösung auf verdünnte Kochsalzlösung und extrahiert 3mal mit
Methylenchlorid. Die organischen Lösungen werden vereinigt, mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschen,
getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die Chromatographie des so erhaltenen Rohprodukts an neutralem
Aluminiumoxyd (Aktivität II) liefert nach dem Eluieren mit Benzol-Petroläther-(1:1)-Gemisch und mit
Benzol 90 mg rohes 3-Oxo-7a,17«-dimethyl-Zl4-östren,
das nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid-
Äther bei 176 bis 179° schmilzt.
Claims (2)
1. Verfahren zur Isolierung von 7a-Methyl-3- gruppen oder Halogenatome. Insbesondere verwendet
oxo-.d4-monoenen der Androstan- oder östran- 5 man Steroidmischungen der allgemeinen Formel
reihe aus Mischungen der epimerem 7-Methylver-
reihe aus Mischungen der epimerem 7-Methylver-
bindungen, dadurchgekennzeichnet, τ>
CH3
daß man eine Mischung von epimeren 7-Methyl- 2
3-oxo-J4-monoenen der Androstan- oder östran-
reihe, die keine weitere freie Carbonylgruppe auf- io
weisen, mit Kaliumcyanid behandelt und aus der . .
Reaktionsmischüng das 7«rMethyl-epimere in an
sich bekannter Weise isoliert.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man von der Mischung ausgeht, 15
die durch Umsetzen von 3-Oxo-17-äthylendioxy- worin R1 für Wasserstoff oder eine Methylgruppe, R2
Zl4'e-androstadien mit Methylmagnesiumbromid für zwei Wasserstoffatome oder für eine freie, ver-
und einem Kupfersalz und nach einer ersten Ab- esterte oder verätherte Hydroxylgruppe und ein Wastrennung
der entstandenen Toc- und 7/3-Methyl- serstoffatom steht und R3 irgendeinen der in Androempimeren
an Aluminiumoxyd mittels Benzol-Pe- so stene oder Östrenen vorkommenden Reste bedeutet,
troläther-Gemischen erhalten wird. vorzugsweise ein Wasserstoffatom zusammen mit einer
freien, veresterten oder verätherten Hydroxylgruppe,
oder eine geschützte Oxogruppe. In erster Linie ver-
wendet man Mischungen von 7-Methyl-3-oxo-z44-
25 androstenen, die m 17-Stellungen eine ketalisierte Oxogruppe,
wie eine Äthylendioxygruppe aufweisen, 3-Oxo-
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Isolierung 7,17a-dimethyl-17/J-hydroxy-zJ4-oestren, dessen Ester
von 7«-Methyl-3-oxo-zl 4-monoenen der Androstan- oder Äther oder 3-Oxo-7-methyl-17/S-hydroxy-zl4-
oder östranreihe aus Mischungen der epimeren 7-Me- androsten, dessen Ester oder Äther,
thylverbindungen. 30 Die erfindungsgemäße Anlagerung von Kalium-
thylverbindungen. 30 Die erfindungsgemäße Anlagerung von Kalium-
Es ist bekannt, daß man bei der 1,6-Addition von cyanid wird in üblicher Weise durchgeführt. Dazu ver-Methylmagnesiumbromid
an .d4'e-3-Ketone eine Mi- wendet man die Reaktionskomponenten in gelöster
schung von Toc- und 7/?-Methyl-3-oxo-/d4-steroiden er- oder feinsuspendierter Form, z. B. in einem Alkohol,
hält. Durch Chromatographie läßt sich in gewissen wie Methanol oder Äthanol oder einem wäßrigen GeFällen
ein Teil der einzelnen Empiren rein erhalten, 35 misch davon, und rührt sie, vorzugsweise bei Raumjedoch
bleibt in jedem Fall ein durch übliche Reini- temperatur oder in der Kälte. Die Addition der Nitrilgungs-
oder Trennungsmethoden, wie Chromatogra- gruppe an die J4-Doppelbildung erfolgt unter diesen
phie oder Kristallisation, praktisch unzerlegbares Ge- Bedingungen lediglich bei den 7/7-Methyl-epimeren.
misch übrig. Ein Vorschlag zur Zerlegung dieses Ge- Das so erhaltene Gemisch läßt sich dann leicht chromamisches
ging nun dahin, dieses mit Chloranü zu dehy- 40 tographisch und/oder durch Kristallisation trennen,
drieren. Das so behandelte Gemisch läßt sich dann Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungs-
chrpmatographisch auftrennen. Ein wesentlicher Nach- gemäßen Verfahrens besteht darin, daß man von einer
teil dieses Verfahrens besteht darin, daß dieses Ver- Mischung ausgeht, die durch Umsetzen von 3-Oxofahren
nur bei 7-Methyl-3-oxo-id ^steroiden angewen- 17-äthylendioxy-/J4'e-androstenmitMethylmagnesiumdet
werden kann, welche keine durch Säuren veränder- 45 bromid und einem Kupfersalz, insbesondere Kupfer
liehen Substituenten, wie z. B. Acetal-, Hemiacetal- (II)-acetat oder Kupfer(I)-chlorid, und nach einer
oder Ketalgruppierungen, im Molekül aufweisen. ersten Abtrennung der entstandenen Toc- und 7/3-Me-Ferner
ist es bekannt, daß Chinone-3-oxo-J4-steroide thyl-epimerem an Aluminiumoxyd mittels Benzolnicht
nur in 6,7-Stellung, sondern auch in 1,2-Stellung Petroläther-Gemischen erhalten wird,
dehydrieren können und diese Dehydrierung in 50 Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen nä-1,2-Stellung unabhängig von einem in 7-Stellung vor- her beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiushandenen Substituenten eintritt. Beim genannten graden angegeben.
Verfahren tritt nun auch neben der nur die 7/3-Me- Beispiel 1
dehydrieren können und diese Dehydrierung in 50 Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen nä-1,2-Stellung unabhängig von einem in 7-Stellung vor- her beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiushandenen Substituenten eintritt. Beim genannten graden angegeben.
Verfahren tritt nun auch neben der nur die 7/3-Me- Beispiel 1
thylverbindungen angreifenden 6,7-Dehydrierung auch
eine Dehydrierung in 1,2-Stellung auf, der auch ein 55 Eine Mischung von 25 mg 3-Oxo-7/3-methyl-17-
- Teil der vorhandenen 7a-Methylverbindungen unter- äthylendioxy-zl4-androsten, 75 mg 3-Oxo-7«-methylliegen.
17-äthylendioxy-J4-androsten, 50 mg Kaliumcyanid
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß und 5 ml Feinsprit wird während 34 Stunden bei Zimman
aus diesen Mischungen die 7«-Empimere auf ein- mertemperatur gerührt und 32 Stunden bei —5° stehenfache
Weise und unter Vermeidung der angeführten 60 gelassen. Darauf verdünnt man mit Benzol und
Nachteile erhalten kann, wenn eine Mischung von epi- wäscht mit Wasser und verdünnter Kochsalzlösung,
meren 7-Methyl-3-oxo-.d4-monoenen der Androsten- trocknet über Natriumsulfat und dampft die orga-
oder östranreihe, die außer der 3-Ketongruppe keine nische Lösung im Vakuum ein. Man chromatografreie
Carbonylgruppe enthalten, mit Kaliumcyanid phiert an 3 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) und eluiert
behandelt und aus der Reaktionsmischung das 6g mit einem Benzol-Petroläther-(1:4)- und -(I: I)- Ge-7a-Methyl-epimere
in an sich bekannter Weise isoliert. misch, wobei man 67 mg 3-Oxo-7a-methyl-äthylen-AIs
Ausgangsstoffe verwendet man die Mischungen dioxy-zj4-androsten erhält, das nach dem Umlösen aus
von epimeren 7-Methyl-3-oxo-J4-monoenen, die z. B. einem Äther-Pentan-Gemisch bei 110 bis 112° schmilzt.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH199465A CH457419A (de) | 1965-02-15 | 1965-02-15 | Verfahren zur Isolierung von 7a-Methyl-Steroiden aus Mischungen der epimeren 7-Methylverbindungen |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1568246A1 DE1568246A1 (de) | 1970-07-16 |
DE1568246B2 DE1568246B2 (de) | 1974-05-30 |
DE1568246C3 true DE1568246C3 (de) | 1975-01-16 |
Family
ID=4223414
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE1568246A Expired DE1568246C3 (de) | 1965-02-15 | 1966-02-09 | Verfahren zur Isolierung von 7 alpha-Methyl-Steroiden der Androslan- oder Östranreihe aus Mischungen der epimeren 7-Methylverbindungen |
Country Status (5)
Country | Link |
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CH (1) | CH457419A (de) |
DE (1) | DE1568246C3 (de) |
GB (1) | GB1078456A (de) |
NL (2) | NL6601855A (de) |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3050518A (en) * | 1958-07-22 | 1962-08-21 | Syntex Corp | 5-cyano and 5-carbamyl steroid derivatives |
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0
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-
1965
- 1965-02-15 CH CH199465A patent/CH457419A/de unknown
-
1966
- 1966-02-01 US US523890A patent/US3346570A/en not_active Expired - Lifetime
- 1966-02-08 GB GB4570/66D patent/GB1078456A/en not_active Expired
- 1966-02-09 DE DE1568246A patent/DE1568246C3/de not_active Expired
- 1966-02-14 NL NL6601855A patent/NL6601855A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US3346570A (en) | 1967-10-10 |
NL6601855A (de) | 1966-08-16 |
DE1568246A1 (de) | 1970-07-16 |
CH457419A (de) | 1968-06-15 |
NL126187C (de) | |
GB1078456A (en) | 1967-08-09 |
DE1568246B2 (de) | 1974-05-30 |
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