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Verfahren zur Herstellung von neuen Steroidverbindungen
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Steroidverbindungen mit progestativer oder anderer steroidhormonaler Aktivität.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Steroidverbindungen der allgemeinen Formel
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worin X eine Hydroxymethylen-, Carbonyl- oder ketalisierte Carbonylgruppe ist und die Wasserstoffatome H in den Stellungen 8,9 und 14 und die Äthylgruppe in Stellung 13 am Ring C sich in der trans- - anti-trans-Konfiguration und das Wasserstoffatom H in Stellung 10 in cis-Stellung zur Äthylgruppe befinden, insbesondere zur Herstellung von 17 ss-Acetyl-13ss-äthyl-gon-4-en-3-on, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Steroidverbindung der allgemeinen Formel
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worin Hal ein Halogenatom, vorzugsweise Brom oder Chlor, bedeutet, das sich in der a - oder 8 - Kon- figuration befindet,
das Wasserstoffatom in Stellung 5 und die Gruppe in Stellung 17 sich in einer der beiden Konfigurationen befinden und die Konfigurationen in den Stellungen 8,9, 13 und 14 wie oben angegeben sind, in an sich bekannter Weise dehydrohalogeniert wird, und in erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in an sich bekannter Weise eine Hydroxymethylengruppe X zu einer Carbonylgruppe oxydiert, eine Carbonylgruppe X durch Umsetzung mit einem Alkohol ketalisiert oder eine ketalisierte Carbonylgruppe X hydrolysiert und/oder eine 17ss-Acetylgruppe durchBehandlung mit Basen zur 17a-Acetylgruppe epimerisiert wird.
Die Dehydrohalogenierungwird auf herkömmliche Weise z. B. in Anwesenheit einer schwachen oder unlöslichen Base, z. B. eines tert. Amins, wie Pyridin oder Collidin, oder eines unlöslichen Carbonats, wie Erdalkalimetallcarbonat oder Lithiumcarbonat, oder eines basischen Salzes, wie Trimethylbenzylammoniummesitoat, oder in Anwesenheit eines Halogenidionakzeptors, wie Lithium-, Beryllium-, Magnesium-, Bor- oder Aluminiumhalogenids (Holysz, J. Am. Chem. Soc. 75, 4432 [1953]) leicht durchgeführt. Die angewendeten basischen Bedingungen sollten hinlänglich mild sein, um die Rückbildung des Ringes A durch die Favorsky-Reaktion zu vermeiden. Um eine 17a-Acetylverbindung herzustellen, wird am besten das 17 ss-Acetylprodukt des erfindungsgemässen Verfahrens unter Anwendung stark saurer oder basischer Bedingungen, wie z.
B. in Beispiel 2 gezeigt, epimerisiert.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen sind 17ss-Acetyl-13ss-äthyl- - gon-4-en-3-on, das in der Racematform die zehnfache progestative Aktivität von Progesteron besitzt,
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ketal, Thioketal, oder durch Reduktion zu einer 3-Hydroxygruppe und nachherige Überführung in eine 3-Acyloxygruppe. Eine 17-Oxogruppe wird dann, wenn sie nicht schon vorhanden ist, eingeführt und eine 17- (a-Hydroxyäthyl) -seitenkette wird in an sich bekannter Weise aufgebaut, wobei ein 17- (a-Hy-
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spiel 1 gezeigt, hergestellt werden. Das 17- (a-Hydroxy) -13ss-äthyl-gonan-3-on wird sodann durch herkömmliche Verfahren (s.
Djerassi, 1. c., Kapitel 4) zu der gewünschten Ausgangsverbindung halogeniert, vorzugsweise unter Verwendung eines quaternären Ammonium-oder tert. Aminperbromids, wie Phenyltrimethylammoniumtrihalogenid (Perhalogenid)-Reagens von Marquet et al., Bull. Soc. Chim. France [1961, 1832 und 1962], 90, oder Pyridiniumhydrobromid-perbromid. Bei Verwendung der letzteren Verfahren kann ein geschütztes Keton, insbesondere ein Ketal, Enolacetat oder Enoläther, auf ähnliche Weise halogeniert werden.
In den obigen Formeln I und II hat eine starke Linie, die ein Atom oder eine Gruppe mit dem Steroidkern verbindet, keine Bedeutung in bezug auf die Konfiguration, sondern wird lediglich dazu verwendet, die Stellung im Kern anzuzeigen, bei welcher das Atom oder die Gruppe gebunden ist. So sind in der obigen Formel die 13B- und 13a-Verbindungen nicht separat unterschieden.
Wenn das Produkt nicht durch eine Totalsynthese erhalten wurde, die eine Abtrennungsstufe mitumfasst, und unter Verwendung der Terminologie der Horeau-Reichstein-Convention (Fieser & Fieser, Steroids [1959], S. 336) beispielsweise das abgetrennte d-Enantiomer mit 9ct,8ss,14a,13ss-Konfiguration ist, ist diese d-Form und ihr Antipode, das 1-Enantiomer mit 9ss, 8a, 14 ss, 13a-Konfiguration in äquimolekularer Mischung oder in Racematform vorhanden, wobei ein Enantiomer (+) oder rechtsdrehend und das andere (-) oder linksdrehend sind. In den nachfolgenden Beispielen sind derartige Racemate gemäss der oberwähnten Convention als ()-13 ss-Verbindungen bezeichnet.
Vorzugsweise wird beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial ein abgetrenntes 13 ssoder d-Enantiomer verwendet. Erfindungsgemäss werden insbesondere Enantiomere hergestellt, die die 13ss-Alkylgruppe in An- oder Abwesenheit ihrer 13a- oder 1-Enantiomere aufweisen, sowie die abgetrennten d-Verbindungen und die d-Verbindungen in Mischung mit den entsprechenden 1-Formen, insbesondere racemische Mischungen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
Beispiel 1:0,1 g 17ss-Acetyl-4-brom-13ss-äthyl-5ss-gonan-3-on in 10 ml Aceton wurde mit 2 Moläquivalenten von Trimethylbenzylammoniummesitoat am Rückfluss erhitzt, wobei nach Verdünnen
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Das Ausgangsprodukt wurde folgendermassen hergestellt :
1, 5 g 13ss-Äthyl-17α-äthinyl-17ss-hydroxy-gon-4-en-3-on in 50 ml Äthanol wurden in Anwesenheit von 0, 9g l Öligem Palladium auf Kohle so lange hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendet war. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rilckstand aus Äther-Hexan kristallisiert, wobei 13ss,17α-Diäthyl-17ss-hyroxy-5ss-gonan-3-on erhalten wurde, Fp.
192 bis 1960C.
0, 7 g dieser Verbindung in 25 ml Toluol und 7 ml Äthylenglykol wurden 2 h lang bei kontinuierlicher Entfernung von Wasser mit 0, 05 g p-Toluolsulfonsäure am Rückfluss erhitzt. Durch Extrahieren mit Äther wurde 13ss, 17α-Diäthyl-17ss-hydroxy-5ss-gonan-3-on-äthylenketal erhalten.
1 g dieser Verbindung in 5 ml Pyridin und 2 ml Phosphoroxychlorid wurden 2 h lang am Rückfluss erhitzt und die gekühlte Reaktionsmischung auf Eis gegossen. Durch Extrahieren mit Äther wurde sodann das 17-Äthylidinderivat erhalten, das in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran mit reinem Diboran behandeltwurde. Die Mischung wurde 14 h lang stehen gelassen und dann vorsichtig durch Zusetzen von Wasser zersetzt. Es wurden 1, 5 g Natriumhydroxyd in 120 ml Wasser und 12 ml tiges Wasserstoffperoxyd zugesetzt und die Mischung unter Rühren 1 h lang am Rückfluss gehalten. Die gekühlte Lösung wurde mit
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in 15 ml Aceton, 0, 3 ml Wasser und 0, 02 g p-Toluolsulfonsäure oder Behandlung mit n-Salzsäure in 20 ml Methanol, das 1 ml Wasser enthielt, während 24 h bei 200C und Kristallisieren aus Methanol isoliert wurde.
Das Ausgangsketon wurde auch durch ähnliche Deketalisierung der Ausgangsverbindung und Bromieren auf die gleiche Weise erhalten. Die Bromierungsreaktion ging auf ähnliche Art vor sich, wobei Pyridiniumhydrobromid-perbromid in Pyridin bei OOC während 1 h verwendet wurde unter Entfernung des überschüssigen Reaktionsmittels mit Natriumthiosulfat und Isolierung des Produktes durch Verdünnung mit verdünnter Säure in der Kälte, um Dehydrobromierung zu vermeiden, und schliesslich Extrahieren mit Äther.
0, 2 g des vorerwähnten Bromketons in 30 ml Acetonlösung, die 0, 5 g wasserfreies Magnesiumsulfat enthielt, wurde tropfenweise mit 8n-Chromsäure unter Aufwirbeln behandelt, bis die Lösung eine bleibende gelblich-orange Farbe annahm. Überschüssiges Isopropanol wurde zugesetzt und die Lösung wurde eingedampft, Wasser wurde zugesetzt und 17ss-Acetyl-4-brom-13ss-äthyl-5ss-gonan-3-on wurde durch Extrahieren mit Äther isoliert.
Beispiel 2 : 0, 5 g 17ss-Acetyl-13ss-äthyl-gon-4-en-3-on, hergestellt wie oben angegeben, in 100 ml 5%igem methanolischem Kaliumhydroxyd wurden 24 h lang bei 200C unter Stickstoff gehalten.
Nach Ansäuern und Extrahieren mit Benzol wurde das Produkt durch eine kurze Säule von basischem Aluminiumoxyd geleitet, wobei mit Benzol eluiert wurde. Die Fraktionen wurden eingedampft und der RückstandzweimalausAceton-Hexan kristallisiert, wobei 0,06 g 17ss-Acetyl-13ss-äthyl-gon-4-en-3-on erhalten wurden, Fp. 138 bis 1420C. Die vereinigten Mutterlaugen wurden eingedampft und der Rückstand zweimal aus Aceton-Hexan kristallisiert, wobei 0,09 g 17α-Acetyl-13ss-äthyl-gon-4-en-3-oner- halten wurden, Fp. 97 bis 1000C ; IR : 5, 87, 5, 90 und 6, 16 JL ; UV : 240 my (16300).