DE1470357C - 1 (3 Dimethylammopropyl) 4 myristoyl amidopiperidin, dessen Saureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
1 (3 Dimethylammopropyl) 4 myristoyl amidopiperidin, dessen Saureadditionssalze und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft l-(3'-Dimethylaminopropyl)-4-myristoylamidopiperidin der Formel I
CH
N — CH, — CH, — CH, — N
NH — C — (CH2J12 — CH3
dessen Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Erfindungsgemäß wird die neue Verbindung durch Umsetzung von l-(3'-Dimethylaminopropyl)-piperidin-4-amin
der Formel II
3\
) N — CH2 — CH2 — CH2 — N
CH/
NH,
mit einem Säurehalogenid der Myristinsäure, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels,
in an sich bekannter Weise erhalten.
Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig bei Raumtemperatur entweder in einem organischen Lösungsmittel,
wie Benzol, Tetrahydrofuran oder Chloroform, oder nach Schotten — Baumann in wäßriger
Lösung in Gegenwart einer anorganischen Base. Bei der Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel
können als säurebindende Mittel anorganische oder tertiäre organische Basen, beispielsweise Pyridin, verwendet
werden, letztere können dann auch gleichzeitig als Lösungsmittel dienen. '.
Die erhaltene Base kann gewünschtenfalls nachträglich nach üblichen Methoden mit einer anorganischen
oder organischen Säure, beispielsweise mit Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure,
Bernsteinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure oder Adipinsäure, in ihre Säureadditionssalze übergeführt
werden.
Das als Ausgangsstoff verwendete l-(3'-Dimethylaminopropyi)-piperidin-4-amin
der Formel II ist ebenfalls neu; es läßt sich beispielsweise nach den von P. Brook s und Mitarbeiter im J. Chem. Soc, 1957,
S. 3165, beschriebenen Verfahren durch Reduktion des entsprechenden Oxims mittels Natrium in Äthanol
oder mittels katalytischer Hydrierung darstellen. Die Substanz hat einen Siedepunkt von 99 bis 1000C/
0,2 mm Hg; sie wurde in 68%iger Ausbeute erhalten.
Das 1 - (3' - Dimethylaminopropyl) - 4 - myristoylamidopiperidin
= A weist wertvolle therapeutische Eigenschaften auf, insbesondere wirkt es antimikrobiell
und verhindert das Wachstum von Dermatophyten und Schimmelpilzen. Es wurde vergleichend
mit Neomycinsulfat == B im Hinblick auf die antimikrobielle
Wirkung bei Streptococcus Aronson untersucht.
Diese Untersuchung wurde mit Hilfe des Reihentestes durchgeführt. Es wurde eine Bakteriensuspension·
hergestellt, die mit Hilfe eines Photometers so eingestellt wurde, daß sie die Trübung einer Bariumsulfataufschlämmung
zeigte, die durch Versetzen von 97,0 ml einer 1 %igen Schwefelsäure mit 3,0 ml einer
l°/oigen Bariumchloridlösung zustande kommt. Es wurde ein Tropfen einer so eingestellten Bakteriensuspension
in eine Nährbouillon eingetragen, die die Wirksubstanz in bestimmten Konzentrationen enthielt.
Diese Kultur wurde 17 Stunden lang bei 37"C bebrütet. Hernach wurde festgestellt, ob ein Bakterienwachstum
stattfand oder nicht. Es wurde dabei gefunden, daß die Substanz A vorliegender Erfindung
eine Wachstumshemmung bis zu einer Konzentration von 2 y/ml erzielt, Wachstum von SC. Aronson trat
erst bei einer Konzentration unterhalb von 2y/ml ein; Neomycinsulfat verhinderte dagegen das Wachstum
erst ab einer Konzentration von lOy/ml, unterhalb von lOy/ml trat Wachstum ein.
Es wurde des weiteren gefunden, daß die Substanz A gegen Dermatophyten sehr gut wirksam ist; Neomycinsulfat
zeigte dagegen keine Wirkung.
Die Substanz A verhinderte das Wachstum von Trichophyton mentagrophytes und von Trichophyton
rubrum noch in einer Konzentration von lOy/ml.
Die Substanz A ist ebenfalls gut wirksam gegen Schimmelpilze, allerdings erst in höheren Konzentrationen.
Da die Substanz A äußerliche Anwendung finden soll, wurde die akute Toxizität an Gruppen
von je 10 Mäusen pro Dosis durch subcutane Applikation bestimmt. Es wurde für die Substanz A eine
LDj0 von 125 mg/kg Maus gefunden; Neomycinsulfat
besitzt eine LD50 von 180 mg/kg Maus, subcutan
(vgl. auch G. E. W e b e r, Antibiotica Codex, Wiss. Verl. Ges.m.b.H., Stuttgart, 1963).
Von Neomycin ist bekannt, daß diese Substanz allergisch wirkt. Bei einzelnen Patienten besteht eine
Gruppenallergie gegen antibakterielle Antibiotika, wie z. B. Neomycin, Bacithracin, und Streptomycin, wobei
diese Antibiotika den gleichen Aminozucker Desoxystreptamin enthalten (vgl. Wolfgang Raab, »Diagnose
von Arzneimittelallergien«, Verlag Urban, und Schwarzenberg, München, 1968, S. 24). Die
Substanz A ist dagegen frei von solchen Sensibilisierungserscheinungen.
Lösungen von 2,8 g l-(3'-Dimethylaminopropyl)-piperidin-4-amin und 3,7 g Myristinsäurechlorid in
je 10 ml absolutem Benzol werden vermischt und das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt oder über
Nacht bei Raumtemperatur belassen. Nach dem Abkühlen wird mit 50 ml Wasser und 5 ml 2 n-Salzsäure
versetzt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, einmal mit Äther ausgeschüttelt und dann mit 2 n-Natronlauge
alkalisch gestellt. Das ausgefallene Produkt wird in Äther aufgenommen und die Lösung über
Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels bleibt ein fester Rückstand, der aus
Petroläther umkristallisiert wird. Man erhält so 3,6 g I -(3'-Dimethylaminopropyl)-4-myristoylamidopiperidin
vom F. 88 bis 89" C.
Claims (2)
1. l-(3'-Dimethylaminopropyl)-4-myristoylamidopiperidin der Formell
3 \ / ν Il
; N — CH2 — CH2 — CH2 — N V- NH — C — (CH2J12 — CH3 (I)
3/ N /
sowie dessen Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung von l-(3'-Dimethylaminopropyl)-4-myristoylamidopiperidin und dessen
Säureadditionssalzen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man l-(3'-Dimethylaminopropyl)-piperidin-4-amin
der Formel II
3x
/N-CH2- CH2 — CH2 — N >— NH2 (II)
CH/ ^ /
mit einem Säurehalogenid der Myristinsäure, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, in
an sich bekannter Weise umsetzt und die so erhaltene Base gegebenenfalls nach üblichen Methoden in ein
Säureadditionssalz überführt.
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