DE2738498B2 - l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-<2- acetamido-2desoxy- ß -D-glucopyranosyl)- harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-<2- acetamido-2desoxy- ß -D-glucopyranosyl)- harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/12—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by acids having the group -X-C(=X)-X-, or halides thereof, in which each X means nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium, e.g. carbonic acid, carbamic acid

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Description

R2O
NH-C-N
4 \
NO
Π)
NHCOCH3
IO
15
in welcher Ri und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe darstellen.
2. I -(2-Chloräthyl)-1 -nitroso-3-(2-acetamido-2-des- oxy-/J- D-glucopyranosyl)-harnstcf f.
3. l-(2-ChIoräthyl)-l-nitroso-3-(2-acetamido-2-des-oxy-SAö-tri-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl)-ha'-n-stoff.
■[. Verfahi-en zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH1 OR1 O
Il 		-CH2CI iO
1 / Jr C-NH-CH2- (H)
R2O OR2 |/ 35
NHCOCH 3
in welcher R1 und R2 die angegebenen Bedeutungen haben, in an sich bekannter Weise nitrosiert.
5. Arzneimittel, enthaltend Verbindungen nach Anspruch t zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Trägermaterial oder Verdünnungsmittel.
40
Die Erfindung betrifft die in den Ansprüchen gekennzeichneten Verbindungen, Arzneimittel, welche die Verbindungen enthalten, sowie ein Verfahren zur r>o Herstellung der Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Nitrosoharnstoffderivate zeichnen sich durch eine starke Wirkung gegen Leukämie und Tumoren bei geringer Toxizität und guter Feuchtigkeitsbeständigkeit aus und sind infolgedessen zur therapeutischen Behandlung dieser Erkrankungen geeignet.
Es gibt eine größere Anzahl von verschiedenen Verbindungen, die als wirksame Mittel zur Bekämpfung von Leukämie und Tumoren vorgeschlagen worden sind; eine Klasse unter diesen Verbindungen umfaßt die Nitrosoharnstoffderivate. Unter diesen Nitroshoharnstoffderivaten können beispielsweise das Streptozotocin, [N-(N-Methyl-N-nitroso-carbamoyl)-D-glucosamin], und dessen Derivate wie die Methylglucosaminide als typische Vertreter genannt werden; jedoch ist deren Wirkung gegen Leukämie und Tumoren oft nicht ausreichend und/oder es treten unerwünschte Nebenwirkungen auf. Eine weitere Klasse von Nitrosoharnstoffderivaten umfaßt die Glycosylderivate von Nitrosoharnstoffen, unter welchen als besonders geeignetes Beispiel der i-^-ChloräthylJ-l-nitroso-S-^-D-glucopyranosyl)-harnstoff zu nennen ist Diese letztgenannte Verbindung weist eine bemerkenswert hohe inhibierende Wirkung gegen verschiedene Arten der Leukämie und Tumoren bei geringer Toxizität und geringen Nebenwirkungen auf, jedoch ist die Substanz etwas hygroskopisch.
Wie jetzt gefunden und durch in vivo-Versuche bewiesen werden konnte, zeichnen sich bestimmte neue Nitrosoharnstoffderivate durch eine hohe inhibierende Wirkung gegen Leukämie und Tumoren bei geringer Toxizität aus und besitzein darüber hinaus eine gute Beständigkeit gegen Feuchtigkeit
Einen Gegenstand der vorliegenden Erfindung bilden infolgedessen die im Anspruch 1 geke> "!zeichneten neuen Nitrosoharnstoffderivate der allgemeinen Formel (I).
Zu den typischen Nitroharnstoffderivaten der Formel (I) gemäß vorliegender Erfindung ghören:
1 -(2-Chloräthyl)-1 -nitroso-3-(2-acetamido-
2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-harnstoff und 1 -(2-Chloräthyl)-1 -nitroso-3-(2-acetamido-2-desoxy-3,4,6-tri-O-acetyl-/?-D-gIucopyranosyl)-harnstoff.
Die erfindungsgemäßen neuen Nitrosoharnstoffderivate der Formel (I) lassen sich ohne Schwierigkeiten durch Nitrosieren der entsprechenden Harnstoffderivate in an sich bekannter Weise gewinnen.
Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet infolgedessen das im Anspruch 4 bezeichnete Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Nitrosoharnstoffderivate.
In dem beanspruchten Verfahren kann die Nitrosierungsaktion in bekannter Weist unter Verwendung eines Nitrosierungsmittels, z. B. einem Alkalimetallnitrit, einem Stickstofftrioxid, einem Distickstofftetroxid u. ä. durchgeführt werden. Als Alkalimetallnitrit eignet sich wiederum Natrium- oder Kaliumnitrit am besten. Die Nitrosierung wird im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa —10" C bis +30° C und vorzugsweise unter sauren Bedingungen, beispielsweise bei einem pH-Wert von etwa I bis 3 durchgeführt. Als Reaktionsmedium eignet sich insbesondere eine organische Säure wie Ameisensäure oder Essigsäure. Unter diesen Bedingungen erfordert der Ablauf der Reaktion etwa I bis 12 Stunden. Nach Beendigung der Nitrosierungsreaktion wird das Reaktionsgemisch in E^ ,wasser gegossen, damit sich der gewünschte Nitrosoharnstoff als rohes !("istallprodukt absetzt. Eine Reinigung des Produktes kann durch Umkristallisieren desselben aus einem geeigneten Lösungsmittel erreicht werden. Soll Stickstofftrioxid oder Distickstofftetroxid als Nitrosierungsmittel verwendet werden, so setzt man diese gasförmigen Nitrosierungsmittel vorzugsweise in Form ihrer Lösungen in Ameisensäure oder Essigsäure ein oder leitet das Gas in eine Lösung der Ausgangsverbindung in Ameisensäure oder Essigsäure ein.
Durch die vivo-Versuche konnte bewiesen werden, daß die erfindungsgemäßen neuen Nitrosoharnstoffderivate der Formel (I) eine starke inhibierende Wirkung gegen Leukämie und Tumoren bei niedriger Toxizität und hoher Feuchtigkeitsbeständigkeit aufweisen.
Noch einen Gegenstand der Erfindung bilden infolgedessen Arzneimittel, die eine Verbindung der Formel (I) in ausreichender Menge in einem pharmazeu-
tisch akzeptablen Trägermaterial oder Verdünnungsmittel enthalten,
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel können Menschen oral oder durch Injektion oder Tieren oral, durch Injektion oder intraperitoneal 5 verabreicht werden. Die pharmazeutischen Mittel können infolgedessen in Form von Ampullen, Kapseln, Tabletten, Pulver, Körnchen u. ä. vorliegen, so daß sie für die genannten Verabreichungsformen geeignet sind.
Die Menge an Nitrosoharnstoffderivat, die in einer der vorgenannten Verabreichungsformen in einem bestimmten Fall zur Bekämpfung der genannten Krankheiten eingesetzt wird, kann vom Fachmann leicht ermittelt werden und richtet sich nach dem Alter, dem Körpergewicht, dem Geschlecht, den angewandten Diätformen, der Zeit der Verabreichung, der Art der Verabreichung, der Stoffwechselgeschwindigkeit bzw. der Geschwindigkeit der Ausscheidung, der Medikameiitenkombination sowie gegebenenfalls zu beachtenden allergischen Reaktionen und der Schwere des jeweiligen Falles.
Die anti-ieukämische wirkung einiger typischer Nitrosoharnstoffderviate der Formel (I) gemäß vorliegender Erfindung wurde bei Leukämie L 1210 in Mäusen geprüft, wobei die Einzelheiten in der folgenden Tabelle zusammengestellt sind. Zum Vergleich wurde Streptozotocin in der gleichen Webe geprüft.
Verbindungen
Verbindung Name
Nr.
30
K2-Chloräthy')-l-nitrosc-3-(2-acet-
amido-2-desoxy-3,4,6'» -O-acetyl-jff-D-
glucopyranosyl)-harnstoff
l-{2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-{2-acet-
amido-2-desoxy-j8-D-glucopyranosyl)-
harnstoff
Streptozotocin (Vergleich)
40 Tiere
Männliche BDFrMäuse, etwa 6 Wochen alt und mit einem Gewicht von 22 ± 1 g wurden in Gruppen von 5 Tieren für die Versuche verwendet
Methode
Jedes Tier wurde mit 106 Zellen von L 1210 intraperitoneal geimpft und die in der folgenden Tabelle angegebene Testverbindung wurde beginnend 24 Siunden nach dem Impfen an 3 aufeinanderfolgenden Tagen jeweils einmal täglich intraperitoneal verabreicht
Die anti-leukämische Wirkung wurde festgestellt, indem man das Mittel der Oberlebenstage der behandelten Mäuse im Verhältnis zu der entsprechenden Zahl der nicht behandelten Vergleichstiere feststellte, wobei die prozentuale Erhöhung der Lebensspanne (ILS) wie folgt berechnet wurde:
prozentuale Erhöhung der
Lebenspanne (ILS)
T-C C
χ 100
T: Mittel der Überlebenstage der behandelten Tiere
C: Mittel der Überlebenstage der unbehandelten Tiere
Die Verbindungen Nr. 1 und Nr. 3 wurden in Form von wäßrigen Lösungen in destilliertem Wasser und die Verbindung Nr. 2 wurde in Form einer wäßrigen Suspension, welche 1 % CMC enthielt, verwendet.
Die Versuchsergebnisse sind in \.'*r Tabelle zusammengestellt.
Tabelle
Antileukämische Wirkung von NitrosohamstofTderivaten (Beobachtungsdauer 60 Tage)
Verbindung Dosis Überlebens ILS Zahl der Über
Nr. tage lebenden (nach
(mg/kg) (%) 60 Tagen)
I 8 16,4 105,0 0/5
4 14,3 78,8 0/5
2 8 >47,6 > 495,0 3/5
4 15,6 95,0 0/5
2 12,4 55,0 0/5
1 11,3 41,3 0/5
3 100 10,6 32,5 0/5
50 12,1 51,3 0/5
Unbehandelt 8,0 _ 0/5
(Vergleich)
Man erkennt deutlich aus den in der Tabelle zusammengestellten Versuchsergebnissen, daß die erfindungsgemäßen neuen Nitrosoharnstoffderivate eine erhebliche Vergrößerung der Lebensspanne bei der Behandlung von Leukämie im Verhältnis zu Streptozotocin, welches ein bekanntes anti-leukämisch wirkendes
NUrosotiarnstoffderivat ist, bewirken. Die erfindungsgemäßen neuen Nitrosoharnstoffderivate zeichnen sich weiterhin durch ihre geringe Toxizität aus, was den Spielraum ihrer praktischen Anwendung bei der Behandlung von Leukämie- und Tumorerkrankungen vergrößert Die akute Toxizität von typischen Nitrosoharnstoffderivaten gemäß vorliegender Erfindung bei intraperitonealer Verabreichung an BDF|-Mäuse ergibt sich aus folgender Zusammenstellung:
LD50
1 (2-Chloräthyl) 1 -nitroso-3-(2-acetamido-
25 mg/kg
20 mg/kg
pyranosyl)-harnstoff
1 -(2-Chloräthyl)-l -nitroso-3-(2-acetamido-2-desoxy-/?-D-gIucopyranosyl)-harnstoff
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Heisoie! 1
1 -(2-Chloräthyl)-1 -nitroso-3-(2-acetamido-2-desoxy-/?-D-glucopyranosyl)-!iarnstoff
1,0 g l-(2-Chloräthyl)-3-(2-acetamido-2-desoxy-]3-D-glucopyranosyl)-harnstoff wurden in 2,5 ml 99%iger Ameisensäure gelöst; die Lösung wurde anschließend unter Rühren und unter Eiskühlung mit 032 g Natriumnitrit versetzt Nach einer Stunde wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe von Äthyläther verdünnt Die überstehende Flüssigkeitsschicht wurde entfernt, der verbleibende ölige Niederschlag wurde mehrmals mit Äthyläther gewaschen, bis eine feste
Masse zurückblieb, die in 40 ml Äthanol gelöst wurde. Die entstandene Lösung wurde filtriert und das Filtrat wurde mit einem stark sauren Kationenaustausrherharz in der H+-Form behandelt Das Filtrat wurde dann unter vermindertem Druck eingeengt und der verbleibende Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert. Man erhielt auf diese Weise die Titelverbindung in Form schwach gelb gefärbter Kristalle. Ausbeute 0,44 g (40%), F. 159-162°C (unter Zersetzung), (λ) 'i -39° (c 1,0; Methanol).
Elementaranalyse für C11H19CIN4O7:
Berechnet: C: 37,24; H: 5,40; Cl: 9,99; N: 15,79%
gefunden: C: 37,15; H: 5,41; Cl: 9,90; N: 15,57%.
Beispiel 2
1 -(2-Chloräthyl)-1 -nitroso-3-(2-acetamido-
2-desoxy-3,4,6-tri-O-acetyl-/?-D-glucopyranosyl)-harnstoff
1,0 g l-(2-ChIoräthyl)-3-(?
tyi-2-desoxy-p-D-giucopyranoiy'yharnstoff wurden in 2,5 ml 99%iger Ameisensäure gelöst; die Lösung wurde unter Rühren und Eiskühlung mit 0,46 g Natriumnitrit versetzt. Die Mischung wurde kontinuierlich 90 Minuten 'ang gerührt und dann in Eiswasser gegossen, wobei sich Kristalle abschieden. Nach dem Filtrieren lag die Titelverbindung in Form schwach gelb gefärbter Kristalle vor. Ausbeute 0,75 g (70%). (α) Ό3 -31° (c 1,0; Aceton).
Elementaranalyse für C17H25CIN4O10:
Berechnet: C: 42,46; H: 5,24; CI: 7,37; N: 11,65%;
gefunden: C: 42,46; HrS1I-S; Cl: 7,51; N: 11,75%.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1, 1 -(2-CbIorätnyl)-1 -nitroso-3-{2-acetamido-2-des-oxy-jJ-D-gIucopyranosyI)-harnstoffe der allge- meinen Formel
    CH2OR1
    CH,CH,CI
DE2738498A 1976-09-02 1977-08-26 H2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(2-acetamido-2desoxy- ß -D-glucopyranosyl)- harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Expired DE2738498C3 (de)

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DE2738498A1 DE2738498A1 (de) 1978-03-09
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