DE1543522C3 - Acylaminophenolalkanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Acylaminophenolalkanole enthaltende pharmazeutische Mittel - Google Patents
Acylaminophenolalkanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Acylaminophenolalkanole enthaltende pharmazeutische MittelInfo
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Description
OH R
in der R Wasserstoff oder eine Alkylgmppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Ac den Acylrest einer
aliphatischen, gesättigten Monocarbonsäure mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Acylaminophenolalkanole gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man ein Amin der allgemeinen Formel
HO
CHOH-CH-NH2
R
R
(II)
Die Erfindung betrifft Acylaminophenolalkanole der allgemeinen Formel
HO
CH-CH- NH-Ac (I)
ι ·
OH R
in der R Wasserstoff oder eine Alkylgmppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen und Ac den Acylrest einer
aliphatischen, gesättigten Monocarbonsäure mit bis zu Kohlenstoffatomen bedeutet.
Es ist bekannt, daß therapeutisch wirksame Hydroxyphenylalkanolamine
im Organismus ziemlich schnell zu unwirksamen Verbindungen abgebaut werden. In vielen
Fällen ist der rasche Abbau erwünscht Es gibt aber Kreislauferkrankungen, die einer Therapie mit weniger
schnell abklingenden Pharmaka bedürfen.
Es wurde nun gefunden, daß die Verbindungen gemäß Patentanspruch 1 für eine solche Therapie hervorragend
geeignet sind. So ist z. B. das N-Acetyl-l-(3'-hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol
zwar im Tierversuch an der Katze oral und parenteral im Gegensatz zu l-(3'-Hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol
praktisch nicht pressorisch wirksam. Es war daher überraschend, daß N-Acetyl-1-(3'-hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol
im Schellongtest am Menschen nach oraler Gabe bestimmte hypotone Zustände sehr günstig beeinflußte; therapieresistende
Hypotoniker ließen schon 24 bis 36 Stunden nach Beginn der Behandlung eine Kreislaufstabilisierung
erkennen.
Von besonderem Vorteil ist, daß die Toxizität der Substanz wesentlich geringer ist als die der verwandten,
nicht N-acylierten in der Therapie gebräuchlichen Sympathicomimetica.
Die bei hervorragender Wirkung auf den Kreislauf gegenüber bekannten Verbindungen erhöhte Verträglichkeit
der erfindungsgemäßen Verbindungen bedeutet für die Therapie einen wesentlichen Fortschritt.
Diese Acylaminophenolalkanole der vorstehenden allgemeinen Formel (I) werden erfindungsgemäß
dadurch hergestellt, daß man ein Amin der allgemeinen Formel
wobei R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder dessen Säureadditionssalz in an sich
bekannter Weise mit einer aliphatischen, gesättigten Monocarbonsäure mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen
im Molekül oder einem reaktionsfähiges Derivat davon umsetzt.
3. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 neben üblichem Fülloder
Trägermaterial.
HO
CHOH-CH-NH2 (II)
wobei R die vorstehend angegebene Bedeutung hat oder dessen Säureadditionssalz in an sich bekannter
Weise mit einer aliphatischen, gesättigten Monocarbonsäure mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Molekül oder
einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt.
Zu den erfindungsgemäß umzusetzenden Aminen gehört beispielsweise l-(3'-Hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol.
Als reaktionsfähiges Derivat der aliphatischen, gesättigten Monocarbonsäure kann man beispielsweise
ein Säurehalogenid, wie Acetyl-, Butyryl- oder Propionylbromid, ein Anhydrid, wie beispielsweise Essigsäureanhydrid,
oder einen Ester, wie beispielsweise Propionsäuremethyl- bzw. -äthylester, verwenden.
Bei der Umsetzung von Säurehalogeniden oder Anhydriden mit einem Amin der Formel (II) oder
seinem Säureadditionssalz, wie Hydrochlorid oder -bromid, in Pyridinlösung und in der Kälte geht man
zweckmäßigerweise von 1 Mol Säurehalogenid oder Anhydrid pro Mol Amin oder Aminhydrochiorid oder
-bromid aus. Bei der Umsetzung von Carbonsäureestern wird zur quantitativen Umsetzung vorzugsweise ein
Überschuß an Ester eingesetzt, wobei unter Rückflußbedingungen erhitzt wird. Setzt man die Amine dagegen
mit Säurehalogeniden um, so ist zur Erzielung einheitlicher Reaktionsprodukte das Arbeiten mit
molaren Mengen in der Kälte zweckmäßig. Die Kondensation von Aminen mit Carbonsäuren führt man
vorzugsweise in inerten Lösungsmitteln durch, die mit Wasser nicht mischbar sind, und führt das gebildete
Reaktionswasser durch azeotrope Destillation ab. Die Kondensation mit Hilfe von wasserabspaltenden Mitteln,
wie Carbonyldiimidazol oder Cyclohexylcarbodiimid, wird in Alkoholen, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran,
Pyridin oder anderen Lösungsmitteln, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, vorgenommen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird in den nachstehenden Beispielen im einzelnen
erläutert.
56,9 g l-(3'-Hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol-hydrochlorid wurden in 150 ml Pyridin gelöst und unter
Rühren bei 200C innerhalb 2 Stunden 30,6 g Essigsäureanhydrid
zugetropft. Nach Stehen über Nacht wurde zur
Trockne eingeengt, der Rückstand mit 31,8 g wasserfreier Soda und 100 ml Wasser gelöst und erneut
eingedampft. Der Rückstand wurde dreimal mit 250 ml Isopropanol extrahiert; die vereinigten Extrakte ergaben
nach Eindampfen 52,4 g festen Rückstand. Dieser wurde zweimal aus Isopropanol umkristallisiert und
ergab 31 g (52% der Theorie) dünnschichtchromatographisch einheitliches N-Acetyl-l-(3'-hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol
vom Schmelzpunkt 118 bis 119° C.
C10H13NO3 = 195,2: .
C10H13NO3 = 195,2: .
Nberechnet = 7,18%;
Ngefunden = 7,08%.
Ngefunden = 7,08%.
16,4 g l-(3'-Hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol-monohydrat wurden in 35 g Propionsäurepropylester
24 Stunden unter Rückflußbedingungen gerührt. Anschließend wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt.
Der Rückstand wurde aus Isopropanol-Essigester umkristallisiert. Man erhielt 12,1 g (58% der Theorie)
N-Propionyl-1 -(3'-hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol vom
Schmelzpunkt 112 bis 114° C.
ChHi5NO3 = 209,25:
Nberechnet = 6,69%;
Ngefunden = 6,68%.
Ngefunden = 6,68%.
1,67 g l-(3'-Hydroxyphenyl)-2-aminopropanol wurden mit 20 ml Essigsäure-n-butylester 12 Stunden unter
Rückflußbedingungen erhitzt. Nach Einengen zur Trockne wurden an Kieselgel mit Benzol/Methanol
(4 + 1) chromatographiert. Die Hauptfraktion ist dünnschichtchromatographisch einheitlich und ergab
nach Kristallisation aus Aceton/Äther 0,88 g (42% der Theorie) N-Acetyl-1 -(3'-hydroxyphenyl)-2-aminopropanol
vom Schmelzpunkt 115 bis 116°C.
CnHi5NO3 = 209,3:
Nberechnet = 6,69%;
Ngefunden = 6,52%.
Ngefunden = 6,52%.
Claims (1)
1. Acylaminophenolalkanole
Formel
Formel
der allgemeinen
HO
CH-CH- NH-Ac (I)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DED0050562 | 1966-07-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1543522C3 true DE1543522C3 (de) | 1977-01-13 |
Family
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