DE1518528B2

DE1518528B2 - Biphenylalkan- oder -alkenderivate und sie enthaltende therapeutische Zubereitungen mit antünflammatorischer, antipyretischer und analgetischer Wirkung

Info

Publication number: DE1518528B2
Application number: DE1518528A
Authority: DE
Inventors: Stewart Sanders Adams; Bernard John Armitage; Antonio Ribera Blanca-Fort; John Stuart Nicholson
Original assignee: Boots Pure Drug Co Ltd
Current assignee: Boots Pure Drug Co Ltd
Priority date: 1964-01-24
Filing date: 1965-01-19
Publication date: 1974-04-18
Also published as: US3755427A; FI42712B; DK116794B; IL22772A; NL152540B; CS163157B2; DE1518528A1; DE1518528C3; SE329843B; CS163156B2; FR5737M; CH454822A; BE658723A; US3793457A; FI42712C; FR5738M; SE324759B; GB1091403A; NL6500865A; FR1430359A

Description

V-A-X (I)

a) R¹, R², R³ und R⁴ nur dann alle gleichzeitig Wasserstoff atome bedeuten, wenn A die Bedeutung von := C = CH₂ hat und

b) in den Fällen, in denen R¹, R² und R⁴ Wasserstoffatome und R³ den Rest CH₃ - bedeuten oder R¹ in 4'-Stellung zu A vorliegt und CH₃O - bedeutet,

A die Bedeutung von -CH(CH₃)-, -CH(C₂H₅)-, 5C = CH₂ oder - CH(- CH₂ - CH = CH₂) - hat.

Die Verbindungen der obigen Formel können nach Verfahren hergestellt werden, welche für die Darstellung von Biphenylylalkansäuren und ihren, Derivaten bekannt sind, z. B.:
(Die Struktureinheit der allgemeinen Formel) -

15

25

30 wird im folgenden mit BiPh bezeichnet.

a) Anwendung der Willgerodt-Reaktion auf ein entsprechendes Keton der Formel BiPh - COCH₃, um eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel zu erhalten, bei der - A - X die Gruppe -CH₂COOHiSt;

b) Reaktion eines entsprechenden Chlorcarbonylbiphenyls BiPh - COCl mit Diazomethan und Behandlung des entstehenden Diazoketons mit Silberoxid und Methanol, um eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel zu erhalten, worin -A-X die Gruppe -CH₂COOCH₃ ist;

c) Decarboxylierung einer entsprechenden Malon- : säure

35

40

Die Erfindung betrifft Biphenylalkan- oder -alkenderivate und sie enthaltende therapeutische Zubereitungen mit antiinflammatorischer, antipyretischer und analgetischer Wirkung. : ■

Die erfindungsgemäßen Biphenylalkan- oder -alkenderivate sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel ■ : : ' . ■■ ..

50

55

in der R¹ und R³ gleich oder verschieden und H, F, Cl, Br, CH₃ -, C₂H₅ -, NO₂ - oder CH₃ - O - sind und R³ auch C₂H₅ - O -, CH₂ = CH - CH₂ - O -, F₃C -, -CN, CH₃-S- sein kann; R⁴ H oder auch CH₃-sein kann, wenn R³ gleich CH₃ - ist; R² H oder F ist; A - CH₂ -, - CH(CH₃) -, - CH(C₂H₅) -, > C = CH₂ oder - CH(- CH₂ - CH = CH₂) - ist und X gleich

- COOH (und die entsprechenden NH₄ - und Piperidinsalze), - COOCH₃, - COOC₂H₅, - CH₂OH, 6_S -CONH₂ oder - CON(C₂H₅)₂ ist, wobei X gleich

- CH₂OH ist, wenn A gleich - CH₂ - oder - CH(CH₃) mit der Maßgabe ist, daß

BiPh — C

XOOH

- COOH

um eine Verbindung der .obigen allgemeinen Formel zu erhalten, in welcher - A - X die Gruppe CH(R₅)COOH ist, wobei R₅ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylengrupp'eimit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet;
d) Reaktion einer entsprechenden Malonsäure

- BiPh-CH(COOH)₂

mit Formaldehyd und Dimethylamin, Erhitzen des Produktes mit Alkali am Rückfluß und Ansäuern des Produktes, um eine -Verbindung der obigen allgemeinen Formel, zu erhalten, worin - Ä - X die Gruppe ^;i '''■'■

CH,

C —COOH

ist;

e) Reduktion einer entsprechenden a-Hydroxysäure

BiPh — C — COOH

OH

um eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel zu erhalten, wobei - A - X die Gruppe

R₅
—CHCOOH

ist;

f) Reaktion eines entsprechenden Säurehalogenids , BiPhACOHaI, wobei Hai Chlor oder Brom ist, mit einem Alkohol R⁴OH, um eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel zu erhalten, worin .X die Gruppe COOR⁴ ist;

g) Reaktion eines entsprechenden Säurehalogenides BiPhACOHaI mit einem Amin der Formel NHR⁶R⁷, um eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel zu erhalten, worin X die Gruppe -CONR⁶R⁷ISt;

h) Hydrolyse oder Alkoholyse des entsprechenden Nitriles BiPhACN, uni eine Verbindung- der obigen allgemeinen Formel zu erhalten, in welcher X COQH oder COOR⁴ ist; .

i) Hydrolyse eines entsprechenden Esters

^: BiPhACOOR⁴

um eine Verbindung, der obigen allgemeinen Formel zu erhalten, worin X die Gruppe COOH ist; .;_..·■ .. ..'..' ', ■ · ■

j) Hydrolyse eines entsprechenden Amides

: " ^: BiPhACONR⁶R⁷,

■·- um eine Verbindung der obiges, allgemeinen Formel zu erhalten, worin X die Gruppe COOH

·■ ist; ■ ' ' -■"■·..

k) Dehydrierung und Hydrolyse oder Alkoholyse eines entsprechenden Amides J

CH₃ ;^: ...

,. ""■ ^ -.'BiPh-C-CONH₂

OH

um eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel zu erhalten, worin - A - X die Gruppe

CH₂

— C —COOH ν- ·:".'·.·■·..

^! oder dessen Alkylester mit 1 bis 4 Kohlenstoff-'. atomen ist; ...■.·■_

1) Hydrierung eines Acrylsäurederivates - ■'-■··

20 Gruppe und soll in die Gruppe COOR⁴ umgewandelt werden, so wird die Säure mit einem Alkohol R⁴OH verestert; soll X die Bedeutung der Gruppe CH₂OH haben, wird eine Verbindung, bei der die Gruppe X die COOR⁴-Gruppe ist/redüziert. ^J ; ..:.-■

Die folgenden. Verbindungen sind typisch für die wirksamen Verbindungen Her zuvor aufgeführten allgemeinen Formel:; . ^r ■.'■-"· " ' ' ;■

2-4'-Biphenylylacrylsäure, < -

^'-Fluor-^biphenylylessigsäure,

ÄthyW-FluoM-biphenylylacetat, .

2-(4'-Chlor-4-biphenyiyl)buttersäure, *. ;'.

.' 2^(4'-Chlor-4-biphenylyl)propionsäure, ; ,,

2-(2'-Fluor-4-biphenylyl)äthanol, '". . , .'..··'

.. Natrium-2'-fluor-4-biphenyίylacetat, . .

2'.-Fluor-4-biphenylyläcetamid, ■

2-(4'-Äthoxy-4-biphenylyl)propionsäure, . :... .,.■ 2-Fluor-4-biphenylylessigsäure, ■ t .

S'-ChloM-biphenylylessigsäure, _:. . 2'-Fluor-4-biphenylylacetamid, ■

Diäthylammonium-2'-rluorr4-biphenylyiacetat,, .... ^-Chlor^-biphenylylessigsäure, 2-4'-Biphenylyl-3,3,3-trifluorpropionsäure, ; ■ 2,2'-Difiuor-4-biphenylylessigsäure,

²^ . 2-(2,2'-Difluor-4rbiphenylyl)propionsäure, .,.■·■ 2-(2,2',6,6'-Tetrafluor-4-biphenylyl)propiorisäure, .2,2l',6,6'-TetrafluOr-4-biphenylylessigsäure, 2',6'-Dinuor-4-biphenylylessigsäure, - ...... .:■ , ■ 2-(2'-Flupr-4-biphenylyl)propionsäure,

·,. , (+)-2-(2'-Fluor-4-biphenylyl)propionsäure, ■;■

(—)-2-(2'-Fluor-4Tbiphenylyl)propionsäure, _: 2-(2'-Chlor-4-biphenylyl)propan-l-ol, ■·''. '

. Äthyl-2-(2'-chlor-4-biphenylyl)propionat, . ; .: 2-(2'-Chlor-4-biphenyl)propionamid,

2-(2-Fluor-4-biphenylyl)propionsäure, . ;

2-(2'-Brom-4-biphenylyl)propionsäure, <: .. :i 2-(2-Brom-4-biphenylyl)propionsäure, , ,· ... .v 2-(2,2'-Dibrom-4-biphenylyl)propionsäure. .·

4ö Die Verbindungen der obigen. Formel haben wertvolle antiinflammatofische und/öder analgetische^:uridj oder antipyretische Eigenschaften. Diese Eigenschaften variieren innerhalb der Gruppe in Abhängigkeit von der Stellung und Natur der individuellen Substituenten und sind in bevorzugten Verbindungen lOOmal (oder mehr) so wirksam wie Acetylsalicylsäure.·'Zusätzlich inhibieren einige der Verbindungen -Brädykinin-indüzierte Bronochospasmen beim Meerschwein; chen. Es wurde gefunden, daß die höchste Wirksam¹-keit vorliegt in Verbindungen der allgemeinen Formel

BiPh- C-COOH

55

"' 'oder dessen Alkyester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, um eine Verbindung der obigen all-' ' gemeinen Formel zu erhalten, in der -A-X die :^v:' Gruppe - CH(CH₃)COOH. oder dessen Alkylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist. j

Hat in einer Verbindung die Gruppe X die Bedeutung von CÖOH, soll jedoch in die Gruppe COOH · Base oder das' Salz COOM umgewandelt werden, wird die freie Säuren mit einer pharmazeutisch brauchbaren Base neutralisiert bzw. mit Ammoniak oder einem Äquivalent einer pharmazeutisch, brauchbaren anorganischen Base; ist die Gruppe X eine COÖH-

A —X,

R³

worin A, X, R¹ und R³ die^: hierin zuvor definierte Bedeutung haben. Insbesondere werden jene Verbindungen bevorzugt, worin -A-X gleich ' '- = - '■·

^: --^:CHCOOH - ' '·- ^

und R₅ gleich H oder Methyl ist. Es würde gefundent daß die Verbindungen der allgemeinen- Formel I und II Acetylsalicylsäure überlegen sind, in dem sie einen oder mehrere der folgenden Vorteile aufweisen: -'■'· -'

a) Sie sind weniger toxisch; .

b) sie haben einen höheren therapeutischen Wirkungsgrad;

c) sie sind stabiler in Gegenwart von Wasserdampf;

d) sie sind löslicher in Wasser.

Die therapeutische Wirksamkeit der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung ist auf verschiedene Weise bestimmt worden. Beispielsweise wurde die antiinflammatorische Wirksamkeit in dem von Adams und C ο b b, Nature, (1958), S. 181 und 773, beschriebenen Test bestimmt. Die Wirksamkeit der Testverbindungen wurde mit der von Acetylsalicylsäure gegenüber Ultra-Violett-Licht induziertem Erythemen an der enthaarten Haut von Meerschweinchen verglichen. Die analgetische Wirksamkeit der Verbindungen wurde an Ratten bestimmt unter Verwendung einer Modifikation der von R a η d a 11 und S e 1 i 11 ο, Arch. int. Pharmacodyn, 1957, 111, 409, beschriebenen Methode. Bei dieser Methode wird der analgetische Effekt des Wirkstoffes mit Acetylsalicylsäure unter Bestimmung der Erhöhung der Schmerzwelle verglichen, wenn Druck auf den entzündeten Fuß angewendet wird.

Der antipyretische Effekt wurde an Ratten bestimmt, bei denen die Körpertemperatur durch eine subkutane Injektion einer Hefesuspension erhöht worden war. Die getesteten Verbindungen wurden mit bestimmten Dosen von Acetylsalicylsäure verglichen.

Die akute Toxizität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurde an Mäusen untersucht und gelegentlich an Ratten. Das therapeutische Verhältnis der Verbindungen im Vergleich mit Acetylsalicylsäure ist im allgemeinen außerordentlich günstig. Beispielsweise hat 2'-Fluor-4-biphenylylessigsäure eine antiinflammatorische Wirksamkeit, die 128mal größer als die der Acetylsalicylsäure beim Meerschweinchen-Erythem-Test ist. Die akute orale LD₅₀ der Verbindung bei Mäusen ist der von Acetylsalicylsäure ähnlich.

Die pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger, die den erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bildung der erfindungsgemäßen Zubereitungen beigemischt sind, sind bekannt, wobei die eigentlich verwendeten Zusätze unter anderem von der Art der Verabfolgung der Zubereitungen abhängig sind. Die Zubereitungen dieser Erfindung können angepaßt werden der oralen, lokalen oder parenteralen Verwendung, jedoch ist die bevorzugte Art der Verabfolgung per os. In diesem Falle können die oralen Zubereitungen die Form von Kapseln, Tabletten, Pastillen, Pulvern oder aufschäumenden Granulaten oder flüssigen Zubereitungen, wie Sirupe oder Suspensionen, annehmen, wobei alle eine oder mehrere Verbindungen der zuvor erwähnten allgemeinen Formel enthalten; solche Zubereitungen können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.

In allen diesen Zubereitungen kann die einzelne .Dosis in Abhängigkeit von der Wirksamkeit des besonderen wirksamen Zusatzes, von 1 bis 500 mg variieren.

Die Verdünnungsmittel, die bei der Herstellung solcher Zubereitungen verwendet werden können, umfassen jene festen und flüssigen Verdünnungsmittel, welche mit den wirksamen Bestandteilen, gegebenenfalls zusammen mit dem färbenden Stoff und dem geschmackbeeinflussenden Mittel, verträglich sind. Es wurde gefunden, daß eine Tablette, die den wirksamen Bestandteil in Form eines Salzes zusammen mit Maisstärke als Verdünnungsmittel enthält, eine besonders wertvolle und günstige Zubereitung ist. Solche Tabletten lösen sich schnell im Magen auf und verursachen im allgemeinen keine Magenreizung.
S Die Zubereitungen der Erfindung in Form von aufschäumenden Granulaten können eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel zusammen mit einer Kombination von aufschäumenden Mitteln umfassen, die dem Fachmann wohlbekannt sind. Eine solche aufschäumende Kombination kann beispielsweise Natriumbicarbonat zusammen mit einer freien Säure oder einem sauren Salz, wie Weinsäure oder saurem Natriumtartrat, sein.

Oral einnehmbare flüssige Zubereitungen gemäß der Erfindung liegen in Form von Lösungen oder Suspensionen vor, welche wäßrige Lösungen einer Verbindung der obigen allgemeinen Formel, zusammen mit beispielsweise Rohrzucker als Sirup vorliegen können. Die in Form von Suspensionen vorliegenden Zubereitungen enthalten eine unlösliche Verbindung der vorliegenden Erfindung umfassen zusammen mit Wasser und einen Suspendierungsmittel, geschmacksbildenden Mitteln und farbgebenden Stoffen.

Die Zubereitungen der Erfindung, welche zur örtliehen Anwendung bestimmt sind, umfassen Salben, Cremes und Lotionen, die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel oder ihre Derivate enthalten. Geeignete Salben und Cremes können mit Wasser mischbar oder nicht mischbar gemäß der Aufgabe sein und umfassen Emulsionen, die aus Emulgierwachsen und Ölen und ebenso aus wassermischbaren Polyäthylenglykolen hergestellt worden sind. Die erfindungsgemäßen Lotionen können eine Lösung der wirksamen Zusätze der obigen allgemeinen Formel in einem flüssigen Lösungsmittelverdünner umfassen, welcher vorzugsweise ein aliphatischer Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und welcher einen kleinen Wasseranteil enthalten kann.

Die wirksamen Zusätze der vorliegenden Erfindung können auch in die neuen Zubereitungen mit anderen bekannten therapeutisch wirksamen Verbindungen einverleibt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Aluminiumchlorid (14,5 g) in Nitrobenzol (60 ml) wurden bei 1O⁰C mit Acetylchlorid (9 ml) und 4-Chlorbiphenyl (17,69 g) unter Rühren behandelt. Nach 5 Stunden wurde das Gemisch mit Eis und Salzsäure zersetzt. Nitrobenzol wurde mit Wasserdampf abdestilliert und der kristalline Rückstand wurde gesammelt, gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert; 4-Acetyl-4'-chlorbiphenyl: Schmelzpunkt 96 bis 103° C.

Dieses Keton (17,87 g), Schwefel (4 g) und Morpholin (23 ml) wurden 7 Stunden lang am Rückfluß behandelt, mit Äthanol (25 ml) verdünnt und das Thiomorpholid, welches sich abtrennte, wurde gesammelt und mit Äthanol (50 ml) gewaschen. Es wurde durch Behandlung am Rückfluß mit 70%igem Äthanol (140 ml) und 50 %iger Natriumhydroxydlösung 8 Stunden hydrolysiert. Der Alkohol wurde abdestilliert, der Rückstand wurde mit heißem Wasser verdünnt, mit Holzkohle behandelt, filtriert und mit verdünnter SaIzsäure angesäuert. Der sich absetzende Feststoff wurde gesammelt, gewaschen und aus Äthylacetat umkristallisiert; 4'-ChIor-4-biphenylylessigsäure: Schmelzpunkt 158 bis 161⁰C.

7 8

C₁₄H₁₁ClO₂: .·.,·■■.■·■ 2-(2-Brom-4-biphenyl)propionsäure, Schmelzpunkt

Gefunden ... C 68,15, H 3,95%; 133 bis 135⁰C.

berechnet ... C 68,1, H 4,5%. C₁₅H₁₃BrO:

4'-Chlor-4-biphenylylessigsäure, (180 g) wurde über 5 Gefunden ... C 59,1, H.4,3%;

Nacht am Rückfluß mit Äthanol (500 ml) und kon- oerecnnet ... L, :>y,u, ti %5/₀.

zentrierter Schwefelsäure (50 ml) behandelt. Der Al- . 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)propionsäure, Schmelz-

kohol wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde punkt 110 bis 111⁰C.

mit Wasser verdünnt. Der sich abtrennende Ester ^. jj pQ .

wurde gesammelt und aus Leichtpetroleum (Siede- io It³,²' _{n n}. - „ <- , _0/

punkt 40 bis 6O⁰C) umkristallisiert; Äthyl-4'-chlor- u u< '' ηπΐ'ίπΑ6''

4-biphenylylacetat: Schmelzpunkt 65⁰C. Berechnet ... C /J,8, ti V A-

C H ClO ' Auf die gleiche Weise wurden die folgenden Pro-

¹⁶ f⁵ α ²' r< /cn ο ti « τ r>i -η η o/ pionsäuren und Zwischenprodukte, die Malonate aus

Gefunden ... C 69,8, H 5,7, C 12,9 /_o; ,,. _dem entsprechenden 4-Biphenylylacetat und Diäthyl-

berechnet ... C 69,9, H 5,5, Cl 12,9/₀. carbonat hergestellt: Äthyl^'-chloM-biphenylylma-

Natriumäthoxyd (aus 12,9 g Natrium) in Äthanol lonat, Siedepunkt 172 bis 178°C/0,075 mm.

(325 ml) wurde bei 100⁰C unter Rühren zu einer Lö- q jj qiq .

sung von Äthyl-4'-chlor-4-biphenylylacetat (123 g) in ¹^ J',4 *' _r ^ _fi π,₇πιη«·/·

Diäthylcarbonat (710ml) zugegeben. Das Gemisch so Runden ... C 65,6, M 5,7, U 10,45/₀,

wurde abdestilliert — bis die Destillationskopftempe- berechnet ... C 65,8, M 5,5, Cl 10,2/₀.

ratur 124⁰C erreichte —, und der Rückstand wurde a-(2'-Chlor-4-biphenyl)propionsäure, Schmelzpunkt

über Nacht auf 0° C abgekühlt. Er wurde mit Eisessig- 110 bis 112° C.

säure (62 m) in Wasser (250 ml) aufgenommen, mit q jj qiq .

Äther extrahiert, und die Ätherextrakte wurden mit as ¹L, " , ²" pioc nu rine»/
Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und <jeiunaen ... L, w,ö, η 3,4, l,i ij,» /„;
dann getrocknet. Der Äther wurde eingedampft, und berechnet ... C 69,2, H 5,0, Cl 13,6%.
der Rückstand wurde destilliert unter Bildung eines a-(2'-Fluor-4-biphenylyl)propionsäure, Schmelzöls, welches sich beim Abkühlen in einem festen punkt 94,5 bis 97° C.
Kohlendioxyd/Acetongemisch verfestigte. Es wurde 3° q jj po ·
aus Leichtpetroleum (Siedepunkt 40 bis 60⁰C) um- ¹J, ¹³ /
kristallisiert; Äthyl - 4' - chlor - 4 - biphenylylmalonat: ^ u ^ ίί'ο ^AO''
Schmelzpunkt 47 bis 49° C. berechnet ... C 73,8, H 5,3 %.

Γ W ΠΠ · a-(2-Methyl-4-biphenylyl)propionsäure, Schmelz-

^'77" ■„ ,,, „,, ^ _ιη ,ο/ 35 punkt 101 bis 103°C.
Gefunden ... C 65,5, H 5,5, Cl 10,5%;

berechnet ... C 65,8, H 5,5, Cl 10,2%. C₁₆H₁₆O₂

Äthyl-4'-chlor-4-biphenylylmalonat (34,7 g) wurde
zu einer gerührten Lösung von Natriumäthoxyd (aus

2,5 g Natrium) in Äthanol (100 ml) zugegeben und 40 . a-(2-Methoxy-4-biphenyl)propionsäure, Schmelz-

dann Methyljodid (16,5 ml) zugegeben. Das Gemisch punkt 111 bis 113,5°C.

wurde 2 Stunden lang unter Rückflußbedingungen CHO^-

gehalten, Methyljodid (10ml) wurde zugesetzt, und " I⁶*' _ΓΊΑΆ _H,,_o/.

λ das Gemisch wurde eine weitere Stunde am Rückfluß Gefunden ... C 74,8, H 6,3 %,

VT behandelt. Der Alkohol wurde destilliert, und der 45 ^berecnnet · · · <- '^ H 0,25/₀.

Rückstand wurde durch Behandlung am Rückfluß B e i s D i e 1 2
5 Stunden mit 2,5 n-Natriumhydroxydlösung (200 ml)

in Äthanol (100 ml) hydrolysiert. Der Alkohol wurde . Eine Lösung von Essigsäureanhydrid (136 ml) in destilliert, der wäßrige Rückstand angesäuert, die aus- Kohlenstoffdisulfid (1560 ml) wurde zu einem gegefällte Malonsäure wurde gesammelt und bei 190⁰C 5° rührten Gemisch von 2-Chlorbiphenyl (302,5 g) und 1 Stunde decarboxyliert. Der Rückstand wurde aus Aluminiumchlorid (480 g) in Kohlenstoff disulfid wäßrigem Äthanol umkristallisiert; 2-(4'-Chlor-4-bi- (1000 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde IV2 Stunden phenylyl)propionsäure: Schmelzpunkt 175 bis 176⁰C. unter Rückflußbedingungen gehalten, das Lösungs-■ ·. ■:.",·■. mittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde C₁SH₁₃ClO₂: 55 in ein Gemisch von Salzsäure und Eis gegossen. Das : Gefunden ... C 69,5, H 5,1, Cl 13,8%; Gemisch wurde mit Äther extrahiert und dann geberechnet ... C 69,2, H 5,0, Cl 13,6%. waschen, der getrocknete Extrakt wurde eingedampft. :■■'■■■■■ ■ ' Der Rückstand wurde destilliert, und das Öl, welches Die folgenden Säuren wurden auf die gleiche Weise sich verfestigte, wurde aus Leichtpetroleum (Siedehergestellt, ausgehend von dem entsprechenden Äthyl- 60 punkt 62 bis 68⁰C) umkristallisiert unter Bildung von 4-biphenylylmalonat und dem entsprechenden Äthyl- 4-Acetyl-2'-chlorbiphenyl, Schmelzpunkt 64 bis 66⁰C. halogenid. _c „ _r]O.

2-(4'-Chlor-4-biphenylyl)buttersäure, Schmelzpunkt ~*a' ^-,r~>_o/

153bisl54°C Gefunden ... Cl 15,3%;

₆₅ berechnet ... Cl 15,4%.

C₁₆H₁₅ClO₂: 4-Acetyl-2'-chlorbiphenyl (215 g), Schwefel (44,8 g)

Gefunden.:.' C 70,3, H 5,7, Cl 13,15%; und Morpholin (144 ml) wurden 17 Stunden unter

berechnet ... C 70,0, H 5,5, Cl 12,9%.. ■ Rückflußbedingungen gehalten. Das Gemisch wurde

9 10

direkt hydrolysiert durch lOätündige Behandlung am ν jrde mit Essigsäure (28 ml) und konzentrierter SaIz^ Rückfluß nach der Zugabe von konzentrierter Salz- säure (35 ml) hydrolysiert, und die rohe Säure Würde säure (1520 ml) und Eisessig (805 ml). Das Gemisch gesammelt und aus wäßrigem Methanol und anwurde mit Wasser verdünnt, filtriert, mit Äther extra- schließend aus Leichtpetroleum (Siedepunkt 80 bis hiert, zurückextrahiert in Alkali, der alkalische '5 100°C) ümkristallisiert; 3'-Chlör-4-biphehyiylessig-Extrakt angesäuert Und mit Äther erneut extrahiert. säure: Schmelzpunkt 129 bis 131⁰C.
Der Ätherextrakt "Wurde getrocknet und eingedampft, q H ClO

wobei der Rückstand in Äthanol (500 ml), welches ¹⁴L " ²' r«/u/iio/^;"^;" ^:;

konzentrierte Schwefelsäure (50 ml) enthielt, über ~^etu"^den · · ■ ~ J£»7» „ Aal· ■

Nacht unter Rückflußbedingungen gehalten wurde. io berechnet ..; C 68,1, H 4,45/_d. ■:·,, ,.·. _{: ;;}, ,,

Das Äthanol wurde abdestilliert, der Rückstand wurde Auf die gleiche Weise Würden die folgenden Essig-

mit Wasser aufgenommen, mit Äther extrahiert, und säuren von den entsprechenden neuen Acetophenöneü

der gewaschene getrocknete Ätherextrakt würde ein- hergestellt: 2',6' - Difluor - 4 - biphenylylessigsäure,

gedampft. Das sich ergebende Öl würde destilliert; Schmelzpunkt 132 bis 133⁰C.

Äthyl^'-Chlor^biphenylyläCetat: Siedepunkt 172 bis 15 _r w vn- ^: ';·■"·'■ .

174°C/0 5mm C₁₄H₁₀b₂O₂.

174C/U,Siam. Gefunden... G 67,9, H 4,0%; ;.

C₁₆H₁₅ClO₂: ■ ' berechnet... C 67,7, H 4,0%. ■

Gefunden... C 69,7, H 5,6, Cl 12,9%; 2-Fluor-4-biphenylylessigsäure, Schmelzpühkt 143

berechnet .-.■. C 69,9, H 5,5, Cl 12,9%. 40 bis 144,5⁰C.

Beispiele C₁₄H₁₁FO₂:

3-Nitroanilin (240 g) wurde mit Salzsäure (280 ml), Gefunden ... C 73,1, H 4,8%; ζ~

Wasser (160 ml) und einer Lösung von Natriumnitrit berechnet ... G 73,1, H 4,8 /_ά.

(130 g) in Wasser (150 ml) diazotiert. Das Diazonium- ag 2-Chlor-4-biphenylylessigsäüre, Schmelzpunkt 1Ö6

salz wurde abfiltriert Und heftig mit Benzol (1,8 1) bei bis 107°C.

.0 bis 1O⁰C gerührt. Eine Lösung von Natriumacetat- q μ ClO ·

trihydrät (330 g) in Wässer (500 ml) Würde zugesetzt " " ²" „ .

und das Rühren 48 Stunden fortgesetzt. Die Benzol- Gefunden ... C 68,0, H 4,7, C 14,35%;

schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, ge- 30 berechnet ... C 68,1, H 4,5, U 14,4 /₀.

trocknet und eingedampft Der Rückstand wurde 2-Brom-4-biphenylylesSigsäure, Schmelzpunkt 114

unter Bildung von 3-Nitrobiphenyl als ein Öl, welches bis 116⁰C.

sich verfestigte, destilliert. ' " CH BrO ·

- Zu-·einem Gemisch von 3-Nitrobiphenyl (194 g), " " *"

Aluminiumchlorid (400 g) und Kohlenstoff disulfid 35 u u * ''" ^ e^ 5 * ο £ ii «o?'

(2,5 1) wurde Acetylchlorid (156 g) tropfenweise unter berechnet ... C 57,7, H 3,8, Br 27,5 /₀.

Rühren zugegeben und dann 4 Stunden mäßig ge- 2-Methoxy-4-biphenylylessigsäure, Schmelzpunkt

kocht. Das Gemisch wurde auf Eis und konzentrierte 111 bis 112° C.

Salzsäure gegossen. Die organische Schicht wurde ab- CHO^-

getrennt, geWäSeh&rl Und getrocknet, Und das Kohlen- 40 ^{16 14 3}" stoffdisulfid wurde abdestilliert. Der Rückstand Würde aus Äthanol umkristallisiert; 4-Acetyl-3'-nitrobiphenyl: Schmelzpunkt 110 bis 111,5°G.

4-Acetyl-3-nitrobipherlyl (98 g) wurde portionsweise 162 bis 164° C. Γ zu einer gerührten LÖSung von Zinn(II)-chloriddi- 45 - — - v_ hydrat (280 g) in konzentrierter Salzsäure (1,7 1) und
Äthanol (500 ml) zugegeben und über einem Dampfbad^ 4¹Z₂ Stünden erhitzt DaS Gemisch wurde abgekühlt, iii ein deniisch Von Eis und 40 %igem Na- B e i s ο i e Γ 4 . '
triümhydroxyd gegöäsfen. Und der Feststoff, der sich 50

abtrennte, Würde abfiltriert, mit Wasser gewaschen 4-Acetyl-2'*chlorbiphenyl (30 g), hergestellt Wie im

und aus ÄthäöOl umkristailisiert; 4-Acetyl-3'-arhino- Beispiel 2, Schwefel (6,5 g) ütld Morpholin (18 ml)

biphenyl: Schmelzpunkt 159 bis 162⁰C, würden unter Rückflüßbfedinguhgen analog Beispiel 1

■■■ 4-Acetyl-3'-aminöbiphenyl (21,1 g) Wurde iii 4 n-Salz^j gehalten. Das Thiomorpholid wurde mit Essigester säure· (125 ml) gelöst Und mit eiiier Lösung Von 55 (90 ml) und konzentrierter Salzsäure (105 ml) hydro-

Nätriümnitrit (7,6 g) iii Wasser (25 ml) diazotiert. Die lysiert, und die rohe Säure, welche ausfiel, Würde aus

DiäzöniümlösUiig Wurde filtriert Und tropfenweise zu wäßrigem Methanol und dann aus einem Gemisch von

einer heftig gerührten Lösung Von Küpfer(I)"Chlorid Leichtpetroleum (Siedepunkt 80 bis 100° C) und Benzol

iii Salzsäure gegeben üttd auf einem Dampfbad erhitzt. umkristailisiert; 2' * Chlor - 4 - bipheöylylessigsäure:.

Die Lösung wurde dänü 1^x/b Stünden erhitzt, auf Eis 60 Schmelzpunkt 116 bis 119,5°C. . . ^ '.

gegossen, mit Äther extrahiert, ütid die Ätherextrakte ^q ClO- - -

wurden gewaschen, getrocknet und der Feststoff ein-· ¹I, " ²'

gedampft. Der Rückstand wurde unter Bildung von Gefunden ... G 68,5, H 4,7%; ...

4-Acetyl-3'-chlorbiphenyl als Öl, welches sich ver- berechnet ... C 68,1, H 4,5 /₀. ;

Gefunden .., berechnet < 1;	C	74,5, 74,4,	H H	COO/, ->,ö /0, COO/	74,7, 74,4,	H H	5,8%; 5,8%.	Schmelzpunkt
S-Methöxy^-biphenylyleSsigsäure, 162 bis 164° C.
Gefunden * ■., berechnet ι..
, C . C

festigte, destilliert. 65

Beispiel 5

4-Acetyl-3'-chlorbiphenyl(10,4 g), MOfpholin(5,9ml)
Und Schwefel (2,17 g) Würden unter Rückflüßbedin- Eine Lösung von Essigsäureanhydrid (4,8 ml) in

güngeh analog Beispiel! gehalten: Das Thiomorpholid Kohlenstoff disulfid (50 ml) wurde zu einem gerührten

Gemisch von 2-Fluqrbiphenyl (10 g), Aluminium- stehen, der Feststoff wurde abfiltriert und das Filtfat chlorid (20 g) und Kohlenstoffdisulfid (80 ml) ge- angesäuert. Das saure Filtrat wurde mit einem Gegeben, und das Gemisch würde unter Rückflußbedin- misch aus gleichen Teilen Äther und Leichtpetröleum gungen gehalten. Nach 1¹^ Stunden _war das meiste (Siedepunkt 80 bis 100⁰C; 1,51) extrahiert Und der Kohlenstoffdisulfid zusammen mit sehr viel Salzsäure- 5 Extrakt gewaschen, getrocknet. Das Lösungsmittel gas abdestilliert, und der Rückstand wurde in ein Ge- wurde abgedampft und def Rückstand aus Leichtmisch von Eis und konzentrierter Salzsäure gegossen. petroleum (Siedepunkt 8Ö bis 10O⁰C) ümkristallisiert;

Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert, und die 2'-Methyl-4-biphenylyleSsigsäure: Schmelzpunkt 108

Extrakte wurden gewaschen, getrocknet und der bis HO⁰C. .

Äther destilliert. Der feste Rückstand "wurde aus 10" ^ -^ q .

Äthanol Umkriställisiert; 4- Acetyl^'- fluor- biphenyl: . ¹^ *^{4 2}" „,..„.,.,■

Schmelzpunkt 84 bis 85,5⁰C. ' ^; -Gefunden ... C-TOA g J3%,- .

4-Acetyl-2-fluorbiphenyl (5,6 g), Schwefel (1,3 g) berechnet ... C 79,6, H 6,2/₀.
und Morpholin (3,8 ml) wurden 18 Stunden lang unter Auf die gleiche Weise wurden die folgende Verbin-Rückflußbedingungen gehalten. Das Thiomorpholid 15 dung hergestellt:

wurde durch Behandlung am Rückfluß weitere 2'-Äthyl-4-biphenylylessigsaurej Schmelzpunkt 82 bis

25 Stunden nach der Zugabe von Essigsäure (20 ml) 83 ⁰C.

und konzentrierter Salzsäure (3Ö ml) hydrolysiert. Die C H Ö

Säure, weiche sich abtrennte, wurde gesammelt, ge- " V^s *' ' _

waschen und getrocknet und schließlich aus Leicht- 20 Runden ... C 79,6, 11 6,5/„;

petroleum (Siedepunkt 80 bis 100⁰C) ümkristallisiert; berechnet ... C 80,0, H 6,7 /₀.

^'-FluoM-biphenylyiessigsäure: Schmelzpunkt 101 bis Beisoiel 7

103⁰C. , ^P

C H FO · ^^{u emer} Suspension Von 4-BiphenylylmalönsäUfe

" " ,'' ^ τ. η tr ^ τ0/ as (68 g) in Wasser (100 ml) wurde eine wäßrige Lösung

Gefunden ... C 72,9, H 4,7/, _{voö Dime}thylamin (2,84 N, 96 ml) zugegeben. Das

berechnet ... C /.J₅I, H 4,8 /_d. Gemisch wurde in Eis abgekühlt, und Formaldehyd-

Beisoielö lösung (38 %, 22 ml) wurde tropfenweise Unter Rühren

zugesetzt. Das Rühren wurde bei Zimmertemperatur

Eine Lösung von 2-Amino-5-chlöftoluol (140 g) in 30 über Nacht fortgesetzt, das Gemisch filtriert und das

Benzol (2,5 1) wurde 18 Stunden unter Rückflußbedin- Filtrat mit Salzsäure auf einen pH 4 gebracht. Der

gungen mit einer Lösung von Amylnitrit (175 ml) in ausgefällte Feststoff wurde auf dem Filter gesammelt.

Benzol (500 ml) gehalten. Das Lösungsmittel wurde in Wasser (150 ml) suspehdiert, mit Natriumhydroxyd

abdestilliert und der Rückstand im Vakuum frak- neutralisiert und über Nacht unter Stickstoff unter

tioniert destilliert; 4-Chlor-2-methylbiphenyl: Siede- 35 Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Gemisch würde mit

punkt 109 bis 111° C/0,8 bis 1,0 mm. Salzsäure angesäuert und die Ausfällung gesammelt

4-Chlor^methylbiphenyl (75 g) wurde in Nitro- und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert; 2-4'-Bi-

bettzoi (100 ml) gelöst und tropfenweise zu einer ge- phenylylacrylsäure: Schmelzpunkt 180 bis 182° C.

rührten Lösung von Amminiumchlorid (60 g) und r H O · "■·■.-.

Acetylchlorid (40 ml) in Nitrobenzol (250 ml) bei 40 ¹^ " ²: _ _όΛ . _u.>_o/ .

0 bis 5°C gegeben. Das Rühren wurde 30Minuten Gelunden ... C »υ,4, Η ,6/,;

fortgesetzt. Das Gemisch blieb dann 18 Stunden bei . berechnet ... C 80,3, H 5,4/₀.

0 bis 5° C stehen. Das Rühren Würde dann 5 Stunden B e i s d i e 1 8
bei Zimmertemperatur fortgesetzt und das Gemisch

in Eis und konzentrierte Salzsäure gegossen. Das Ge- 45 Eine Lösung von 4-Br0m-2-methylanilin (258 g) ii

misch würde mit Äther extrahiert, der Extrakt ge- Benzol (1^5 1) wurde zu einer Lösung von n-Bütyl

Wäschen, getrocknet und der Äther eingedampft. nitrit (240 ml) in Benzol (1,5 1) gegeben, Und man liel

NitrObenzoi wurde dampf destilliert und def Rück- das Gemisch bei Zimmertemperatur über Nacht stehe 1

stand aus Äthanol ümkristallisiert; 4^Acetyl-4'-chlor- und erhitzte dann 12 Stunden unter Rückfluß. Da

2-methylbiphenyl: Schmelzpunkt 80 bis 82° C. 5° Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstau

4-Acetyl-4'-chlor-2'-methylbiphenyl (24,5 g), Schwe- mit Leichtpetroleum extrahiert. Der Extrakt wurd fei (5 g) und Morpholin (15 ml) wurden 18 Stunden mit Natriumhydföxydlösung und dann mit Wasse unter Rückflußbedingungen gehalten, und das sich gewaschen und schließlich getrocknet. Das Lösüngs bildende Thiomorpholid wurde durch Behandlung mittel wurde eingedampft und der Rückstand destil am Rückfluß weitere 40 Stünden nach der Zugabe von 55 liert; 4'-Brom-2-methylbiphenyl: Siedepunkt 113 bi Essigsäure (80 ml) und konzentrierter Salzsäure (100 ml) 114°C/0,7mm.
hydrolysiert. Das Gemisch würde abgekühlt Und mit C H Breinetn Gemisch aus gleichen Teilen Äther und Leicht- " " T₃ ·3τ·3 0/
petroleum (Siedepunkt 62 bis 68⁰C) extrahiert; die if ^₁ ^ ^'ίν'
organische Schicht würde gewaschen, getrocknet und 60 _: berechnet.... Br 32,4/₀. . ., .
das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde Ein Gemisch von 4-Brom-2-methylbiphenyl (61,7 r in N/1-NatriumhydroxydlÖsung gelöst (200 ml), mit und Kupfer(I)-cyanid (26,8 g) in Dimethylformami Holzkohle gekocht und filtriert. Das Filtrat wurde mit (40 ml) wurde 4 Stunden unter Rückflußbedingüngc Wasser auf 11 Verdünnt, Natriumhydroxyd (92 g) zu- gehalten. Das heiße Gemisch wurde in ein Gemisi gesetzt und die Lösung bei 95 bis 100⁰C gerührt und Ö5 von Eisen(IIi)-chlOrid (103 g), konzentrierter SaI über einen Zeitraum von 3 Stunden Raney-Legierung säure (25 ml) und Wasser (150 ml) eingegossen ui (85 g) zugegeben. Nach weiterem lstündigem Ruhten das Gemisch auf 60 bis 7Ö°C 20 Minuten erhitzt. D ließ man die Suspension bei 0 bis 5° C 3 Stunden heißeGemischwurdesechsmalmitToluol(200ml)ext.

hiert, und die vereinigten Extrakte wurden gesammelt, C₁₆H₁₆O₂: mit verdünnter Salzsäure, Wasser, 10 %igem Natrium- Gefunden

hydroxyd und schließlich mit Wasser gewaschen. Die berechnet

Extrakte wurden getrocknet, das Toluol wurde abdestilliert und das als Rückstand verbleibende Nitril bei 128 bis 130°C/0,5 mm destilliert. Das Destillat wurde mit Leichtpetroleum (Siedepunkt 62 bis68° C) gemischt und in einem Gemisch aus festem Kohlenstoffdioxyd und Aceton gefroren. Das ölige Nitril verfestigte sich, wurde gesammelt und aus Leichtpetroleum (Siedepunkt 62 bis 68⁰C) umkristallisiert; 4-Cyan-2-methylbiphenyl: Schmelzpunkt 37 bis 38°C.

C 80,1, H 6,8%;
C 80,0, H 6,7%.

^-Trifluormethyl-^biphenylylessigsäure, Schmelzpunkt 101 bis 103⁰C.

Gefunden berechnet F 20,7%;
F 20,4%.

2,3-Dimethyl-4-biphenylylessigsäure, Schmelzpunkt 143 bis 145 ⁰C.

Gefunden ... C 87,0, H 5,5, N 7,3%; berechnet ... C 87,05, H 5,7, N 7,25%.

4-Cyan-2-methylbiphenyl (10,2 g) in trockenem Äther (70 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Methylmagnesiumjodid (aus Magnesium [6,5 g] und Methyljodid [36,2 g]) in Äther (80 ml) bei Zimmertemperatur gegeben. Das Gemisch wurde gerührt und unter Rückfiußbedingungen 5 Stunden gehalten und dann bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Der Komplex wurde mit 2 n-Salzsäure (200 ml) während der Destillation des Äthers zersetzt. Nachdem die Säure zugesetzt worden war, wurde die Hydrolyse durch Rühren des Gemisches bei 90 bis 100⁰C in 15 Minuten abgeschlossen. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit einem Gemisch von Äther und Aceton (1:1) extrahiert, der Extrakt getrocknet, eingedampft, und das als Rückstand verbleibende rote gummiartige Produkt wurde mit siedendem Leichtpetroleum (Siedepunkt 62 bis 68⁰C) extrahiert. Der Extrakt wurde in einem Eisgemisch unter Bildung von Kristallen von 4-Acetyl-2-methylbiphenyl, Schmelzpunkt 84 bis 85⁰C abgekühlt.

C₁₅H₁₄O:

Gefunden
berechnet

C 85,6, H 6,6 %;
C 85,75, H 6,7%.

40

Ein Gemisch von 4-Acetyl-2-methylbiphenyl (14,1 g), Schwefel (3,5 g) und Morpholid (30 ml) wurde 17 Stunden unter Rückflußbedingungen gehalten. Das Produkt wurde hydrolysiert und isoliert analog Beispiel 3 unter Bildung von 2-Methyl-4-biphenyl-essigsäure, Schmelzpunkt 107 bis 108⁰C.

Gefunden
berechnet

C 80,0, H 6,2%;
C 79,7, H 6,2%.

50

Gefunden berechnet C 80,0, H 6,7%;
C 80,0, H 6,7%.

Beispiel 9

3-Fluorbiphenyl (15,0 g) in Nitrobenzol (28 ml) wurde tropfenweise zu einem gerührten Gemisch von Nitrobenzol (56 ml), Aluminiumchlorid (13,5 g) und Acetylchlorid (8,5 ml) bei Obis 5⁰C gegeben. Nachdem es 2 Tage bei 0 bis 5⁰C stehengelassen worden war, wurde der Komplex mit einem Gemisch aus Eis und Salzsäure zersetzt, in Äther isoliert, der Äther eingedampft und das Nitrobenzol dampfdestilliert. Der feste Rückstand wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und aus Methanol und schließlich aus Leichtpetroleum (Siedepunkt 62 bis 68⁰C) umkristallisiert; 4-Acetyl-3'-fiuorbiphenyl: Schmelzpunkt 91 bis 93°C.

C₁₄H₁₁FO: Gefunden berechnet C 79,0, H 5,4%;
C 78,5, H 5,1 %.

Ein Gemisch aus 4-Acetyl-3'-fluorbiphenyl (4 g), Schwefel (0,97 g) und Morpholid (6 ml) wurde 16 Stunden unter Rückfiußbedingungen gehalten, und das Produkt wurde dann durch Erhitzen unter Rückfluß mit Essigsäure (30 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (4,5 ml) und Wasser (6 ml) 7¹^ Stunden hydrolysiert. Die Lösung wurde mit Wasser verdünnt, die Ausfällung, die sich bildete, gesammelt, in Natriumcarbonatlösung aufgelöst, filtriert und das FiI-trat mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die Ausfällung wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, bei 100⁰C getrocknet und aus Benzol und schließlich aus Leichtpetroleum (Siedepunkt 80 bis 100° C) umkristallisiert; 3'-Fluor-4-biphenylylessigsäure: Schmelzpunkt 143° C.

Auf die gleiche Weise wurden die folgenden Säuren hergestellt:

S-Fluor^-biphenylylessigsäure, Schmelzpunkt 178 bis 180°C. ^5S

Gefunden ..
berechnet ..,

C 73,2, H 5,1%;
C 73,1, H 4,8%.

Beispiel 10

C₁₄H₁₁FO₂:

Gefunden ... C 73,3, H 5,0%;
berechnet ... C 73,1, H 4,8 %.

S-ChloM-biphenylylessigsäure, Schmelzpunkt 142 bisl45,5°C.

--H⁰Ir
Gefunden
berechnet

C 67,8, H 4,5, Cl 14,5%;
C 68,1, H 4,5, Cl 14,4%.

2-Äthyl-4-biphenylylessigsäure, Schmelzpunkt 69 bis 7O⁰C. .

Trockener Chlorwasserstoff wurde 18 Stunden durch eine Lösung von 2-Nitrobiphenyl (220 g), wasserfreiem Zinkchlorid (150 g) und p-Formaldehyd (100 g) in Eisessig (400 ml) bei 90 bis 100⁰C geleitet. Das Gemisch wurde in Eiswasser gegossen, mit Äther extrahiert, die organische Schicht mit Wasser und Kaliumbicarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Der Äther wurde destilliert und der Rückstand im Vakuum destilliert. Das Produkt wurde gesammelt und aus Methanol umkristallisiert; 4-Chlormethyl-2'-nitrobiphenyl: Schmelzpunkt 89 bis 90⁰C.
4 - Chlormethyl -2' - nitrobiphenyl (49,5 g) in Di-

15 16

methylsulfoxyd (125 ml) wurde tropfenweise zu einer C₁₄H₁₂O₃: χ . ^: .

gerührten Suspension von Natriumcyanid (15 g) in Gefunden... C 74,0, H 5,5%;

Dimethylsulfoxyd (150 ml) bei 40° C gegeben. Das Ge- berechnet ... C 73,7, H 5,3 %. ' ^;

misch wurde 2 Stunden auf 40 bis 60° C gehalten und :.■■.. . ... .;:. ■■?■ : .

dann in Eiswasser gegossen, mit Äther extrahiert und 5 . . ₁₀ : : .

die Ätherschicht gewaschen, getrocknet und ab- ^BeisPl^{el 12} , " ,.:

destilliert. Der Rückstand wurde aus Methanol 2-Hydroxy-4-biphenylyIessigsäure (0,5 g), Methyl

umkristallisiert; 2'-Nitro-4-biphenylylacetonitril: jodid (3 ml) und Aceton. (10 ml) wurde mit Kalium

Schmelzpunkt 114 bis 116° C. : . carbonat (0,9 g) 17 Stunden unter Rückflußbedingun

Ein Gemisch aus dem obigen Nitril (5 g), Essigsäure ία gen gehalten. Das Aceton wurde destilliert, 2 N-Na

(25 ml) und konzentrierter Salzsäure (50 ml) wurde triumhydroxydlösung (10 ml) und Äthanol (5 ml

18 Stunden unter Rückflußbedingungen gehalten, mit wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stund

Wasser verdünnt, bis aller Feststoff, der sich ab- unter Rückflußbedingungen gehalten. Der Alkohc

trennte, gesammelt war. Er wurde in wäßriger Na- wurde destilliert und die als Rückstand verbleibend

triumbicarbonatlösung aufgelöst, mit Holzkohle be- 15 Lösung mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die Aus

handelt und filtriert und das Filtrat angesäuert. Der fällung, welche sich bildete, wurde gesammelt,. mi

Feststoff, der sich abtrennte, wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen. und im Vakuum getrocknet.. Si

Wasser gewaschen und aus wäßrigem Äthanol und wurde aus Leichtpetroleum (Siedepunkt 80 bis 100° C

anschließend aus einem Gemisch von Benzol und unter Bildung von 2-Methoxy-4-biphenylylessigsäur

Leichtpetroleum umkristallisiert; 2'-Nitro-4-biphenyl- 20 (Schmelzpunkt 108 bis 111°C) umkristallisiert. De

ylessigsäure: Schmelzpunkt 142 bis 145° C. Schmelzpunkt wurde im Gemisch mit einer Probe de

C H NO ^v gleichen Verbindung, welche nach der im Beispiel

¹^f j⁴ ^ sr ο TT α t -vT c ca/ beschriebenen Verfahrensweise hergestellt worden wa:

Gefunden ... C 65,8, H 4,6, N 5,5 %; _{nicht ernie}drigt .-. ■ :·

berechnet ... C 65,4, H 4,3, N 5,45 %. ^ _{Die folgenden} Verbindungen wurden auf die gleich

Weise aus der entsprechenden Hydroxysäure und de

Beispielll Alkylhalogeniden hergestellt: ^:

. 2'-Methoxy-4-biphenylylessigsäure, Schmelzpunl·

2'-Nitro-4-biphenylylacetonitril (35 g), hergestellt 168 bis 170,5°C.

analog Beispiel 10, wurde in Äthanol (350 ml) und 30 q υ q .

Wasser (5,4 ml) gelöst und das Gemisch mit Chlor- " *⁴ ^s' _Q - : ..· .

wasserstoff gas bei Zimmertemperatur gesättigt. Das Gefunden ... C 74,9, H 5,9;

Gemisch wurde3 Stunden unter Rückflußbedingungen berechnet ... C 75,4, H 5,8/₀. ,-

gehalten, in wäßrige Natriumbicarbonatlösung ge- 2-Äthoxy-4-biphenylylessigsäure, Schmelzpunkt 70,

gössen, mit einem Gemisch von Äthylacetat und 35 bis 72⁰C. . ■ ..: -^; "

Äther extrahiert und die organische Schicht gesammelt. CHO*

Sie wurde mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung, ¹^f⁶ j Γ7-ΐ4 Mn^v-Wasser gewaschen und dann getrocknet und destilliert, ueiunden... C /5,4, H b,Z /₀; ; _; .^
Der Rückstand wurdeim Vakuum unter Bildung von berechnet ... C 75,0, H 6,25/₀.
Äthyl^'-nitro-^biphenylylacetat, Siedepunkt 196 bis 4P 2-Allyloxy-4-biphenylylessigsäure, Schmelzpunl· 202°C/l,5 mm, Schmelzpunkt 73 bis 75°C, destilliert. 67,5bis70°C. . : . : . /■■'■■■

C H NO ■ *-ί 7J-¹Ie^S'

^efundeV 'C 675 Ή 56 N 50°/· Gefunden ... C 76,3, H 6,15%;

berechnet .., C 67,4, H 5,3, N 4,9%. 45 ^berechnet · ■ · ^{C 76}>²> ^{H 6}'^O/o·. -; _:

Eine Lösung des obigen Esters (19 g) in Äthanol . ^;; ^B.^eisP^{iel 13} : ^;.. .

(300 ml) wurde in Gegenwart von 10%iger Palladium- 2-Nitro-4-carboxybiphenyl (7 g) und Thionylchlori

holzkohle (2 g) hydriert. Nachdem 5,11 Wasserstoff. (70 ml) wurden 45 Minuten unter Rückflußbedingur absorbiert worden waren, wurde der Katalysator ab- 50. gen gehalten. Das überschüssige Thionylchlorid wurc filtriert, mit Äthanol gewaschen, und das vereinigte im Vakuum destilliert, trockenes Benzol (2 · 10 m Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden bis. zur zugesetzt und dann'im Vakuum destilliert." Das a Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde destil- Rückstand verbleibende Säurechlorid wurde in trockc liert;, Äthyl-2'-amino-4-biphenylylacetat: Siedepunkt. nemÄther (70 ml),gelöst und zu einer gerührten Lc 198 bis ,2OO°,C/1,5 mm. ■ .. 55 sung von ätherischem Diazomethan (hergestellt au

-: Eine Lösung diesesEsters (13,6 g) in 5 N-Schwefelr. N-Nitrosomethylharnstoff [30 g] und Äther [100 ml säure (250 ml) wurde mit-Natriumnitrit (4,1g) diazo- bei —15 bis —20° C , gegeben... Nach lstündigei tiert. Die Lösung des Diazoniumsalzes wurde filtriert Rühren ließ man die Suspension über Nacht b und zu heftig gerührter siedender 6 N-Schwefelsäure Zimmertemperatur stehen, und das Diazoketoi gegeben. Nach einem, 15minütigem Erhitzen unter 6α· welches ausgefallen war, wurde gesammelt, mit Äthe Rückfluß wurde das Gemisch in Eiswasser gegossen, gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurde ai mit Äther extrahiert, und die ätherischen Extrakte Methanol unter Bildung eines Produkts Vom Schmel; wurden in wäßriges . Natriumbicarbonat extrahiert. punkt 128 bis 133°C (unter Zersetzung) umkristall Der. wäßrige Extrakt wurde angesäuert und die Aus- siert. .-. .. . > . ■ . :

fällung gesammelt, in Äther gelöst, die Lösung ge- 65 Das Diazoketon (3 g) wurde in heißem Methan^ waschen, getrocknet und destilliert und der Rückstand gelöst, gerührt - und . frisch zubereitetes . Silberox} aus Benzol umkristallisiert; 2.'-Hydroxy-4-biphenylyW (0,5 g) in kleinen Mengen in .3 Stunden zugeseti essigsäure-Schmelzpunkt 152 bis 154°C. ■.■■... ·. . wobei die Temperatur auf 50. bis 55°C gehalten wurd

Nach weiteren 3 Stunden wurde das Gemisch bei dieser Temperatur filtriert und das Filtrat bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Äther gelöst, erneut filtriert und das Filtrat bis zur TrockeSe eingedampft. .........

Der Rückstand wurde aus Methanol und dann aus Leichtpetroleum (Siedepunkt. 62 bis 68 ⁰C) umkristallisiert; 2-Nitro-4^bipheriylylessigsäure: Schmelzpunkt68bis70°C: : -

. Gefunden \.> C 66,3,'. H 5,0, ',N 5,6%;
,berechnet ,..,,C 66,45, H 4,8, N.5,2%.

Der obige 'Ester (0,3 g), Methanol (10 ml) und N/1-Natriumhydroxydlösung (2 ml) ließ man 45 Minuten bei Zimmertemperatur stehen. Die Lösung wurde mit Wasser verdünnt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und die ausgefällte Säure gesammelt. Sie wurde iii wäßrigem Natriumcarbonat gelöst, filtriert, und das Filtrat wurde wieder mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der Feststoff, der sich abtrennte, wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurde aus Benzol umkristallisiert; 2-Nitro-4-biphenylylessigsäure: Schmelzpunkt 154 bis

C₁₄H₁₁NO₄:

Gefunden .
. berechnet .

C 65,8, H 4,6, N 5,7%;
C 65,4, H 4,3, N 5,45%.

B e is pi e 1 14

^Beispiel 15

50

55

umkristallisiert; a-(2'-Chlor-4-biphenyI)propionamid: Schmelzpunkt 139 bis 141⁰C.

q jj ClNO^-

Gefunden ... N 5,1%;

berechnet ... JN 5,4 /₀.

Ausgehend von 2'-Fluor-4-biphenylessigsäure wird in ähnlicher Weise hergestellt:

2'-Fluor-4-biphenylylacetamid, Schmelzpunkt 149 iabisl50°C.

C₁₄H₁₂FNO:

Gefunden .
berechnet .

N 6,2 %;
N 6,1 %.

. Beispiel

4-Acetyl-2-aminobiphenyl wurde in der üblichen Weise diazotiert und zu Kaliumäthylxanthat gegeben. Das Gemisch wurde in Äther hinein extrahiert, der Äther eingedampft und der Rückstand mit wäßriger Kaliumhydroxydlösung hydrolysiert unter Bildung von 4-Acetyl-2-methylthiobiphenyl; Schmelzpunkt 90 bis 92°C.

Gefunden ... C 74,7, H 5,95, S 13,2%;
berechnet ... C 74,4, H 5,8, S 13,2%.

_Diese Verbindung wurde nach dem normalen WiIlgerodt-Verfahren analog Beispiel 1 in 2-Methylthio-4-biphenylylessigsäure, Schmelzpunkt 97,5 bis 99 ⁰C, umgewandelt.

2'-Fluor-4-biphenylylessigsäure (10 g)_; konzentrierte Schwefelsäure (2,5 ml) und Äthanol (75 ml) wurden 5 Stunden unter Rückflußbedingungen gehalten, überschüssiger Alkohol wurde im Vakuum destilliert und der Rückstand mit Wasser verdünnt. Der Ester wurde aus Äther isoliert, mit wäßriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand destilliert; Äthyl-2'-fluor-4-biphenylylacetat: Siedepunkt 163°C/l mm, Schmelzpunkt 42 bis 48°C.

C₁₆H₁₅FO₂: ;:

Gefunden ... C 74,6,. H 6,1 %;
berechnet ... C 74,4, H 5,8%.

Auf die gleiche Weise wurde Äthyl-2-methyl-4-biphenylyläcetat, Siedepunkt 152 bis 153°C/0,6 mm hergestellt. '■■■'■ ■"; ■'· ■"^;; < ' · .:-

C₁₇H₁₈O₈; V; Λ ■■--- --"- ^:: ^:- '

' Γ* Qf\ 1 XJ TOO/. '

... Χ, OV₉J₉ ti J₉Oy₀₉

CQf\ O TT *7 -1 O/
öU,i, ti 7,1%. : . ■

Äthyl-a-(2'-chlor-4-biphenylyl)propionat, . Siedepunkt 166 bis 168° C/1,4 mm. . ,:.

O₁₇H₁₇ClO₂: ; ' ^; ν i.¹."

!Gefunden ...^ C 71,0, H 5,8%; .

' berechnet ... C 70,7, H 5,9%.

C₁₅H₁₄O₂S:
Gefunden
berechnet

C 70,0, H 5,65,
C 69,8, H 5,4,

S 12,2%;
S 12,4%.

Beispiel-17..

. Analog Beispiel 15, jedoch unter Behandlung des Säurechlorids mit einem Amin an Stelle von Ammoniak, wurde N,N-Diäthyl-2'-fluor-4-biphenylylacetamid, Siedepunkt 172 bis 174°C/0,15mm hergestellt..

η FNO ·
Gefunden .
berechnet .

C 75,6, H 7,3, N 5,0%;
C 75,8, H 7,0, N 4,9 %.

18

_6o

' Ein Gemisch ausa-(2'-Chlor-4-biphenylyl)propionsäure (3,3 g) und Thionylchlorid (6,6 ml) wurde 1 Stunde unter Rückflußbedingungen gehalten, überschüssiges Thionylchlorid abdestilliert und der Rückstand in eiskalte Ammoniaklösung (S. G. 0,88, 20 ml) gegossen. Das Amid, welches sich abtrennte,_ wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol B e i s ρ i e 1

■ Methyl^-brom^-biphenylylacetat (2,57 g), Kupfer(I)-cyanid (0,95 g) und Dimethylformamid (4 ml) wurden 4Stunden unter Rückflußbedingungen gehalten, und das Gemisch wurde in eine warme Lösung von Eisen(III)-chlorid (3,5 g), konzentrierter Salzsäure (4ml) und Wasser (20ml) gegossen und über Nacht stehengelassen. Der Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und aus Leichtpetroleum (Siedepunkt 62 bis 68⁰C) umkristallisiert; .Methyl^-cyan^-biphenylacetat; Schmelzpunkt 87,5 bis 89,5 C.

C₁₈H₁₃NO₂:

Gef unden

: berechnet

C 76,4, H 5,4, N 6,0 %;
C 76,5, H 5,2, N 5,6%.

. Der obige Ester (0,25 g) wurde mit Methanol (5 ml) erwärmt und N-Natriumhydroxyd (1,25 ml) zugegeben. Man ließ das Gemisch bei Zimmertemperatur 45 Minuten stehen. Die Lösung wurde mit Wasser verdünnt, angesäuert, und der Feststoff, welches ausfiel, wurde gesammelt und im Vakuum getrocknet. Er

wurde aus Benzol umkristallisiert; 2-Cyan-4-biphenylylessigsäure, Schmelzpunkt 152 bis 155,5°C.

C₁₅H₁₁NO₂: · ■■'.■■·

Gefunden ... C 76,4, H 5,0, N 6,3%;
berechnet ... C 76,0, H 4,6, N 5,9%.

Beispiel 19

Äthyl^'-chloM-biphenylylacetat (7,0 g), hergestellt analog Beispiel 2, in Äther (53 ml) wurde langsam zu einem gerührten Gemisch von Lithiumaluminiumhydrid (1,26 g) in Äther (53 ml) gegeben, 1 Stunde unter Rückflußbedingungen gehalten und dann mit Wasser und verdünnter Schwefelsäure zersetzt. Die ätherische Schicht wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet und unter Bildung von 2-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-äthan-l-ol, Siedepunkt 140 bis 142°C/0,l mm, destilliert.

C₁₄H₁₃ClO:
Gefunden
berechnet

C 72,6, H 5,8%;
C 72,2, H 5,6%.

Der folgende Alkohol wurde analog aus dem entsprechenden Ester erhalten.

2 - (2' - Chlor - 4 - biphenylyl)propan -1 - öl, Siedepunkt 153 bis 154°C/0,2mm.

C₁₅H₁₅ClO:
Gefunden
berechnet

C 73,05, H 6,4%;
C 73,0, H 6,1%.

Beispiel 20

Äthyl-2'-chlor-4-biphenylylmalonat (8 g), hergestellt analog Beispiel 1, wurde zu einer gerührten Lösung von Natrium (0,57 g) in Äthanol (30 ml) gegeben. Allylbromid (4 ml) wurde zugegeben, das Gemisch 2 Stunden unter Rückflußbedingungen gehalten und überschüssiger Alkohol im Vakuum abdestilliert. 2,5 N-Natriumhydroxyd (36 ml) und Äthanol (18 ml) wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Der Alkohol wurde abdestilliert und das Natriumsalz, welches sich beim Abkühlen abtrennte, gesammelt, in heißem Wasser aufgelöst, mit Salzsäure angesäuert und die substituierte Malonsäure, welche sich abtrennte, in Äther isoliert. Der Äther wurde eingedampft und das als Rückstand verbleibende Öl auf 160 bis 175° C 20 Minuten erhitzt, bis die Decarboxylierung beendet war. Der Rückstand wurde aus Leichtpetroleum (Siedepunkt 40 bis 60⁰C) umkristallisiert; 2-(2' - Chlor-4-biphenylyl)pent-4-ensäure, Schmelzpunkt 74 bis 76° C.

C₁₇H₁₅ClO:
Gefunden
berechnet

Beispiel 22

2'-Fluor-4-biphenylylessigsäure (100 mg) in Äthanol wurde mit einem Überschuß von Ammoniakgas be-'5 handelt und bis zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wurde bei 60° C/2 mm unter Bildung von 2'-Fluor-4-biphenylylacetat (Schmelzpunkt 132 bis 135°C) getrocknet.

N 5,3%;
N 5,7%.

Beispiel 23

C₁₄H₁₄FNO₂:
Gefunden .
berechnet .

2-Bromnitrobenzoi ^58 g)' und 2,5-pibromnitro-i benzol (81 g) wurden in Nitrobenzol (250 ml) gelöst- und auf 170 bis 180 ° C 15 Minuten erhitzt, währenddessen Kupferpulver (70 g) zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei 18O⁰C gerührt, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum bei 100⁰C destilliert und der Rückstand mit Methanol angeschlämmt, bis er fest war. Der Feststoff wurde aus Methanol ,umkristallisiert; 4-Brom-2,2'-dinitrobiphenyl, Schmelzpunkt 120 bis 124⁰C.

Die obige Dinitroverbindung (50 g) wurde Soxhletextrahiert in ein unter Rückflußbedingungen gehaltenes Gemisch aus Äthanol (750 ml), Zinn(II)-chloriddihydraf (330 g) und konzentrierter Salzsäure. Das Gemisch wurde nach der Zugabe der Dinitroverbindung 30 Minuten unter Rückflußbedingungen gehalten und das Lösungsmittel eingedampft. Wäßriges Natriumhydroxyd wurde zu dem Rückstand gegeben, bis sich das anorganische Material auflöstej und die Base wurde in Äther hineinextrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, eingedampft und der Rückstand destilliert, und das Destillat wurde schließlich aus Leichtpetroleum (Siedepunkt 62 bis 68° C) umkristallisiert; 2,2'-Diamino-4-brombiphenyl: Schmelzpunkt 61 bis62°C. · . ,

C₁₂H₁₁BrN₂

Gefunden
berechnet

Br 30,7, N 10,7%;
Br 30,4, N 10,5%.

C 71,5, H 5,5%;
C 71,2, H 5,2%.

Beispiel 21

Zu. einer Lösung von 2'-Fluor-4-biphenylylessigsäure (0,5 g) in trockenem Äther (lOrjol) wurde ein Überschuß an Piperidin in trockenem Äther gegeben. Die Ausfällung wurde gesammelt, mit: Äther gewaschen und aus Äthanol/Äther umkristallisiert; 2'-Fluor-4-biphenylylacetat: Schmelzpunkt 138 bis 140⁰C. . · ,

C₁₅H₂₈FNO₂:
Gefunden .
berechnet .

N 4,3%;
N 4,4%.

Das obige Diamin (10 g) wurde in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (20 ml) und 40 %iger Fluorborsäure (38 ml) gelöst und eine Lösung von Natriumnitrit (6 g) in Wasser (10 ml) bei 0°C zugesetzt. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei O⁰C gerührt und der , rotbraune Feststoff abfiltriert. Er wurde mit 4 %iger Fluorborsäure gewaschen, dann mit einem Gemisch

aus Äther und Methanol (9:1) und schließlich mit

Äther. Das getrocknete Fluorborat wurde in trockenem Xylol (100 ml) suspendiert und unter Rühren unter: Rückfluß erhitzt, bis sich eine starke Entwicklung von Bortrifluorid ergab. Das Erhitzen wurde 1 Stunde fortgesetzt, nachdem die Reaktion nachgelassen hatte; das Gemisch wurde abgekühlt und dann 30 Minuten mit 5 N-Natriumhydroxyd (100 ml) gerührt. Die organische Schicht wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Bildung eines Öls, welches sich verfestigte, destilliert und dann aus Leicht-, petroleum (Siedepunkt 40 bis 6O⁰C) umkristallisiert; 4-Brom-2,2'-difluorbiphenyl: Schmelzpunkt 45 bis 46⁰C: ^:

Gefunden berechnet

21

C 53,6, H 2,7, Br 29,3%; C 53,5, H 2,6, Br 29,8%.

Die obige Verbindung wurde über das Nitril und Acetophenon in die entsprechende Essigsäure, analog

22

geispiel 8,umgewandelt; 2,2'-Difluor-4-biphenylylessigsäure: Schmelzpunkt 126 bis 127° C.

Gefunden
berechnet

C 67,7, H 4,5%; C 67,7 H 4,0%.

Wirksamkeitsdaten ■'...'

Die Wirksamkeit der in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen wird mit Acetylsalicylsäure verglichen, das die Wirksamkeit 1 hat. ·

Die Teste wurden nach der vorher beschriebenen Methode durchgeführt. Die Teste sind der im ultravioletten Licht induzierte Erythem-Test (U. V. E.); der analgetische Test am Fuß der Ratte (R. F. A.) und der antipyretische Test (A. P.). -..-.> ■-■■:'-· :

Die Wirksamkeit bei den letzten beiden Tests wurde nur an ausgewählten Verbindungen bestimmt.

A-X

Bei
spiel

R₁

R₂

R₃ .

H

R₁

H

. A

CH₂

X

U.V.E.

R.F.A.

A.P.

1

4'Cl

H

CH₂

COOH

4-8

4'Cl

H

H .

H

CH(CH₃)

COOC₂H₅

4'Cl

H

CH(C₂H₅)

COOH

16-32

4'Cl

H

2Br

H

CH(CH₃)

COOH

H >

H

2F-

H

CH(CH₃)

COOH

80-160

60-120

50-100

H

CH(CH₃)

COOH

160-320

120-240

200

2'Cl, :

H

H_

CH(CH₃)

COOH

64-128

2'F .,:■,,.·;

H

2CH₃

H

CH(CH₃)

COOH

160-320

>120

50-100

H

2CH₃O

H

CH(CH₃)

COOH

160-320

60-120

50-100

H

^H ......

H

CH₂

COOH

80-160

30-60

25-50

2

2'Cl

H

CH₂

COOC₂H₅

3

3'Cl

H

CH₂

COOH

16-64

2'F

6'F

2 F ■

H

CH₂

COOH

32-64

H

2Ci . ;.

H

CH₂ ,

COOH

<£265

15-30

25-50

H

2Br

H

CH₂

COOH

128-256

H ,'

H

2CH₃O

H

CH₂ . :,.

COOH

256-512

2-8

12,5-50

H

3CH₃O

H

CH₂

COOH

64

H

CH₂

COOH

<4 ·

4

2'Cl

H

H. V-V --ν'/-. V-

H

CH₂

COOH

32-64

5

2'F :

H

H :''

H

CH, ,

COOH .·;

128. .

: ί>30.

25-50

6

2'CH₃

H

H„

CH₂

COOH

64

.2'C₂H₅

H

H---: ■■■■ .---.^: ■..·-_

H

C = CH₂

COOH

2-8

'7 ■

η ■ ;

H

2CH₃

H

CH₂ . . .. '

COOH

^16

16-32

J>

H

H .

.3F :,:.„■■.. .

H

CH₂.,, ■ . ;:"■,.

COOH

256 .

.4t8

12,5-50

H

H,

■3 α-· '■■:":-'. / ■.:-;.·^:

H

CH₂

:cooH

64-128

■ ·-.■;■

H

H.

2QH₅ ::· ■-.

H

CH₂ .;■'·■; · ::·.

COOH

16-64

'■""..

H .,

H

2CF₃ -...■;;· ;■■■:.

H

CH₂ :

COOH

128-256

'-'.' ' ■

H

2CH₃ .■;;;■, \ .

3CH₃

CH₂

COOH

.40-80

H

H .<::..-'. ,.

H

CH₂

COOH

32-64

9

3'F

H

^Η· Λ,' ..'"-".■

H

CH₂

COOH

8-32

10

2'NOa

H

CH₂

COOH

16-32

11

2'NO₂

H

COOC₂H₅

"4^16

Fortsetzung der Tabelle

Bei spiel	Ri	R*	R.	R«	A	CH₂ CH₂ CH₂ CH₂	X	U.V.E.	R.F.A.	A.P.
12	2'CH₃O H H H	H H H H	H 2CH₃O 2 C₂H₅O 2 CH₂ = CHCH₂O	H H H H	CH₂ CH₂	COOH COOH COOH COOH	10-20 64 4-8 4
13	H H	H H	2NO₈ 2NO₃	H H	CH₂ CH₂ CH(CH₃)	COOCH₃ COOH	16-32
14	2'F H 2'Cl	H H H	H 2CH₃ H	H H H	CH(CH₃) CH₂	COOC₂H₅ COOC₂H₅ COOC₂H₅	60-240
15	2'Cl 2'F	H H	H H	H H	CH₂	CONH₂ CONH₂	64-128 64
16	H	H	2CH₃S	H	CH₂	COOH	128-256
17	2'F	H	H	H	CH₂ CH₂	CON	4-8
18	H H	H H	2CN 2CN	H H	CH₂ CH(CH₃)	COOCH₃ COOH	64
19	2'Cl 2'Cl	H H	H H	H H	CH(CH = CHCH₃)	CH₂OH CH₂OH	64-128 128
20	2'Cl	H	H	H	CH₂	COOH	4-8
21	2'F	H	H	H	CH₂	COOH (Piperi- dinsalz)
22	2'F	H	H	H	CH₂	COOH (NH₄- SaIz)
23	2'F	H	2F	H	CH(CH₃)	COOH	320-640	7,5-30	25
24	2'F	H	H	H	COOH	160-32	>120	50-lOC

Claims

Patentansprüche:

1. Biphenylalkan- oder -alkenderivate der allgemeinen. Formel

A-X (I)

in der R¹ und R³ gleich oder verschieden und H, F, Cl, Br, CH₃ -, C₂H₅ - NO₂ - oder CH₃O - sind und R³ auch C₂H₅O -, CH₂ = CH - CH₂O-, F₃C -,

- CN, CH₃S - sein kann; R⁴ H oder auch CH₃ sein kann, wenn R³ gleich CH₃ - ist; R² H oder F ist; A - CH₂'-;"- CH(CH₃) -, - CH(C₂H₅) -, PC = CH₂ oder«- CH(- CH₂ - CH = CH₂) ist und X - COOH (und die entsprechenden NH₄- und Piperidinsalze), -COOCH₃, -COOC₂H₅, -CH₂OH, -CONH₂ oder -CON(C₂H₅)₂ ist, wobei X gleich - CH₂OH ist, wenn A gleich - CH₂ - oder

- CH(CH₃) - ist, mit der Maßgabe, daß

a) R¹, R², R³ und R⁴ nur dann alle gleichzeitig Wasserstoffatome bedeuten, wenn A die Bedeutung von ;C = CH₂ hat und

A die Bedeutung von - CH(CH₃) -, - CH(C₂H₅) -, > C = CH₂ oder - CH(- CH₂ - CH = CH₂) - hat.

2. Therapeutische Zubereitung mit antiinflammatorischer, antipyretischer und analgetischer Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen des Anspruchs 1 als wirksamer Substanz.