CH616140A5 - Process for the preparation of indan- and tetrahydronaphthalene-carboxamides - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Indan- und Tetrahydronaphthalincarbonsäure-amide der allgemeinen Formel: The present invention relates to a process for the preparation of new indane and tetrahydronaphthalenecarboxylic acid amides of the general formula:

CONH CONH

worin R1 eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe und n 1 oder 2 bedeuten. wherein R1 is an optionally substituted aryl group and n is 1 or 2.

Es wurden umfangreiche Untersuchungen an einer Reihe von Indanderivaten und 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalinderi-vaten durchgeführt, welche zur Herstellung der neuen Verbindungen der oben angeführten Formel führten. Diese Verbindungen erwiesen sich von bemerkenswerter antipyretischer, analgetischer und entzündungshemmender Wirkung. Extensive studies have been carried out on a number of indane derivatives and 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives, which led to the preparation of the new compounds of the formula given above. These compounds have been shown to have remarkable antipyretic, analgesic and anti-inflammatory effects.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I, die als Arzneimittel, wie als Antipyretika, Analgetika und entzündungshemmende Mittel verwendbar sind. The object of the present invention is to provide a process for the preparation of new compounds of the formula I which can be used as medicaments, such as antipyretics, analgesics and anti-inflammatory agents.

Als Beispiele für die durch R1 ausgedrückte Arylgruppe sind Phenyl oder Naphthyl zu nennen, welche weiter substituiert sein können. Die Substituenten (oder der Substituent) der Arylgruppe können (kann) jedes beliebige niedere Alkyl mit 1—4 Kohlenstoffatomen wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl usw., niederes Alkoxy mit 1—4 Kohlenstoffatomen wie z. B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, Examples of the aryl group expressed by R1 are phenyl or naphthyl, which may be further substituted. The substituents (or the substituent) of the aryl group can be any lower alkyl of 1-4 carbon atoms such as. As methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl etc., lower alkoxy with 1-4 carbon atoms such as. B. methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy,

u. dgl., Halogene wie Chlor, Brom, Fluor u. dgl., Mono- oder Dialkylaminogruppen mit 1—3 Kohlenstoffatomen wie N,N-Dimethylamino, N,N-Diäthylamino, N,N-Dipropylamino, Methylamino, Äthylamino, Propylamino u. dgl., Acylamin mit 2 oder 3 C-Atomen wie Acetyloxy, Propionyloxy u. dgl. sein. Einer oder mehrere dieser Substituenten, welche gleich oder verschieden sein können, können in beliebigen Stellungen der Arylgruppe auftreten. u. Like., Halogens such as chlorine, bromine, fluorine and the like. Like., Mono- or dialkylamino groups with 1-3 carbon atoms such as N, N-dimethylamino, N, N-diethylamino, N, N-dipropylamino, methylamino, ethylamino, propylamino and the like. Like., Acylamine with 2 or 3 carbon atoms such as acetyloxy, propionyloxy and the like. the like. One or more of these substituents, which can be the same or different, can occur in any position of the aryl group.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen starke analgetische, antipyretische, entzündungshemmende und andere Wirkungen. Sie sind von geringer Toxizität und verursachen nur geringe Nebenwirkungen. Unter Ausnützung dieser Vorteile können diese Verbindungen ohne Gefahr als Analgetika, Antipyretika, entzündungshemmende Mittel und sonstige Arzneimittel eingesetzt werden. Wird eine Verbindung der Formel I als derartiges Arzneimittel eingesetzt, so kann sie, so wie sie ist oder vermischt mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermittel, einem Excipient und/oder einem Verdünnungsmittel, entweder peroral oder parenteral in verschiedenen Dosierungsformen wie z. B. Pulvern, Granulaten, Tabletten, Kapseln, Suppositorien und Injektionen verabreicht werden. The compounds of general formula I have strong analgesic, antipyretic, anti-inflammatory and other effects. They are of low toxicity and cause few side effects. Taking advantage of these benefits, these compounds can be safely used as analgesics, antipyretics, anti-inflammatory agents, and other drugs. If a compound of formula I is used as such a medicament, it can, as it is or mixed with a pharmaceutically acceptable carrier, an excipient and / or a diluent, either orally or parenterally in various dosage forms, such as, for. B. powders, granules, tablets, capsules, suppositories and injections.

Wird eine dieser Verbindungen zur Behandlung solcher Krankheiten wie chronischem Gelenksrheumatismus, Arthritis deformans, Spondylosis deformans, Gelenkschmerz und Hexenschuss verwendet, so wird diese peroral an Erwachsene in einer täglichen Dosis von etwa 10 bis 1000 mg oder nichtoral in Mengen von 5 bis 500 mg pro Dosis für den Erwachsenen verabreicht. If one of these compounds is used for the treatment of diseases such as chronic rheumatoid arthritis, arthritis deformans, spondylosis deformans, joint pain and lumbago, it is administered orally to adults in a daily dose of about 10 to 1000 mg or non-orally in amounts of 5 to 500 mg per dose administered for the adult.

Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsge-mäss dadurch hergestellt, dass eine Verbindung der Formel: The compounds of the formula I are prepared according to the invention in that a compound of the formula:

COR1 COR1

CN CN

worin R1 und n die oben angeführte Bedeutung haben, einer Partialhydrolyse unterworfen wird. wherein R1 and n have the meaning given above, is subjected to a partial hydrolysis.

In dem folgenden Formelschema werden das Verfahren und die Herstellung der Ausgangsprodukte veranschaulicht; die Grossbuchstaben neben den Pfeilen bedeuten jeweils die Reaktionsstufen. Anschliessend werden die einzelnen Stufen ausführlich beschrieben. The following formula scheme illustrates the process and the preparation of the starting products; the capital letters next to the arrows indicate the reaction levels. The individual stages are then described in detail.

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

3 3rd

616 140 616 140

(GJVn<- (GJVn <-

CH,(CH„) COOH d en CH, (CH „) COOH d en

(IV) (IV)

K K

-es- -it-

CN (V1IV) CN (V1IV)

(VI) (VI)

{ (VII) {(VII)

OZP +*- OZP + * -

g (Ill-a) g (Ill-a)

L' L '

CH^R1 CH ^ R1

Cf*'" Cf * '"

I (I.tl-b) CN I (I.tl-b) CN

In den oben angeführten Formeln besitzen R1 und n die obigen Bedeutungen. In den Formeln VII und VII' ist X eine in einen reaktionsfähigen Ester umgewandelte Hydroxylgruppe. Beispiele für eine solche umgewandelte Hydroxylgruppe sind Halogenide wie Chlor, Brom oder Jod und die Reste von Alkyl-, substituierten Alkyl-, Aryl- und substituierten Arylsulfonsäureestern wie Methansulfonsäureester, Trichlormethansulfonsäureester, o-Toluolsulfonsäureester, p-Toluolsulfonsäureester, o-Nitrobenzolsulfonsäureester, P-Nitrobenzolsulfonsäureester, o-Chlorbenzolsulfonsäureester, p-Chlorbenzolsulfonsäureester, /3-Naphthalinsulfonsäureester. In the formulas given above, R1 and n have the above meanings. In formulas VII and VII ', X is a hydroxyl group converted to a reactive ester. Examples of such a converted hydroxyl group are halides such as chlorine, bromine or iodine and the residues of alkyl, substituted alkyl, aryl and substituted arylsulfonic esters such as methanesulfonic acid ester, trichloromethanesulfonic acid ester, o-toluenesulfonic acid ester, p-toluenesulfonic acid ester, o-nitrobenzenesulfonic acid ester, P-nitrobenzene ester , o-chlorobenzenesulfonic acid ester, p-chlorobenzenesulfonic acid ester, / 3-naphthalenesulfonic acid ester.

Der Verfahrensschritt A wird durchgeführt, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder ein hinsichtlich der Carboxylgruppe reaktionsfähiges Derivat derselben einer intramolekularen Ringschlussreaktion unterworfen wird. Process step A is carried out by subjecting a compound of the general formula (IV) or a derivative thereof which is reactive towards the carboxyl group to an intramolecular ring-closure reaction.

Das reaktionsfähige Derivat der Carbonsäure der For-55 mei (IV) kann jedes beliebige, zur Erzielung der in diesem Verfahrensschritt gewünschten Wirkung geeignete sein. So z. B. sind Säurehalogenide, Säureanhydride, Ester u. dgl. für diesen Zweck geeignet. Als Beispiele für Säurehalogenide sind u. a. die entsprechenden Säurechloride, Säurebromide, 60 Säurejodide und Säurefluoride zu nennen. Als Beispiele für ein Säureanhydrid seien das Anhydrid der Carbonsäure der Formel (IV) und die gemischten Anhydride der Carbonsäure der Formel (IV) und einer anderen Säure (wie z. B. einer organischen Säure wie Ameisen-, und Essigsäure, einer anor-65 ganischen Säure wie Kiesel- und Borsäure) genannt. Als Ester kann z. B. der p-Nitrophenylester der Verbindung der Formel (IV) eingesetzt werden. The reactive derivative of carboxylic acid of For-55 mei (IV) can be any suitable one for achieving the effect desired in this process step. So z. B. are acid halides, acid anhydrides, esters and. Like. Suitable for this purpose. Examples of acid halides include a. the corresponding acid chlorides, acid bromides, 60 acid iodides and acid fluorides. Examples of an acid anhydride are the anhydride of the carboxylic acid of formula (IV) and the mixed anhydrides of the carboxylic acid of formula (IV) and another acid (such as an organic acid such as formic and acetic acid, an anor-65 ganic acid such as silica and boric acid). As an ester z. B. the p-nitrophenyl ester of the compound of formula (IV) can be used.

Die intramolekulare Ringschlussreaktion wird im allge The intramolecular ring closure reaction is generally

616 140 616 140

4 4th

meinen vorteilhaft in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt. Im allgemeinen sind Friedel-Crafts-Katalysatoren dazu geeignet. my advantageously carried out in the presence of a catalyst. Friedel-Crafts catalysts are generally suitable for this.

So kann z. B. eine Lewis-Säure (wie Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid, Aluminiumfluorid, Eisenchlorid, Eisen-bromid, Antimonchlorid, Antimonbromid, Titanchlorid, Zinnchlorid, Zinnbromid, Zinkchlorid, Zinkbromid, Wismutchlorid, Bortrifluorid, u. dgl.), eine Mineralsäure wie Schwefel-, Phosphor- oder Polyphosphorsäure und Fluorwasserstoff verwendet werden, um nur einige zu nennen. Wird eine Lewis-Säure als Katalysator eingesetzt, so kann ein Alkalimetall-halogenid (wie z. B. Kaliumchlorid, Natriumchlorid, Natrium-bromid, Kaliumbromid, Natriumjodid oder Kaliumjodid) dem Reaktionssystem zugegeben werden. Die Menge an eingesetztem Katalysator ist beliebig, vorzugsweise jedoch 1-10 Mol Katalysator pro Mol Carbonsäure der Formel (IV) oder ihres reaktionsfähigen Derivates eingesetzt. Bei Einsatz einer Mineralsäure oder von Fluorwasserstoff als Katalysator sollte jedoch ein grosser Überschuss an Katalysator eingesetzt werden, damit dieser gleichzeitig als Lösungsmittel dient. Dieser Reaktionsschritt kann gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Als Lösungsmittel sind inerte Lösungsmittel wie Nitrobenzol oder halogenierte Kohlenwasserstoffe wie z. B. Methylenchlorid, Äthylenchlorid, 1,1,2,2-Tetrachloräthan, Chlorbenzol, Dichlorbenzol zu nennen. Die Reaktionsbedingungen einschliesslich der Temperatur und Zeit können beliebig gewählt werden, der bevorzugte Temperaturbereich liegt jedoch in einem Bereich von Raumtemperatur bis etwa 200° C. So z. B. a Lewis acid (such as aluminum chloride, aluminum bromide, aluminum fluoride, iron chloride, iron bromide, antimony chloride, antimony bromide, titanium chloride, tin chloride, tin bromide, zinc chloride, zinc bromide, bismuth chloride, boron trifluoride, etc.), a mineral acid such as sulfuric acid, Phosphoric or polyphosphoric acid and hydrogen fluoride are used to name a few. If a Lewis acid is used as a catalyst, an alkali metal halide (such as, for example, potassium chloride, sodium chloride, sodium bromide, potassium bromide, sodium iodide or potassium iodide) can be added to the reaction system. The amount of catalyst used is arbitrary, but preferably 1-10 moles of catalyst per mole of carboxylic acid of the formula (IV) or its reactive derivative. When using a mineral acid or hydrogen fluoride as catalyst, however, a large excess of catalyst should be used so that it also serves as a solvent. This reaction step can optionally be carried out in the presence of a solvent. Inert solvents such as nitrobenzene or halogenated hydrocarbons such as e.g. B. methylene chloride, ethylene chloride, 1,1,2,2-tetrachloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene. The reaction conditions, including the temperature and time, can be chosen as desired, but the preferred temperature range is from room temperature to about 200 ° C.

Die so hergestellte Verbindung der allgemeinen Formel (V) kann leicht nach herkömmlichen Trenn- und Reinigungsverfahren wie Extraktion, Destillation, Umkristallisation, Chromatographie u. dgl. isoliert und gereinigt werden. The compound of the general formula (V) thus prepared can easily by conventional separation and purification methods such as extraction, distillation, recrystallization, chromatography and. Like. Isolated and cleaned.

Der Verfahrensschritt B besteht darin, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) reduziert wird. Process step B consists in reducing a compound of the general formula (V).

Diese Reduktion kann nach jedem beliebigen Verfahren das sich zur Reduktion einer Carbonylgruppe zu einem Alkohol eignet, durchgeführt werden. Es können verschiedene Reduktionsverfahren angewendet werden, z. B. ein solches unter Einsatz eines Metallhydrids wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, die katalytische Reduktion unter Verwendung eines Metallkatalysators wie Palladium, Nickel, Platin, Eisen, Rhodium, Iridium od. dgl., ein Reduktionsverfahren unter Einsatz eines Alkalimetalls wie Natrium, Lithium, Kalium od. dgl. zusammen mit einem Lösungsmittel, welches als Wasserstoffdonnator dient, z. B. Alkohol, flüssiges Ammoniak od. dgl. und ein Reduktionsverfahren unter Einsatz einer Metallkomplexverbindung eines Metalls wie Rhodium, Iridium od. dgl. Obgleich jedes dieser Reduktionsverfahren im allgemeinen bei Temperaturen die sich vom Kühlen bis zum Erhitzen erstrecken, durchgeführt wird und die Reaktionstemperatur und -zeit nicht kritisch sind, liegt der bevorzugte Temperaturbereich bei etwa -35° C bis etwa 100° C. This reduction can be carried out by any method which is suitable for reducing a carbonyl group to an alcohol. Various reduction methods can be used, e.g. B. one using a metal hydride such as sodium borohydride or lithium aluminum hydride, the catalytic reduction using a metal catalyst such as palladium, nickel, platinum, iron, rhodium, iridium or the like, or a reduction process using an alkali metal such as sodium, lithium, potassium or the like The like. Together with a solvent which serves as a hydrogen donor, for. B. Alcohol, liquid ammonia or the like. And a reduction process using a metal complex compound of a metal such as rhodium, iridium or the like. Although each of these reduction processes is generally carried out at temperatures ranging from cooling to heating, and the reaction temperature and -time is not critical, the preferred temperature range is about -35 ° C to about 100 ° C.

Wird eine katalytische Reduktion vorgenommen, so wird bei normalem oder erhöhtem Druck Wasserstoff eingeleitet. Hinsichtlich des Wasserstoffdruckes bestehen keine Begrenzungen. Wird Lithiumaluminiumhydrid verwendet, so werden wasserfreie Lösungsmittel auf Basis von Äthern wie Äthyläther, Propyläther, Isopropyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglycol-dimethyläther, Äthylenglycol-diäthyläther usw. bevorzugt, während flüssiges Ammoniak und trockene Alkohole wie z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol usw. für die Verwendung bei Einsatz von Alkalimetallen geeignet sind. In anderen Fällen werden Wasser, Alkohole, Äther u. dgl. verwendet. Es kann jedes beliebige die Reduktion nicht behindernde Lösungsmittel eingesetzt werden. Die so hergestellte Verbindung der allgemeinen Formel (VI) kann leicht nach an sich bekannten Verfahren wie Destillieren, Umkristallisieren, Säulenchromatographie u. dgl. isoliert und gereinigt werden. If a catalytic reduction is carried out, hydrogen is introduced at normal or elevated pressure. There are no restrictions with regard to the hydrogen pressure. If lithium aluminum hydride is used, anhydrous solvents based on ethers such as ethyl ether, propyl ether, isopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, ethylene glycol diethyl ether etc. are preferred, while liquid ammonia and dry alcohols such as e.g. As methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, etc. are suitable for use when using alkali metals. In other cases, water, alcohols, ether and the like. Like. Used. Any solvent that does not hinder the reduction can be used. The compound of the general formula (VI) thus prepared can easily by known methods such as distillation, recrystallization, column chromatography and the like. Like. Isolated and cleaned.

Der Verfahrensschritt C besteht darin, dass eine Verbindung der Formel (VI) einer Reaktion unterworfen wird, welche zur Bildung eines reaktionsfähigen Esters führt, um eine Verbindung der Formel (VII) zu erhalten. Process step C consists in subjecting a compound of formula (VI) to a reaction which leads to the formation of a reactive ester in order to obtain a compound of formula (VII).

Zur Herstellung eines reaktionsfähigen Esters kann man eine Halogenierung oder eine Reaktion zur Bildung von Sulfonsäureestern durchführen. A halogenation or a reaction to form sulfonic acid esters can be carried out to prepare a reactive ester.

Die Halogenierungsreaktion kann z. B. darin bestehen, The halogenation reaction can e.g. B. consist of

dass ein Halogenwasserstoff unter wasserfreien Bedingungen oder in einer wässrigen Lösung (z. B. Chlorwasserstoffgas, Bromwasserstoffgas, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, u. dgl.) ein Thionylhalogenid, (wie z. B. Thionylchlorid, Thionylbromid, Thionyljodid od. dgl.) ein Phosphorhalogenid (wie z. B. Phosphorpentachlorid, Phos-phortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphortrijodid), Phos-phoroxychlorid, roter Phosphor und ein Halogen wie z. B. Brom oder Jod; ein Alkalimetalljodid (wie z. B. Natriumjodid oder Kaliumjodid) und Phosphorsäure u. a. entweder allein oder zusammen mit der Verbindung der Formel (VI) umgesetzt wird (werden). Die Reaktion kann gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt werden. Als Katalysator kann ein organisches Amin wie z. B. Pyridin, ein aromatisches Amin wie z. B. (Dimethylanilin, Diäthyl-anilin od. dgl.) und ein aliphatisches Amin wie z. B. Triäthyl-amin u. dgl., verwendet werden. that a hydrogen halide under anhydrous conditions or in an aqueous solution (e.g. hydrogen chloride gas, hydrogen bromide gas, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid and the like) is a thionyl halide (such as thionyl chloride, thionyl bromide, thionyl iodide or the like). a phosphorus halide (such as phosphorus pentachloride, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, phosphorus triiodide), phosphorus oxychloride, red phosphorus and a halogen such as e.g. B. bromine or iodine; an alkali metal iodide (such as sodium iodide or potassium iodide) and phosphoric acid and the like. a. is reacted either alone or together with the compound of the formula (VI). The reaction can optionally be carried out in the presence of a catalyst. An organic amine such as e.g. B. pyridine, an aromatic amine such. B. (Dimethylaniline, diethyl aniline or the like.) And an aliphatic amine such as. B. triethylamine u. Like., Are used.

Die Reaktion wird gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Zu diesem Zweck ist jedes beliebige inerte Lösungsmittel geeignet, wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Hexan oder halogenierte Kohlenwasserstoffe (wie z. B. Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, 1,1,2,2-Tetrachloräthan od. dgl.). Obgleich die Reaktionstemperatur von den Reaktanten und den gegebenenfalls eingesetzten Lösungsmitteln abhängt, geht die Reaktion im allgemeinen innerhalb eines beliebigen Zeitraums bei Temperaturen die durch Kühlen oder Erhitzen erreicht werden, vorzugsweise etwa von 0 bis etwa 100° C, vor sich. The reaction is optionally carried out in the presence of a solvent. Any inert solvent is suitable for this purpose, such as. As benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, hexane or halogenated hydrocarbons (such as chloroform, methylene chloride, ethylene chloride, 1,1,2,2-tetrachloroethane or the like.). Although the reaction temperature depends on the reactants and any solvents used, the reaction generally proceeds within any period of time at temperatures achieved by cooling or heating, preferably from about 0 to about 100 ° C.

Wenn der Alkohol der allgemeinen Formel (VI) in einen Sulfonsäureester umgewandelt werden soll, wird er einer Sulfonsäureveresterungsreaktion unterzogen. So z. B. wird eine Sulfonsäure oder ein Sulfonylchlorid entsprechend einem der Sulfonsäureester die in der Definition für X in der Formel (VII) angeführt sind, mit dem Alkohol der allgemeinen Formel (VI) umgesetzt. Obgleich die Reaktion ohne Katalysator durchgeführt werden kann, wird der Reaktionsverlauf durch die Gegenwart eines Katalysators günstig beeinflusst. Zu diesem Zweck ist jeder basische Katalysator geeignet. Häufiger werden Dimethylformamid und Pyridin und aromatische und aliphatische Amine, welche bei der Halogenierung dieses Verfahrensschrittes angeführt wurden, eingesetzt. Solche basische Katalysatoren können in einem so grossen Überschuss eingesetzt werden, dass sie auch als Lösungsmittel wirken. Es können auch inerte Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Hexan, halogenierte Kohlenwasserstoffe (wie Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, 1,1,2,2-Tetrachloräthan u. dgl.) eingesetzt werden. Obgleich die Reaktionstemperatur und -zeit beliebig gewählt werden können, liegt der bevorzugte Temperaturbereich bei etwa 0 bis etwa 50° C. If the alcohol of the general formula (VI) is to be converted into a sulfonic acid ester, it is subjected to a sulfonic acid esterification reaction. So z. B. is a sulfonic acid or a sulfonyl chloride corresponding to one of the sulfonic acid esters which are listed in the definition of X in formula (VII), reacted with the alcohol of the general formula (VI). Although the reaction can be carried out without a catalyst, the course of the reaction is favorably influenced by the presence of a catalyst. Any basic catalyst is suitable for this purpose. Dimethylformamide and pyridine and aromatic and aliphatic amines, which were mentioned in the halogenation of this process step, are used more frequently. Such basic catalysts can be used in such a large excess that they also act as solvents. Inert solvents such as benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, hexane, halogenated hydrocarbons (such as chloroform, methylene chloride, ethylene chloride, 1,1,2,2-tetrachloroethane and the like) can also be used. Although the reaction temperature and time can be chosen arbitrarily, the preferred temperature range is about 0 to about 50 ° C.

Die so hergestellte Verbindung der Formel (VII) kann leicht nach an sich bekannten Trennungs- und Reinigungsverfahren wie Umkristallisieren, Destillieren, Chromatographie u. dgl. isoliert und gereinigt werden. The compound of formula (VII) thus prepared can easily by known separation and purification methods such as recrystallization, distillation, chromatography and. Like. Isolated and cleaned.

Der Verfahrensschritt D besteht darin, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII) mit Cyanid umgesetzt wird. Process step D consists in reacting a compound of the general formula (VII) with cyanide.

s io is s io is

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

5 5

616140 616140

Als das mit der Verbindung (VII) umzusetzende Cyanid sind die Salze der Metalle der I. Gruppe des periodischen Systems wie z. B. Natrium-, Kalium-, Kupfer-, Silbersalz u. dgl. zu nennen. As the cyanide to be reacted with the compound (VII), the salts of the metals of the 1st group of the periodic system such as e.g. As sodium, potassium, copper, silver salt and. To be called.

Die Reaktion wird gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt. Als Beispiele für einen geeigneten Katalysator sind quaternäre Ammoniumhalogenide zu nennen. Die quaternären Ammoniumionen können durch Alkyl-gruppen mit etwa 1-20 C-Atomen substituiert sein. Es können geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen wie z. B. Tetraalkylammonium, Alkylaralkylammonium, Tetraaral-kylammonium eingesetzt werden. Beispielsweise sind Tetra-butylammonium, Triäthylhexadecylammonium, Triäthyl-benzylammonium u. dgl. zu nennen. Beispiele für häufig verwendete Halogenidionen sind Chlorid, Bromid u. dgl. Anstelle von Cyanid und dem Katalysator kann ein Ammoniumcyanid verwendet werden, wobei das Ammoniumion unter den oben angeführten Ammoniumionen ausgewählt werden kann. The reaction is optionally carried out in the presence of a catalyst. Quaternary ammonium halides may be mentioned as examples of a suitable catalyst. The quaternary ammonium ions can be substituted by alkyl groups with about 1-20 carbon atoms. Straight-chain or branched alkyl groups such as. B. tetraalkylammonium, alkylaralkylammonium, tetraaral-kylammonium can be used. For example, tetra-butylammonium, triethylhexadecylammonium, triethyl-benzylammonium and the like. To be called. Examples of commonly used halide ions are chloride, bromide and the like. The ammonium cyanide can be used instead of the cyanide and the catalyst, and the ammonium ion can be selected from the ammonium ions listed above.

Obgleich die Reaktionsbedingungen einschliesslich Zeit und Temperatur nicht besonders kritisch sind, wird die Reaktion vorzugsweise innerhalb eines Temperaturbereichs von etwa 0 bis etwa 100° C durchgeführt. Wird die Reaktion ohne Katalysator durchgeführt, so empfiehlt es sich, ein Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, Hexa-methylphosphorsäuretriamid, Alkohole (wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol u. dgl.), Aceton oder Wasser einzusetzen. Bei Verwendung von Ammoniumcyanid oder eines Katalysators empfiehlt es sich, als Lösungsmittel Wasser einzusetzen. Although the reaction conditions including time and temperature are not particularly critical, the reaction is preferably carried out within a temperature range from about 0 to about 100 ° C. If the reaction is carried out without a catalyst, it is advisable to use a solvent such as dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, alcohols (such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol and the like), acetone or water. When using ammonium cyanide or a catalyst, it is advisable to use water as the solvent.

Die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) kann nach an sich bekannten Verfahren wie Destillieren, Umkristallisieren, Chromatographie u. dgl. isoliert und gereinigt werden. The resulting compound of general formula (VIII) can by known methods such as distillation, recrystallization, chromatography and. Like. Isolated and cleaned.

Die Partialhydrolyse wird im allgemeinen in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt. Beispiele für solche sind Halogenwasserstoffe (wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Jodwasserstoff), Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoff sowie Jodwasserstoffsäure, sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure u. dgl.; organische Säuren wie z. B. Ameisensäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, /3-Naph-thalinsulfonsäure u. dgl.; die in der Erläuterung des Verfahrensschrittes A angeführten Lewis-Säuren; Alkalimetall-hydroxide wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, u. dgl.; Erdalkalimetallhydroxide wie Calciumhydroxid, Bariumhydroxid, u. dgl.; Metallalkoholate, welche aus niederen Alkoholen einschliesslich Alkylen mit 1-4 C-Atomen (wie z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Iso-butanol, sec.-Butanol, tert.-Butanol u. dgl.) mit Alkalimetallen wie Natrium, Kalium u. dgl. bestehen; Wasserstoffperoxid, Persäuren wie z. B. Peressigsäure, Perbenzoesäure u. dgl. The partial hydrolysis is generally carried out in the presence of a catalyst. Examples of such are hydrogen halide (such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrogen iodide), mineral acids such as hydrochloric acid, hydrogen bromide and hydroiodic acid, and sulfuric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid and the like. the like; organic acids such as B. formic acid, acetic acid, p-toluenesulfonic acid, / 3-naphthalenesulfonic acid and. the like; the Lewis acids listed in the explanation of process step A; Alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, and the like. the like; Alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide, barium hydroxide, and the like. the like; Metal alcoholates, which consist of lower alcohols including alkylene with 1-4 C atoms (such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, sec-butanol, tert-butanol and the like) Alkali metals such as sodium, potassium and the like. like. exist; Hydrogen peroxide, peracids such as B. peracetic acid, perbenzoic acid and. the like

Diese Katalysatoren werden entweder allein oder kombiniert eingesetzt. These catalysts are used either alone or in combination.

Obgleich die Reaktionstemperatur vom eingesetzten Katalysator abhängt, wird die Reaktion im allgemeinen unter Kühlung, bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen, vorzugsweise jedoch innerhalb eines Temperaturbereiches von 0 bis 100° C durchgeführt. Die Reaktionsdauer ist beliebig. Die Struktur des Produktes hängt von den Reaktionsbedingungen ab. Although the reaction temperature depends on the catalyst used, the reaction is generally carried out with cooling, at room temperature or with heating, but preferably within a temperature range from 0 to 100.degree. The reaction time is arbitrary. The structure of the product depends on the reaction conditions.

Wird z. B. eine Verbindung der Formel VIII der Hydrolyse mit Wasser unterzogen, erhält man ein Carbonsäureamid der Formel I; unter scharfen Bedingungen wird das Säureamid weiter hydrolysiert, wobei die entsprechende Carbonsäure erhalten wird. Is z. B. subjected to a compound of formula VIII of hydrolysis with water, a carboxamide of formula I is obtained; under severe conditions, the acid amide is further hydrolyzed to give the corresponding carboxylic acid.

Das Säureamid wird erhalten, wenn unter Kühlung als Katalysator konzentrierte Schwefelsäure, eine konzentrierte Lösung von Halogenwasserstoff od. dgl.; und bei Erhitzen als Katalysator Polyphosphorsäure; oder bei Raumtemperatur als The acid amide is obtained when concentrated sulfuric acid, a concentrated solution of hydrogen halide or the like with cooling as a catalyst; and when heated as a catalyst polyphosphoric acid; or at room temperature as

Katalysator Bortrifluorid eingesetzt wird, um nur einige Beispiele zu nennen. Wird unter Erhitzen als Katalysator Schwefelsäure, ein Alkylmetallhydroxid od. dgl. eingesetzt, so erhält man eine Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe. Catalyst boron trifluoride is used, to name just a few examples. If sulfuric acid, an alkyl metal hydroxide or the like is used as the catalyst with heating, a compound having a free carboxyl group is obtained.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellte Verbindung der Formel I kann nach an sich bekannten Methoden wie Umkristallisieren, Destillieren, Chromatographieren u. dgl. isoliert und gereinigt werden. The compound of formula I prepared by the process according to the invention can be prepared by methods known per se, such as recrystallization, distillation, chromatography and the like. Like. Isolated and cleaned.

Die Verfahrensschritte B', C, D' werden ähnlich den Schritten B, C, D durchgeführt. Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten Verbindungen V', VI', VII' der Verfahrensschritte B', C', D' können hinsichtlich ihrer Carboxylgruppe funktionelle Derivate sein. Process steps B ', C, D' are carried out similarly to steps B, C, D. The compounds V ', VI', VII 'of process steps B', C ', D' used as starting compounds can be functional derivatives with regard to their carboxyl group.

Die Reaktion des Verfahrensschrittes I wird durchgeführt, indem eine Verbindung V' mit einer Verbindung der allgemeinen Formel The reaction of process step I is carried out by a compound V 'with a compound of the general formula

R1—H (XII) R1-H (XII)

worin Ri die oben angeführte Bedeutung hat, umgesetzt wird. where Ri has the meaning given above, is implemented.

Die Ausgangsverbindung V' kann ein hinsichtlich der Carboxylgruppe funktionelles Derivat, wie es als Ausgangsverbindung im Verfahrensschritt B' angeführt ist, ferner p-Nitrophenylester oder ein Säurehalogenid wie Säurechlorid, Säurebromid, Säurejodid u. dgl sein. Ist die Verbindung (V') eine freie Carbonsäure, kann sie zuerst in ein hinsichtlich der Carboxylgruppe reaktionsfähiges Derivat umgewandelt werden, welches dann der gewünschten Reaktion unterzogen wird. Falls die Verbindung (V') ein reaktives Derivat ist, kann sie zuerst in die freie Säure übergeführt werden und dann der beabsichtigten Reaktion unterworfen werden. Die Reaktion wird im allgemeinen vorteilhaft in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators durchgeführt. Beispiele dafür sind Metallhalogenide (wie Äluminiumchlorid, Aluminiumbromid, Alu-miniumfluorid, Eisenchlorid, Eisenbromid, Antimonchlorid, Antimonbromid, Titanchlorid, Zinnchlorid, Zinnbromid, Zinkchlorid, Zinkbromid, Wismuthchlorid u. dgl.), Lewis-Säuren wie Borfluorid, Mineralsäuren wie Schwefel-, Phosphor- und Polyphosphorsäure, u. dgl.; und Fluorwasserstoff. Die Reaktion wird vorteilhaft in Gegenwart eines Lösungsmittels wie einer aromatischen Verbindung der allgemeinen Formel (XII) oder einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für inerte Lösungsmittel sind u. a. (Schwefelkohlenstoff, Nitrobenzol u. dgl.), halogenierte Kohlenwasserstoffe (wie z. B. Methylenchlorid, Äthylenchlorid, 1,1,2,2-Tetra-chloräthan u. dgl.). The starting compound V 'can be a carboxyl group-functional derivative as mentioned as starting compound in process step B', p-nitrophenyl ester or an acid halide such as acid chloride, acid bromide, acid iodide and the like. be like If the compound (V ') is a free carboxylic acid, it can first be converted into a derivative which is reactive with respect to the carboxyl group and which is then subjected to the desired reaction. If the compound (V ') is a reactive derivative, it can first be converted to the free acid and then subjected to the intended reaction. The reaction is generally advantageously carried out in the presence of a Friedel-Crafts catalyst. Examples are metal halides (such as aluminum chloride, aluminum bromide, aluminum fluoride, iron chloride, iron bromide, antimony chloride, antimony bromide, titanium chloride, tin chloride, tin bromide, zinc chloride, zinc bromide, bismuth chloride and the like), Lewis acids such as boron fluoride, mineral acids such as sulfuric Phosphoric and polyphosphoric acid, u. the like; and hydrogen fluoride. The reaction is advantageously carried out in the presence of a solvent such as an aromatic compound of the general formula (XII) or an inert solvent. Examples of inert solvents include a. (Carbon disulfide, nitrobenzene and the like), halogenated hydrocarbons (such as methylene chloride, ethylene chloride, 1,1,2,2-tetrachloroethane and the like).

Wenn Schwefelsäure, Polyphosphorsäure oder Fluorwasserstoff als Katalysator eingesetzt werden, können sie in einem so grossen Überschuss verwendet werden, dass sie gleichzeitig als Lösungsmittel dienen. Friedel-Crafts-Katalysatoren werden im allgemeinen in Mengenverhältnissen von 1-6 Mol pro Mol Carbonsäure der allgemeinen Formel (V') oder ihres reaktionsfähigen Derivates eingesetzt. Obgleich die Reaktionsbedingungen einschliesslich Temperatur und Zeitdauer nicht kritisch sind, wird die Reaktion vorteilhaft innerhalb eines Temperaturbereiches von etwa-150 C bis etwa dem Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt. Dieser Bereich kann jedoch über- oder unterschritten werden. Die Reaktionsdauer beträgt im allgemeinen 1 bis 5 Stunden, hängt jedoch von der Art der eingesetzten Ausgangsverbindung, dem Katalysator und dem Lösungsmittel ab. Die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel (V) kann leicht nach an sich bekannten Verfahren wie Destillieren, Umkristallisieren, Säulenchromatographie u. dgl. isoliert und gereinigt werden. If sulfuric acid, polyphosphoric acid or hydrogen fluoride are used as the catalyst, they can be used in such a large excess that they simultaneously serve as solvents. Friedel-Crafts catalysts are generally used in proportions of 1-6 moles per mole of carboxylic acid of the general formula (V ') or its reactive derivative. Although the reaction conditions including temperature and time are not critical, the reaction is advantageously carried out within a temperature range from about-150 C to about the boiling point of the solvent. However, this range can be exceeded or fallen below. The reaction time is generally 1 to 5 hours, but depends on the type of starting compound used, the catalyst and the solvent. The resulting compound of general formula (V) can easily by known methods such as distillation, recrystallization, column chromatography and the like. Like. Isolated and cleaned.

Der Verfahrensschritt I' wird ähnlich dem Schritt I durchgeführt. Method step I 'is carried out similarly to step I.

In diesen Verfahrensschritten können die Ausgangsverbindungen hinsichtlich der Carboxylgruppe am Benzolring der Verbindung VIII' reaktionsfähige Derivate sein. Als reak5 In these process steps, the starting compounds can be reactive derivatives with respect to the carboxyl group on the benzene ring of compound VIII '. As reak5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

616 140 616 140

6 6

tionsfähige Derivate sind die für die Ausgangsverbindung des Schrittes I genannten zu erwähnen. derivatives which can be used are those which are mentioned for the starting compound of step I.

Der Verfahrensschritt K wird durch Oxidieren einer Verbindung Ill-a durchgeführt. Process step K is carried out by oxidizing a compound III-a.

Als Oxidationsverfahren ist jedes Verfahren geeignet, Any method is suitable as an oxidation method,

durch welches eine Methylengruppe in eine Carbonylgruppe übergeführt werden kann. So z. B. sind Oxidationsverfahren unter Einsatz von Chromsäure, Permangansäure, Mangandioxid, Selendioxid, Cer, N-Bromsuccinimid u. dgl. als Oxi-dationsmittel geeignet. Beispiele für Chromsäure-Oxidations-mittel sind Chromsäureanhydrid, Chromsäure, Dichromate (wie z. B. Ammoniumdichromat, Kaliumdichromat, Natrium-dichromat), Chromate (wie z. B. Ammoniumchromat, Kalium-chromat, Silberchromat, Cobaltchromat, Cesiumchromat, Natriumchromat, Bariumchromat u. dgl.), Chromsäurechloride wie z. B. Chromylchlorid u. dgl. Als Lösungsmittel kann eine Säure wie z. B. Schwefel- oder Essigsäure u. dgl., Wasser oder ein organisches Lösungsmittel wie Aceton, Benzol, Äther, Essigsäureanhydrid od. dgl. eingesetzt werden. Diese Lösungsmittel können entweder allein oder im Gemisch verwendet werden. Bei der Oxidation mit Permangansäure werden vorteilhaft Oxidationsmittel wie Permanganate (wie z. B. Kaliumpermanganat, Natriumpermanganat, Bariumperman-ganat, Calciumpermanganat, Magnesiumpermanganat, Zink-permanganat u. dgl.) eingesetzt. Als Lösungsmittel in der Reaktion ist eine basische, neutrale oder saure, wässerige Lösung zu empfehlen, in manchen Fällen ist die gleichzeitige Gegenwart eines organischen Lösungsmittels wie Aceton, Benzol oder Toluol von Vorteil. Bei der Oxidation mittels Mangandioxid empfiehlt es sich, Mangandioxid als Oxidationsmittel und Schwefelsäure als Lösungsmittel einzusetzen. Die Oxidation mit Selendioxid wird vorteilhaft mit Selendioxid als Oxidationsmittel und Wasser, Essigsäureanhydrid, Essigsäure, Dioxan od. dgl. als Lösungsmittel durchgeführt. Bei der Oxidation mit Cer wird Cerammoniumnitrat through which a methylene group can be converted into a carbonyl group. So z. B. are oxidation processes using chromic acid, permanganic acid, manganese dioxide, selenium dioxide, cerium, N-bromosuccinimide and. Like. Suitable as an oxidizing agent. Examples of chromic acid oxidizing agents are chromic anhydride, chromic acid, dichromates (such as ammonium dichromate, potassium dichromate, sodium dichromate), chromates (such as ammonium chromate, potassium chromate, silver chromate, cobalt chromate, cesium chromate, sodium chromate, barium chromate and the like.), Chromic acid chlorides such. B. Chromyl chloride u. Like. An acid such as. B. sulfuric or acetic acid u. Like., Water or an organic solvent such as acetone, benzene, ether, acetic anhydride or the like can be used. These solvents can be used either alone or as a mixture. In the oxidation with permanganic acid, oxidizing agents such as permanganates (such as, for example, potassium permanganate, sodium permanganate, barium permanganate, calcium permanganate, magnesium permanganate, zinc permanganate and the like) are advantageously used. A basic, neutral or acidic aqueous solution is recommended as the solvent in the reaction; in some cases the simultaneous presence of an organic solvent such as acetone, benzene or toluene is advantageous. In the case of oxidation using manganese dioxide, it is advisable to use manganese dioxide as the oxidizing agent and sulfuric acid as the solvent. The oxidation with selenium dioxide is advantageously carried out with selenium dioxide as the oxidizing agent and water, acetic anhydride, acetic acid, dioxane or the like as a solvent. Oxidation with cerium produces cerium ammonium nitrate

[Ce(NH4)2(N03)6l als Oxidationsmittel und ein Einkomponenten-Lösungsmittel wie Wasser, eine Mineralsäure wie z. B. Perchlorsäure, rauchende Salpetersäure, Schwefelsäure, u. dgl., organische Säuren wie z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure u. dgl., Acetonitril, Tetrahydrofuran, Aceton, Dioxan u. dgl. oder Mischungen dieser Lösungsmittel eingesetzt. [Ce (NH4) 2 (N03) 6l as an oxidizing agent and a one-component solvent such as water, a mineral acid such as. As perchloric acid, fuming nitric acid, sulfuric acid, u. Like., Organic acids such as. B. formic acid, acetic acid, propionic acid and. Like., Acetonitrile, tetrahydrofuran, acetone, dioxane and the like. Like. Or mixtures of these solvents used.

Bei den Oxidationsreaktionen ist die Reaktionsdauer beliebig, die Reaktionstemperatur liegt etwa innerhalb eines Bereiches von Eiskühlung bis etwa 100° C. In the oxidation reactions, the reaction time is arbitrary, the reaction temperature is approximately within a range from ice cooling to approximately 100 ° C.

Die so hergestellte Verbindung kann leicht nach an sich bekannten Verfahren wie Destillieren, Umkristallisieren, Säulenchromatographie u. dgl. isoliert und gereinigt werden. The compound thus prepared can easily by known methods such as distillation, recrystallization, column chromatography and the like. Like. Isolated and cleaned.

Der Verfahrensschritt K' wird auf ähnliche Weise wie der Schritt K durchgeführt. Process step K 'is carried out in a similar manner to step K.

Der Verfahrensschritt L wird durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) mit einer Sulfonyl-methylisonitrilverbindung durchgeführt. Process step L is carried out by reacting a compound of the general formula (V) with a sulfonylmethylisonitrile compound.

Diese Sulfonylmethylisonitrilverbindung kann die allgemeine Formel This sulfonylmethylisonitrile compound can have the general formula

R9S02CH2NC (XV) R9S02CH2NC (XV)

aufweisen, worin R9 eine Aryl-, Aralkyl- oder Alkylgruppe bedeutet. Beispiele für die Arylgruppe sind Phenyl oder Naphthyl, deren aromatischer Kern durch Alkyle (wie z. B. Methyl, Äthyl), Halogene (wie Chlor, Brom u. dgl.) oder Alkoxy (wie Methoxy od. dgl.) in beliebigen Stellungen substituiert sein kann. Besonders gut geeignet sind Phenyl, p-Tolyl u. dgl. Die durch R9 ausgedrückte Aralkylgruppe kann z. B. Benzyl oder Phenäthyl sein: die mit R9 bezeichnete Alkylgruppe kann Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl od. dgl. bedeuten. have wherein R9 represents an aryl, aralkyl or alkyl group. Examples of the aryl group are phenyl or naphthyl, the aromatic nucleus of which is substituted by alkyls (such as methyl, ethyl), halogens (such as chlorine, bromine and the like) or alkoxy (such as methoxy or the like) in any position can be. Phenyl, p-tolyl and. Like. The aralkyl group expressed by R9 may e.g. Example, be benzyl or phenethyl: the alkyl group denoted by R9 can mean methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl or the like.

Diese Reaktion besteht darin, dass 1—1,5 Mol der Verbindung (XV) pro Mol der Verbindung (V) in Gegenwart von im wesentlichen 1—3 Mol einer Base pro Mol der Verbindung (V) in einem Lösungsmittel umgesetzt werden. Bevorzugte Beispiele für das Lösungsmittel sind Mischungen von Äthern (wie Dimethoxyäthan, Diäthoxyäthan, Tetrahydrofuran u. dgl.) mit niederen Alkoholen wie Methanol, Äthanol, tert.-Butanol u. dgl., das Mischungsverhältnis beträgt vorzugsweise 2—20 Teile Äther pro Teil Alkohol, bessere Ergebnisse werden mit einem Mengenverhältnis von 5-10 Teilen Äther pro Teil Alkohol erzielt. Beispiele für Basen sind aus niederen Alkoholen wie Methanol, Äthanol, tert.-Butanol und Alkalimetallen wie Natrium, Kalium u. dgl. hergestellte Metallalko-holate. Der Reaktionsablauf wird durch die Gegenwart einer derartigen Base stark verbessert. This reaction consists of reacting 1-1.5 moles of compound (XV) per mole of compound (V) in a solvent in the presence of substantially 1-3 moles of a base per mole of compound (V). Preferred examples of the solvent are mixtures of ethers (such as dimethoxyethane, diethoxyethane, tetrahydrofuran and the like) with lower alcohols such as methanol, ethanol, tert-butanol and the like. Like., The mixing ratio is preferably 2-20 parts of ether per part of alcohol, better results are achieved with a quantitative ratio of 5-10 parts of ether per part of alcohol. Examples of bases are from lower alcohols such as methanol, ethanol, tert-butanol and alkali metals such as sodium, potassium and the like. Like manufactured metal alcoholates. The presence of such a base greatly improves the course of the reaction.

Die Reaktionstemperatur liegt je nach der Reaktionsfähigkeit der Ausgangsverbindung, dem Lösungsmittel, der einzusetzenden Base u. dgl., innerhalb eines Bereiches von 0—100° C, bevorzugt wird ein Bereich von etwa 10 bis etwa 40° C. The reaction temperature is dependent on the reactivity of the starting compound, the solvent, the base to be used and. Like., Within a range of 0-100 ° C, a range of about 10 to about 40 ° C is preferred.

Die Reaktionsdauer beträgt im allgemeinen 1 bis 6 Stunden. The reaction time is generally 1 to 6 hours.

Die gewünschte Verbindung der Formel (VIII) kann nach an sich bekannten Verfahren isoliert werden. The desired compound of formula (VIII) can be isolated by methods known per se.

Die Verfahrensschritte L' und L" werden ähnlich dem Schritt L durchgeführt. Process steps L 'and L "are carried out similarly to step L.

Die Ausgangsverbindung des Verfahrensschrittes L' kann ein hinsichtlich der Carboxylgruppe funktionelles Derivat der Verbindung der Formel (V') sein, wie sie für die Ausgangsverbindung der Formel (V') in Verfahrensschritt B' angeführt sind. The starting compound of process step L 'can be a derivative of the compound of the formula (V') which is functional with regard to the carboxyl group, as is stated for the starting compound of the formula (V ') in process step B'.

In der vorliegenden Beschreibung werden die Abkürzungen mg, g, ml und ° C für Milligramm, Gramm, Milliliter und Grad Celsius verwendet. In the present description, the abbreviations mg, g, ml and ° C are used for milligrams, grams, milliliters and degrees Celsius.

Herstellung der Zwischen- und Ausgangsprodukte Beispiel 1 Production of the intermediate and starting products Example 1

100 ml Methylenchlorid werden mit 50 g trockenem Aluminiumchlorid versetzt. Das Gemisch wird gerührt und 23 g Benzoylchlorid werden zugetropft. Unter Rühren der Lösung bei 30-40° C werden 16,4 g Methyl-/?-phenylpropionat innerhalb etwa einer Stunde zugetropft. Nach beendetem Zutropfen wird die Lösung bei 30-40° C 2 Stunden lang gerührt, gekühlt, in Eis-Salzsäure gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünntem, wässrigem Natriumhydroxid und Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mittels Säulenchromatographie an einer Kolonne die mit 1 kg Silikagel gefüllt ist gereinigt und mit Benzol eluiert. Nach diesem Verfahren erhält man Methyl-p-benzoyl-/3-phenyl-propionat und Methyl-o-benzoyl-/3-phenyl-propionat. 100 ml of methylene chloride are mixed with 50 g of dry aluminum chloride. The mixture is stirred and 23 g of benzoyl chloride are added dropwise. While stirring the solution at 30-40 ° C, 16.4 g of methyl - /? - phenylpropionate are added dropwise within about an hour. After the dropping has ended, the solution is stirred at 30-40 ° C. for 2 hours, cooled, poured into ice-hydrochloric acid and extracted with methylene chloride. The extract is washed with dilute hydrochloric acid, water, dilute aqueous sodium hydroxide and water and dried. The solvent is distilled off under reduced pressure and the residue is purified by column chromatography on a column filled with 1 kg of silica gel and eluted with benzene. This process gives methyl p-benzoyl / 3-phenyl propionate and methyl o-benzoyl / 3-phenyl propionate.

Einem Lösungsmittelgemisch aus 20 ml Äthanol und 100 ml Wasser werden 20 g des wie oben hergestellten Methyl-o-benzoyl-/3-phenyl-propionats und 15 g Kaliumhydroxid zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Äther gewaschen. Die wässerige Schicht wird mit Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus Benzol-Hexan kristallisiert. Man erhält nach diesem Verfahren o-Benzoyl-/j-phenylpropionsäure. 20 g of the methyl-o-benzoyl- / 3-phenyl-propionate and 15 g of potassium hydroxide prepared as above are added to a solvent mixture of 20 ml of ethanol and 100 ml of water. The mixture is refluxed for 2 hours. After cooling, the solvent is distilled off and the residue is diluted with water and washed with ether. The aqueous layer is acidified with hydrochloric acid and extracted with ether. The extract is washed with water and dried. Then the solvent is distilled off and the residue is crystallized from benzene-hexane. This process gives o-benzoyl- / j-phenylpropionic acid.

Beispiele 2—6 Examples 2-6

Die nachstehend angeführten Verbindungen wurden nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt: The compounds listed below were prepared by the procedure described in Example 1:

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

7 7

616140 616140

Beispiel example

Hergestellte Verbindung Established connection

Ausgangsverbindung o-(p-Toluyl)-/S-phenyl-propionsäure o-(p-Chlorbenzoyl)-ß -phenylpropionsäure o-Benzoyl-y-phenyl-butylsäure o-(p-Toluyl)-y-phenylbutylsäure o-(p-Chlorbenzoyl) y -phenylbuty lsäure p-Toluyl-chlorid + Starting compound o- (p-toluyl) - / S-phenyl-propionic acid o- (p-chlorobenzoyl) -ß-phenylpropionic acid o-benzoyl-y-phenyl-butyl acid o- (p-toluyl) -y-phenylbutyl acid o- (p -Chlorbenzoyl) y -phenylbutylic acid p-toluyl chloride +

Methyl-/? - Methyl-/? -

phenylpropionat p-Chlorbenzoyl- phenylpropionate p-chlorobenzoyl-

chlorid + chloride +

Methyl-/? -phenyl- Methyl-/? -phenyl-

propionat propionate

Äthyl-y-phenyl- Ethyl-y-phenyl

butylsäure 4- butylic acid 4-

Benzoylchlorid Benzoyl chloride

Äthyl-y-phenyl- Ethyl-y-phenyl

butylsäure + butylic acid +

p-Toluyl-chlorid p-tolyl chloride

Äthyl-y-phenyl- Ethyl-y-phenyl

butylsäure + butylic acid +

p-Chlorbenzoyl- p-chlorobenzoyl

chlorid chloride

10 10th

Beispiel 7 Example 7

700 ml eisgekühlter getrockneter Äther werden mit 15 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt, dann werden 61,8 g kristalline o-(p-Chlorbenzyl)-benzoesäure hinzugefügt. Diese Mischung wird 5 Stunden lang am Rückfluss gekocht und anschliessend über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, dann wird der Überschuss an Reagenzien mit Eiswasser zersetzt. Die organische Schicht wird entfernt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand bei vermindertem Druck destilliert. Der nach diesem Verfahren hergestellte o-(p-Chlorbenzyl)-benzyl-Alkohol ist eine Fraktion die bei 145-155° C/0,1 mm/Hg siedet. 700 ml of ice-cooled, dried ether are mixed with 15 g of lithium aluminum hydride, then 61.8 g of crystalline o- (p-chlorobenzyl) -benzoic acid are added. This mixture is refluxed for 5 hours and then left to stand at room temperature overnight, then the excess of reagents is decomposed with ice water. The organic layer is removed, washed with water and dried. The solvent is distilled off under reduced pressure and the residue is distilled under reduced pressure. The o- (p-chlorobenzyl) benzyl alcohol produced by this process is a fraction boiling at 145-155 ° C / 0.1 mm / Hg.

In 400 ml Chloroform werden 46,5 g o-(p-Chlorbenzyl)-benzyl-alkohol gelöst, dann werden unter Rühren und Eiskühlung 19 g Phosphortribromid zugetropft. Nach beendetem Zutropfen wird das Gemisch unter Eiskühlung eine Stunde lang und dann bei Raumtemperatur eine weitere Stunde lang gerührt. Die Lösung wird über Nacht stehengelassen, dreimal mit Eiswasser gewaschen, und dann über Calciumchlorid getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert, man erhält o-(p-Chlorbenzyl)-benzyl-bromid als öligen Rückstand. Dieses Produkt wird ohne Reinigung im nächsten Reaktionsschritt eingesetzt. 46.5 g of o- (p-chlorobenzyl) benzyl alcohol are dissolved in 400 ml of chloroform, then 19 g of phosphorus tribromide are added dropwise with stirring and ice-cooling. After the dropping is complete, the mixture is stirred under ice cooling for one hour and then at room temperature for a further hour. The solution is left overnight, washed three times with ice water, and then dried over calcium chloride. The solvent is distilled off under reduced pressure, o- (p-chlorobenzyl) benzyl bromide is obtained as an oily residue. This product is used in the next reaction step without purification.

In 100 ml Äthanol werden 4,8 g metallisches Natrium gelöst, während des Rührens der Lösung bei Raumtemperatur werden 64 g Diäthylmalonat zugetropft. Nach beendigtem Zutropfen wird die Mischung 15 Minuten lang auf 80-90° C erhitzt, und dann gekühlt. Dann wird unter Rühren eine Mischung aus 59 g o-(p-Chlorbenzyl)-benzyl-bromid und 150 ml trockenem Benzol zugetropft. Nach beendigtem Zutropfen wird die Mischung 2 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Darauf wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand bei vermindertem Druck weiter destilliert. 4.8 g of metallic sodium are dissolved in 100 ml of ethanol, while the solution is stirred at room temperature, 64 g of diethyl malonate are added dropwise. When the dropping is complete, the mixture is heated to 80-90 ° C. for 15 minutes and then cooled. A mixture of 59 g of o- (p-chlorobenzyl) benzyl bromide and 150 ml of dry benzene is then added dropwise with stirring. After the dropping is complete, the mixture is refluxed for 2 hours. The solvent is distilled off under reduced pressure, the residue is diluted with water and extracted with benzene. The extract is washed with water and dried. The solvent is then distilled off under reduced pressure and the residue is further distilled under reduced pressure.

Nach dem beschriebenen Verfahren erhält man Diäthyl-o-(p-Chlorbenzyl)-benzylmalonat als eine Fraktion die bei 175-185°C/0,2 mm/Hg siedet. According to the process described, diethyl-o- (p-chlorobenzyl) benzylmalonate is obtained as a fraction which boils at 175-185 ° C / 0.2 mm / Hg.

In 70 ml Wasser werden 25 g Kaliumhydroxid gelöst, dann werden 62,5 g Diäthyl-o-(p-Chlorbenzyl)-benzylmalonat zugegeben. Das Gemisch wird unter Rühren 6 Stunden lang am Rückfluss gekocht und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Dem Reaktionsgemisch werden 300 ml Wasser zugegeben, dann wird die Mischung mit Salzsäure ange-. säuert und mit Eis gekühlt. 25 g of potassium hydroxide are dissolved in 70 ml of water, then 62.5 g of diethyl-o- (p-chlorobenzyl) benzylmalonate are added. The mixture is refluxed with stirring for 6 hours and then left overnight at room temperature. 300 ml of water are added to the reaction mixture, then the mixture is added with hydrochloric acid. acidifies and chilled with ice.

20 20th

25 25th

55 55

Der Niederschlag wird gesammelt und in einem Lösungsmittelgemisch aus Äthylacetat und Äther gelöst. Die Lösung wird mit wässerigem Natriumchlorid gewaschen und getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhält man o-(p-Chlorbenzyl)-benzylmalonsäure. The precipitate is collected and dissolved in a mixed solvent of ethyl acetate and ether. The solution is washed with aqueous sodium chloride and dried. After the solvent has been distilled off under reduced pressure, o- (p-chlorobenzyl) -benzylmalonic acid is obtained.

Dieses Produkt wird ohne Reinigung durch Erhitzen auf 160-170° C innerhalb von 3 Stunden dekarboxyliert und dann abgekühlt. Durch Umkristallisieren aus Cyclohexan erhält man 3-[o-(p-Chlorbenzyl)-phenyll-propionsäure in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 107 bis 109° C. Without purification, this product is decarboxylated within 3 hours by heating to 160-170 ° C. and then cooled. Recrystallization from cyclohexane gives 3- [o- (p-chlorobenzyl) phenyl propionic acid in the form of crystals with a melting point of 107 to 109 ° C.

Unter Rühren aus 100 g Phosphorpentoxid und 70 ml Phosphorsäure hergestellter Polyphosphorsäure werden 5,0 g 3-[o-(p-Chlorbenzyl)-phenyl]-propionsäure zugegeben. Dieses Gemisch wird 2 Stunden lang bei 110-120° C gerührt. Durch Zugabe von Eiswasser sondern sich gelbe Kristalle ab. Diese werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, dann mittels Säulenchromatographie (an einer Kolonne mit Silikagel) gereinigt (Eluens: 40:1 Gemisch aus Benzol und Äthylacetat). Nach diesem Verfahren erhält man 4-(p-Chlorbenzyl)-indan-l-on in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 87-88° C. With stirring from 100 g of phosphorus pentoxide and 70 ml of phosphoric acid, 5.0 g of 3- [o- (p-chlorobenzyl) phenyl] propionic acid are added. This mixture is stirred at 110-120 ° C for 2 hours. By adding ice water, yellow crystals separate. These are filtered off, washed with water and dried, then purified by column chromatography (on a column with silica gel) (eluent: 40: 1 mixture of benzene and ethyl acetate). This process gives 4- (p-chlorobenzyl) indan-l-one in the form of crystals with a melting point of 87-88 ° C.

Beispiele 8—10 Examples 8-10

Die folgenden Verbindungen wurden nach dem in Bezugsbeispiel 7 beschriebenen Verfahren hergestellt: The following compounds were prepared by the procedure described in Reference Example 7:

Beispiel Hergestellte Verbindung Example Established connection

Ausgangsverbindung Output connection

35 35

10 10th

40 40

4-Benzylindan-1 -on: Fp 71—73°C (n-Hexan) 4-benzylindan-1-one: mp 71-73 ° C (n-hexane)

4- (p-Methylbenzy 1) - 4- (p-methylbenzy 1) -

indan-l-on: indan-l-on:

Fp 102-105°C Mp 102-105 ° C

(Cyclohexan) (Cyclohexane)

4-(p-Methoxybenzyl)- 4- (p-methoxybenzyl) -

indan-l-on: indan-l-on:

Fp 82-84°C Mp 82-84 ° C

(Cyclohexan) (Cyclohexane)

o-Benzylbenzoesäure o-(p-Methylbenzyl)-benzoesäure o-(p-Methoxybenzyl)-benzoesäure o-benzylbenzoic acid o- (p-methylbenzyl) -benzoic acid o- (p-methoxybenzyl) -benzoic acid

Beispiel 1-(1) Example 1- (1)

5 g o-Benzoyl-/3-phenylpropionsäure, 13 g wasserfreies Aluminiumchlorid und 1,3 g Natriumchlorid werden vermischt und innerhalb von einer Stunde auf 160° C erhitzt. Nach Abkühlen wird die Mischung mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit einer 5 %igen wässerigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle entfärbt und aus Äthanol umkristallisiert. Nach diesem Verfahren erhält man 4-Benzoylindan-l-on in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 86—88° C. 5 g of o-benzoyl- / 3-phenylpropionic acid, 13 g of anhydrous aluminum chloride and 1.3 g of sodium chloride are mixed and heated to 160 ° C. within one hour. After cooling, the mixture is mixed with water and extracted with chloroform. The extract is washed with a 5% aqueous sodium bicarbonate solution and water and dried. The solvent is distilled off under reduced pressure and the residue is dissolved in ethanol. The solution is decolorized with activated carbon and recrystallized from ethanol. This process gives 4-benzoylindan-l-one in the form of crystals with a melting point of 86-88 ° C.

Nach einem dem in Beispiel 1-(1) beschriebenen ähnlichen Verfahren werden die nachstehenden Verbindungen hergestellt: The following compounds are prepared by a procedure similar to that described in Example 1- (1):

Beispiel Hergestellte Verbindung Example Established connection

Ausgangsverbindung l-(2) 4-(p-Toluyl)-indan-1-on Fp 106-108°C (Cyclohexan) Starting compound 1- (2) 4- (p-toluyl) indan-1-one mp 106-108 ° C (cyclohexane)

65 l-(3) 5-Benzoyl-l-tetralon Fp 72,5—73,5°C (Cyclohexan) 65 l- (3) 5-benzoyl-l-tetralone mp 72.5-73.5 ° C (cyclohexane)

o-(p-Toluyl)-/?- o- (p-toluyl) - /? -

phenylpropionsäure phenylpropionic acid

Aluminiumchlorid Aluminum chloride

Natriumchlorid o-Benzoyl-/?- Sodium chloride o-benzoyl - /? -

phenylbutylsäure phenylbutylic acid

Aluminiumchlorid Aluminum chloride

Natriumchlorid Sodium chloride

616 140 616 140

8 8th

Beispiel Hergestellte Verbindung Ausgangsverbindung l-(4) 5-(p-Toluyl)-l- o-(p-Toluyl)-/?- Example Manufactured compound Starting compound 1- (4) 5- (p-toluyl) -l- o- (p-toluyl) - /? -

tetralon phenylbutylsäure tetralone phenylbutyl acid

Fp 86-87°C Aluminiumchlorid Mp 86-87 ° C aluminum chloride

(Cyclohexan) Natriumchlorid (Cyclohexane) sodium chloride

Beispiel l-(5) Example l- (5)

5,8 g o-(p-Chlorbenzoyl)-/?-phenylpropionsäure werden mit 50 ml Thionylchlorid versetzt, das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. 5.8 g of o- (p-chlorobenzoyl) - /? - phenylpropionic acid are mixed with 50 ml of thionyl chloride, the mixture is left to stand at room temperature overnight.

Das überschüssige Thionylchlorid wird bei vermindertem Druck abdestilliert, dem entstandenen rohen o-(p-Chlor-benzoyl)-/?-phenylpropionylchlorid werden 13 g wasserfreies Aluminiumchlorid und 1,3 g Natriumchlorid zugegeben. Das Gemisch wird innerhalb von einer Stunde auf 160° C erhitzt. Nach Kühlung wird Wasser zugegeben und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit einer 5 %igen wässerigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann getrocknet. The excess thionyl chloride is distilled off under reduced pressure, 13 g of anhydrous aluminum chloride and 1.3 g of sodium chloride are added to the crude o- (p-chlorobenzoyl) - /? - phenylpropionyl chloride formed. The mixture is heated to 160 ° C. within one hour. After cooling, water is added and extracted with chloroform. The extract is washed with a 5% aqueous sodium bicarbonate solution and water and then dried.

Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus einer 1:1-Mischung von Benzol und Cyclohexan auskristallisiert, man erhält nach diesem Verfahren 4-(p-Chlorbenzoyl)-inden-l-on in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 145,5—146° C. The solvent is distilled off under reduced pressure and the residue is crystallized from a 1: 1 mixture of benzene and cyclohexane. This process gives 4- (p-chlorobenzoyl) -inden-l-one in the form of crystals with a melting point of 145 , 5-146 ° C.

Beispiel l-(6) Example l- (6)

Nach einem im Beispiel l-(5) beschriebenen ähnlichen Verfahren werden 6 g o-(p-Chlorbenzoyl)-y-phenylbutter-säure in o-(p-Chlorbenzoyl)-y-phenylbuttersäurechlorid umgewandelt, dieses wird mit 13 g wasserfreiem Aluminiumchlorid und 1,3 g Natriumchlorid umgesetzt, um 5-(p-Chlor-benzoyl)-l-tetralon zu erhalten. Schmelzpunkt 96-98° C, (Umkristallisiert aus Cyclohexan). According to a similar procedure described in Example 1- (5), 6 g of o- (p-chlorobenzoyl) -y-phenylbutyric acid are converted into o- (p-chlorobenzoyl) -y-phenylbutyric acid chloride, this is treated with 13 g of anhydrous aluminum chloride and 1.3 g of sodium chloride reacted to obtain 5- (p-chloro-benzoyl) -l-tetralone. Melting point 96-98 ° C, (recrystallized from cyclohexane).

Beispiel 2-(l) Example 2- (l)

120 ml Äthanol werden mit 5,7 g Methyl-l-oxo-indan-4-carboxylat versetzt, das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt. 5.7 ml of methyl l-oxo-indane-4-carboxylate are added to 120 ml of ethanol, and the mixture is stirred at room temperature.

Dann werden 600 mg Natriumborhydrid und nach 90 Minuten langem Rühren 4 ml Aceton zugegeben. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten lang gerührt, nach Ablauf dieses Zeitraums wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Then 600 mg of sodium borohydride and, after stirring for 90 minutes, 4 ml of acetone are added. The mixture is stirred for a further 30 minutes, after which time the solvent is distilled off under reduced pressure.

Der Rückstand wird mit Wasser und verdünnter Salzsäure versetzt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert, man erhält Methyl-1-hydroxyindan-4-carboxylat. Umkristallisation aus Äther-Petroläther ergibt Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 65 bis 67 °C. The residue is mixed with water and dilute hydrochloric acid and extracted with ether. The extract is washed with water and a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried. Then the solvent is distilled off under reduced pressure, and methyl 1-hydroxyindane-4-carboxylate is obtained. Recrystallization from ether-petroleum ether gives crystals with a melting point of 65 to 67 ° C.

Beispiele 2-(2) und 2-(3) Examples 2- (2) and 2- (3)

In 100 ml Wasser werden 4,4 g Natriumhydroxid gelöst, dann werden 17,6 g l-Oxo-indan-4-carbonsäure zugegeben. 4.4 g of sodium hydroxide are dissolved in 100 ml of water, then 17.6 g of l-oxo-indane-4-carboxylic acid are added.

Während des Kühlens der Mischung in einem Eiswasserbad werden 1,89 g Natriumborhydrid zugegeben. Das Bad wird entfernt und die Mischung 3 Stunden lang gerührt, dann werden 5 ml Aceton zugegeben. Nach einer Stunde wird das Reaktionsgemisch zu einer Lösung von 70 g Eis und 30 ml konz. Salzsäure zugegeben, die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert. Nach diesem Verfahren erhält man l-Hydroxy-indan-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 174-176° C (Zersetzung). While cooling the mixture in an ice water bath, 1.89 g of sodium borohydride are added. The bath is removed and the mixture is stirred for 3 hours, then 5 ml of acetone are added. After one hour, the reaction mixture is concentrated to a solution of 70 g of ice and 30 ml. Hydrochloric acid added, the crystals formed are filtered off and recrystallized from acetone. This process gives l-hydroxy-indane-4-carboxylic acid with a melting point of 174-176 ° C. (decomposition).

Nach einem dem oben beschriebenen ähnlichen Verfahren wird aus 19 g 1,2,3,4-Tetrahydro-l-oxo-naphthoesäure und 1,89 g Natriumborhydrid l-Hydroxy-l,2,3,4-Tetrahydro-5- Using a procedure similar to that described above, 19 g of 1,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-naphthoic acid and 1.89 g of sodium borohydride l-hydroxy-l, 2,3,4-tetrahydro-5-

naphthoesäure mit einem Schmelzpunkt von 160,5-162,5° C (Aceton) erhalten. Obtained naphthoic acid with a melting point of 160.5-162.5 ° C (acetone).

Beispiel 2-(4) Example 2- (4)

200 ml Äthanol werden mit 10,9 g Äthyl-1,2,3,4-Tetra-hydro-l-oxo-5-naphthoat versetzt, während des Rührens der Lösung bei Raumtemperatur werden 950 mg Natriumborhydrid zugegeben. Die Mischung wird 4 Stunden lang gerührt, dann werden 2 ml Aceton zugegeben. Nach weiterem 30 Minuten langem Rühren der Mischung wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Auf die Zugabe von 30 ml 2n Salzsäure folgt dann Extraktion des Rückstandes mit Äthyläther. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Darauf wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der ölige Rückstand mittels Säulenchromatographie an Silikagel (100 g Silikagel, Eluens: Chloroform) gereinigt, man erhält nach diesem Verfahren Äthyl-1-hydroxy-l,2,3,4-Tetrahydro-5-naphthoat in Form eines öligen Produktes. IR-Absorptions-Spektrum (rein) 200 ml of ethanol are mixed with 10.9 g of ethyl 1,2,3,4-tetra-hydro-l-oxo-5-naphthoate, while stirring the solution at room temperature, 950 mg of sodium borohydride are added. The mixture is stirred for 4 hours, then 2 ml of acetone are added. After stirring the mixture for a further 30 minutes, the solvent is distilled off under reduced pressure. The addition of 30 ml of 2N hydrochloric acid is followed by extraction of the residue with ethyl ether. The organic layer is washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is then distilled off under reduced pressure and the oily residue is purified by column chromatography on silica gel (100 g of silica gel, eluent: chloroform). This process gives ethyl 1-hydroxy-l, 2,3,4-tetrahydro-5- naphthoate in the form of an oily product. IR absorption spectrum (pure)

1715 cm-1 (Carbonyl des Esters) 1715 cm-1 (carbonyl of the ester)

NMR-Spektrum (CDC13, 100 MHz) NMR spectrum (CDC13, 100 MHz)

<5: 1,36(3H, t, -CH3), 4,31 (2H, q, 0-CH2-) <5: 1.36 (3H, t, -CH3), 4.31 (2H, q, 0-CH2-)

4,74(1H, t, Ci-H). 4.74 (1H, t, Ci-H).

Beispiel 3-(l) Example 3- (l)

30 ml Benzol werden mit 5,35 g l-Hydroxyindan-4-carbonsäure versetzt. Nach Zugabe von 15 ml Thionylchlorid wird das Gemisch 3 Stunden lang gerührt. Dann wird es bei vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und die entstandenen Kristalle werden aus Benzol umkristallisiert, man erhält nach diesem Verfahren l-Chlorindan-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 135,5-137,5° C. 5.3 ml of 1-hydroxyindane-4-carboxylic acid are added to 30 ml of benzene. After adding 15 ml of thionyl chloride, the mixture is stirred for 3 hours. Then it is evaporated to dryness under reduced pressure and the crystals formed are recrystallized from benzene. This process gives 1-chloroindane-4-carboxylic acid with a melting point of 135.5-137.5 ° C.

Beispiel 3-(2) Example 3- (2)

In 6 ml Chloroform werden 5,7 g Methyl-1-hydroxyindan-4-carboxylat gelöst, die Lösung wird unter Eiskühlung gerührt. Dann werden 3 ml Thionylchlorid zugetropft und nach beendetem Zutropfen wird die Mischung eine weitere Stunde lang unter Eiskühlung gerührt. Darauf werden das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird mittels Säulenchromatographie an Silikagel (500 g Silikagel, Eluens: Chloroform) gereinigt, man erhält nach diesem Verfahren öliges Methyl-l-chlorindan-4-carboxylat. IR-Absorptions-Spektrum (rein) 5.7 g of methyl 1-hydroxyindane-4-carboxylate are dissolved in 6 ml of chloroform, and the solution is stirred with ice-cooling. Then 3 ml of thionyl chloride are added dropwise and after the dropwise addition has ended, the mixture is stirred for a further hour with ice cooling. The solvent and the excess thionyl chloride are then distilled off under reduced pressure. The residue obtained is purified by column chromatography on silica gel (500 g silica gel, eluent: chloroform), and oily methyl 1-chloroindane-4-carboxylate is obtained by this process. IR absorption spectrum (pure)

1720 cm-1 (Carbonyl des Esters) 1720 cm-1 (carbonyl of the ester)

NMR-Spektrum (CDC13, 60 MHz) NMR spectrum (CDC13, 60 MHz)

ó: 3,9(3H, s, -CH3), 5,41(1H, t, Ca-H) ó: 3.9 (3H, s, -CH3), 5.41 (1H, t, Ca-H)

Beispiel 3-(3) Example 3- (3)

Nach einem dem in Beispiel 3-(2) beschriebenen ähnlichen Verfahren wird Äthyl-l-chlor-l,2,3,4-Tetrahydro-5-naphthoat aus Äthyl-l-hydroxy-l,2,3,4-Tetrahydronaphthoat und Thionylchlorid hergestellt. According to a procedure similar to that described in Example 3- (2), ethyl l-chloro-l, 2,3,4-tetrahydro-5-naphthoate is converted from ethyl l-hydroxy-l, 2,3,4-tetrahydronaphthoate and Made thionyl chloride.

IR-Absorptions-Spektrum (rein) IR absorption spectrum (pure)

1720 cm-1 (Carbonyl des Esters) 1720 cm-1 (carbonyl of the ester)

NMR-Spektrum (CDC13, 100 MHz) NMR spectrum (CDC13, 100 MHz)

à: 1,36(3H, t-CH3), 4,31(2H, q, 0-CH2-), à: 1.36 (3H, t-CH3), 4.31 (2H, q, 0-CH2-),

5,29(1H, t, C, -H) 5.29 (1H, t, C, -H)

Beispiel 4-(l) Example 4- (l)

In 15 ml Dimethylformamid werden 1,97 g 1-Chlorindan-4-carbonsäure gelöst und dann mit 1,47 g Natriumcyanid versetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden lang gerührt, nach Ablauf dieses Zeitraums werden 150 ml Wasser und 10 ml konz. Salzsäure zugegeben. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert, man erhält nach diesem Verfahren l-Cyanoindan-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 206—208° C. 1.97 g of 1-chloroindane-4-carboxylic acid are dissolved in 15 ml of dimethylformamide and then 1.47 g of sodium cyanide are added. The mixture is stirred for 5 hours, after which time 150 ml of water and 10 ml of conc. Hydrochloric acid added. The crystals formed are filtered off and recrystallized from benzene. This process gives 1-cyanoindane-4-carboxylic acid with a melting point of 206-208 ° C.

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

9 9

616 140 616 140

Beispiel 4-(2) Example 4- (2)

In 80 ml Dimethylsulfoxid werden 15 g Methyl-1-chlor-indan-4-carboxylat gelöst und die Lösung wird gerührt. Dann wird sie mit 5,3 g Natriumcyanid versetzt und 8 Stunden lang gerührt. Nach Zugabe von 750 ml Wasser wird das Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Silikagel (500 g Silikagel, Eluens: Chloroform) gereinigt, man erhält nach diesem Verfahren Methyl-1-cyanoindan-4-carboxylat in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 76,5-77,5° C. 15 g of methyl 1-chloro-indan-4-carboxylate are dissolved in 80 ml of dimethyl sulfoxide and the solution is stirred. Then 5.3 g of sodium cyanide are added and the mixture is stirred for 8 hours. After adding 750 ml of water, the reaction mixture is extracted with ether. The extract is washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried. The solvent is distilled off under reduced pressure and the residue is purified by column chromatography on silica gel (500 g of silica gel, eluent: chloroform). This process gives methyl 1-cyanoindan-4-carboxylate in the form of crystals with a melting point of 76.5 -77.5 ° C.

Beispiel 4-(3) Example 4- (3)

In einem Gemisch von 50 ml Methanol und 50 ml Wasser werden 2,0 g Natriumhydroxid gelöst, dann werden der entstandenen Lösung 6,0 g Methyl-l-cyanoindan-4-carboxylat zugegeben. Das Gemisch wird in einem auf etwa 50° C gehaltenen Wasserbad etwa 20 Minuten lang erhitzt und dann gekühlt, darauf werden 60 ml In Salzsäure zugegeben. Der entstandene Niederschlag wird mit Chloroform extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Ab-destillieren des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhält man l-Cyanoindan-4-carbonsäure in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 206-208° C. 2.0 g of sodium hydroxide are dissolved in a mixture of 50 ml of methanol and 50 ml of water, then 6.0 g of methyl 1-cyanoindane-4-carboxylate are added to the resulting solution. The mixture is heated in a water bath kept at about 50 ° C for about 20 minutes and then cooled, after which 60 ml of hydrochloric acid are added. The resulting precipitate is extracted with chloroform, the extract washed with water and dried. By distilling off the solvent under reduced pressure, 1-cyanoindane-4-carboxylic acid is obtained in the form of crystals with a melting point of 206-208 ° C.

Beispiel 4-(4) Example 4- (4)

In 44 ml Dimethylsulfoxid werden 4,4 g Äthyl-l-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-5-naphthoat gelöst, dann werden 2 g Natriumcyanid zugegeben. Das Gemisch wird bei 50° C 3 Stunden lang gerührt, mit 450 ml 0,2n Salzsäure versetzt und mit Äthyläther extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert und der entstandene ölige Rückstand mittels Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt (100 g Silikagel, Eluens: Benzol). Man erhält nach diesem Verfahren Äthyl-l-cyano-l,2,3,4-tetrahydro-5-naphthoat in Form eines öligen Produktes. 4.4 g of ethyl l-chloro-l, 2,3,4-tetrahydro-5-naphthoate are dissolved in 44 ml of dimethyl sulfoxide, then 2 g of sodium cyanide are added. The mixture is stirred at 50 ° C for 3 hours, mixed with 450 ml of 0.2N hydrochloric acid and extracted with ethyl ether. The organic layer is washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure and the resulting oily residue is purified by column chromatography on silica gel (100 g silica gel, eluent: benzene). This process gives ethyl l-cyano-l, 2,3,4-tetrahydro-5-naphthoate in the form of an oily product.

IR-Absorptions-Spektrum (rein) IR absorption spectrum (pure)

1720 cm-1 (Ester carbonyl) 1720 cm-1 (ester carbonyl)

2240 cm-1 (Nitrii) 2240 cm-1 (Nitrii)

NMR-Spektrum (in CDC13,100 MHz) NMR spectrum (in CDC13.100 MHz)

ó: 1,36(3H, t, -CH3), 4,00(1H, t, Q-H), 4,33(2H, q, ó: 1.36 (3H, t, -CH3), 4.00 (1H, t, Q-H), 4.33 (2H, q,

o-ch2-) o-ch2-)

Beispiel 4-(5) Example 4- (5)

In 90 ml Äthanol werden 9,6 g Äthyl-l-cyano-1,2,3,4-tetrahydro-5-naphthoat gelöst, dann wird eine Lösung von 2,5 g Natriumhydroxid in 90 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wird unter Erhitzen auf 50° C 3 Stunden lang gerührt, dann wird das Äthanol abdestilliert. Es folgt Zugabe von 2n Salzsäure und Extraktion des Rückstandes mit Chloroform. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der kristalline Rückstand aus Benzol umkristallisiert. Nach diesem Verfahren erhält man 1-Cyano,1,2,3,4-tetrahydro-5-naphthoe-säure mit einem Schmelzpunkt von 177-179° C. 9.6 g of ethyl 1-cyano-1,2,3,4-tetrahydro-5-naphthoate are dissolved in 90 ml of ethanol, then a solution of 2.5 g of sodium hydroxide in 90 ml of water is added. The mixture is stirred under heating at 50 ° C for 3 hours, then the ethanol is distilled off. This is followed by the addition of 2N hydrochloric acid and extraction of the residue with chloroform. The organic layer is washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. Then the solvent is distilled off under reduced pressure and the crystalline residue is recrystallized from benzene. This process gives 1-cyano, 1,2,3,4-tetrahydro-5-naphthoic acid with a melting point of 177-179 ° C.

trocknet. Dann wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und das entstandene 4-Carbomethoxy-l-indanyl-p-toluolsulfonat in 100 ml Dimethylsulfoxid gelöst und gerührt. Anschliessend werden 5,5 g Natriumcyanid zuge-s setzt und das Gemisch wird 11 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Zugabe von 850 ml Wasser wird das Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem io Druck abdestilliert und der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Silikagel (600 g Silikagel, Eluens: Chloroform) gereinigt. Man erhält nach diesem Verfahren Methyl-1-cyano-indan-4-carboxylat in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 76-77° C. dries. Then the solvent is distilled off under reduced pressure and the resulting 4-carbomethoxy-l-indanyl-p-toluenesulfonate is dissolved in 100 ml of dimethyl sulfoxide and stirred. Then 5.5 g of sodium cyanide are added and the mixture is stirred at room temperature for 11 hours. After adding 850 ml of water, the reaction mixture is extracted with ether. The extract is washed with a saturated, aqueous sodium chloride solution and dried. The solvent is distilled off under reduced io pressure and the residue is purified by column chromatography on silica gel (600 g silica gel, eluent: chloroform). This process gives methyl 1-cyano-indane-4-carboxylate in the form of crystals with a melting point of 76-77 ° C.

is is

Beispiel 5-(2) Example 5- (2)

100 ml Benzol werden mit 19,2 g 1-Hydroxy-1,2,3,4-tetra-hydro-5-naphthoesäure versetzt, darauf erfolgt die Zugabe von 50 ml Thionylchlorid und die Lösung wird 8 Stunden lang 20 gerührt. Das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid werden bei vermindertem Druck abdestilliert, dann werden 150 ml Dimethylsulfoxid und 19,6 g Natriumcyanid zugegeben und es wird bei 50° C 6 Stunden lang gerührt. Dieses Gemisch wird darauf in 1,5 1 In Salzsäure eingebracht 25 und mit Äthyläther extrahiert. Die organische Schicht wird mit 800 ml einer 5 %igen wässerigen Natriumhydroxidlösung extrahiert, nach Zugabe von 100 ml konz. Salzsäure wird die Lösung mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird bei verminder-3o tem Druck abdestilliert und der kristalline Rückstand aus Benzol umkristallisiert. Man erhält nach diesem Verfahren l-Cyano-l,2,3,4-tetrahydro-5-naphthoesäure mit einem Schmelzpunkt von 177-179° C. 100 ml of benzene are mixed with 19.2 g of 1-hydroxy-1,2,3,4-tetra-hydro-5-naphthoic acid, then 50 ml of thionyl chloride are added and the solution is stirred for 8 hours. The solvent and the excess thionyl chloride are distilled off under reduced pressure, then 150 ml of dimethyl sulfoxide and 19.6 g of sodium cyanide are added and the mixture is stirred at 50 ° C. for 6 hours. This mixture is then introduced into 1.5 l of hydrochloric acid and extracted with ethyl ether. The organic layer is extracted with 800 ml of a 5% aqueous sodium hydroxide solution, after adding 100 ml of conc. Hydrochloric acid, the solution is washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure and the crystalline residue is recrystallized from benzene. This process gives l-cyano-l, 2,3,4-tetrahydro-5-naphthoic acid with a melting point of 177-179 ° C.

35 35

Beispiele des Verfahrens Examples of the procedure

Beispiel 6-(3) Example 6- (3)

In 500 ml Methanol werden 15 g 4-Benzoyl-indan-l-carbonitril gelöst und dann mit 150 ml einer 5 %igen wässerigen 40 Natriumhydroxidlösung und 50 ml einer 30%igen, wässerigen Wasserstoffperoxidlösung versetzt. 15 g of 4-benzoyl-indan-1-carbonitrile are dissolved in 500 ml of methanol, and 150 ml of a 5% strength aqueous sodium hydroxide solution and 50 ml of a 30% strength aqueous hydrogen peroxide solution are then added.

Das Gemisch wird 2 Stunden lang auf 60° C erhitzt und dann gekühlt. Darauf wird es mit verdünnter Salzsäure angesäuert und der entstandene Niederschlag mit Äthylacetat ex-45 trahiert. The mixture is heated to 60 ° C for 2 hours and then cooled. Thereupon it is acidified with dilute hydrochloric acid and the resulting precipitate is extracted with ethyl acetate ex-45.

Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt (500 g Silikagel, Eluens: Chloroform-Aceton 50 7:3). Nach diesem Verfahren erhält man 4-Benzoyl-indan-l-carboxamid in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 164,5-166° C. The extract is washed with water and dried. The solvent is distilled off under reduced pressure and the residue is purified by column chromatography on silica gel (500 g silica gel, eluent: chloroform-acetone 50 7: 3). This process gives 4-benzoyl-indan-l-carboxamide in the form of crystals with a melting point of 164.5-166 ° C.

Beispiele 6-(12)—6-(15) Examples 6- (12) -6- (15)

55 Nach einem dem in Beispiel 6-(3) beschriebenen ähnlichen Verfahren werden die folgenden Verbindungen hergestellt: 55 The following compounds are prepared by a procedure similar to that described in Example 6- (3):

Beispiel Hergestellte Verbindung Example Established connection

Ausgangsverbindung Output connection

6-(12) 6- (12)

Beispiel 5-(l) Example 5- (l)

40 ml Pyridin werden mit 19,2 g Methyl-1-hydroxyindan-4-carboxylat versetzt, während des Rührens dieses Gemisches bei nicht mehr als 10° C werden 21g p-Toluolsulfonyl-chlorid in kleinen Mengen zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird 65 6-(13) das Reaktionsgemisch 6 Stunden lang bei nicht mehr als 10° C stehengelassen. Nach Zugabe von Eis erfolgt die Extraktion mit Äther. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und ge- 40 ml of pyridine are mixed with 19.2 g of methyl 1-hydroxyindane-4-carboxylate, while stirring this mixture at not more than 10 ° C., 21 g of p-toluenesulfonyl chloride are added in small amounts. When the addition is complete, the reaction mixture is allowed to stand at 6-6 (13) for 6 hours at not more than 10 ° C. After adding ice, extraction takes place with ether. The extract is washed with water and

5-Benzoyl-l,2,3,4,-tetrahydro-1 -naphthamid Fp 145,5-147,5 °C (Cyclohexan) 5-(p-Toluyl)-l, 2,3,4-tetrahydro-l-naphthamid Fp 178-178,5°C (Äthanol) 5-benzoyl-l, 2,3,4, -tetrahydro-1-naphthamide mp 145.5-147.5 ° C (cyclohexane) 5- (p-toluyl) -l, 2,3,4-tetrahydro-l -naphthamide mp 178-178.5 ° C (ethanol)

5-Benzoyl-l,2,3,4- 5-benzoyl-l, 2,3,4-

tetrahydro-1- tetrahydro-1-

naphthonitril naphthonitrile

5-(p-Toluyl)-l,2,3,4- 5- (p-toluyl) -l, 2,3,4-

tetrahydro-1- tetrahydro-1-

naphthonitril naphthonitrile

616 140 616 140

10 10th

Beispiel Hergestellte Verbindung Example Established connection

Ausgangsverbindung Output connection

5 - (p-Chlorbenzoyl) -1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthonitril 5 - (p-chlorobenzoyl) -1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthonitrile

4-(2,4,6-Trimethyl- 4- (2,4,6-trimethyl-

benzoyl)-indan-l- benzoyl) -indan-l-

carbonitril carbonitrile

4-(p-Toluyl)-indan-1-carbonitril 4- (p-toluyl) indan-1-carbonitrile

6-(14) 5-(p-Chlorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthamid Fp 150,5-152,5°C (Benzol) 6-(15) 4-(2,4,6-Trimethyl-benzoyl)-indan-l-carboxamid Fp 195—198° C (Äthanol) 6-(16) 4-(p-Toluyl)-indan-1-carboxamid Fp 188-191°C (Äthanol-Äthylacetat) 6- (14) 5- (p-chlorobenzyl) -1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthamide mp 150.5-152.5 ° C (benzene) 6- (15) 4- (2.4 , 6-Trimethyl-benzoyl) -indan-l-carboxamide mp 195-198 ° C (ethanol) 6- (16) 4- (p-toluyl) -indan-1-carboxamide mp 188-191 ° C (ethanol-ethyl acetate )

Beispiel 6-(16) 100 g Polyphosphorsäure werden mit 2 g 4-(p-Chlor-benzoyl)-indan-l-carbonitril versetzt und das Gemisch wird 2 Stunden lang auf 150—170° C erhitzt. Example 6- (16) 100 g of polyphosphoric acid are mixed with 2 g of 4- (p-chloro-benzoyl) indan-1-carbonitrile and the mixture is heated at 150-170 ° C. for 2 hours.

Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, mit Wasser versetzt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit 5 %igem, wässrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. The mixture is left overnight at room temperature, water is added and the mixture is extracted with ethyl acetate. The extract is washed with 5% aqueous sodium bicarbonate and water and dried over sodium sulfate.

Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert und der feste Rückstand aus 80 ml Benzol umkristallisiert. Nach diesem Verfahren erhält man 4-(p-Chlorbenzoyl)-indan-l-carboxamid in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 159—161° C. Die Kristalle enthalten V5 Mol Äquivalent Benzol. The solvent is distilled off under reduced pressure and the solid residue is recrystallized from 80 ml of benzene. This process gives 4- (p-chlorobenzoyl) indan-l-carboxamide in the form of colorless crystals with a melting point of 159-161 ° C. The crystals contain V5 mol equivalent of benzene.

Beispiel 6-(17) 2,3 g 4-(p-Toluyl)-indan-l-carbonitril werden mit 75 g Polyphosphorsäure versetzt und das Gemisch wird durch Erhitzen auf einem Wasserbad bei 90° C innerhalb von 30 Minuten und darauffolgendes Erhitzen auf einem Ölbad von 120—130° C während 30 Minuten in eine homogene Lösung übergeführt. Die Polyphosphorsäure wird dann durch Zugabe von Wasser zersetzt und das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser, 5 %igem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen und dann getrocknet. Darauf wird er mit Aktivkohle behandelt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der entstandene kristalline Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthanol und Äthylacetat umkristallisiert, man erhält nach diesem Verfahren 4-(p-Toluyl)-indan-l-carboxamid in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 188-191° C. Example 6- (17) 2.3 g of 4- (p-toluyl) indan-1-carbonitrile are mixed with 75 g of polyphosphoric acid and the mixture is heated by heating on a water bath at 90 ° C. for 30 minutes and then heating up in an oil bath at 120-130 ° C for 30 minutes in a homogeneous solution. The polyphosphoric acid is then decomposed by adding water and the reaction mixture is extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water, 5% aqueous sodium hydrogen carbonate and water and then dried. Then it is treated with activated carbon and concentrated under reduced pressure. The resulting crystalline residue is recrystallized from a mixture of ethanol and ethyl acetate. 4- (p-Toluyl) indan-l-carboxamide is obtained in the form of crystals with a melting point of 188-191 ° C. by this process.

Beispiel 6-(18) 3,0 g 4-(p-Methoxybenzoyl)-indan-l-carbonitril werden mit 150 g Polyphosphorsäure versetzt, das Gemisch wird durch Erhitzen auf einem Ölbad auf etwa 120° C homogenisiert. Example 6- (18) 3.0 g of 4- (p-methoxybenzoyl) indan-1-carbonitrile are mixed with 150 g of polyphosphoric acid, and the mixture is homogenized by heating to about 120 ° C. in an oil bath.

Nach 40 Minuten langem Erhitzen wird das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird die Polyphosphorsäure mit 200 ml Wasser zersetzt, es folgt Extraktion mit Äthylacetat. After heating for 40 minutes, the mixture is left overnight at room temperature. Then the polyphosphoric acid is decomposed with 200 ml of water, followed by extraction with ethyl acetate.

Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Benzol umkristallisiert. Man erhält nach diesem Verfahren 4-(p-Methoxybenzoyl)-indan-1-carboxamid in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 164—166° C. The extract is washed with water and dried. Then the solvent is distilled off under reduced pressure and the residue is recrystallized from benzene. This process gives 4- (p-methoxybenzoyl) indane-1-carboxamide in the form of crystals with a melting point of 164-166 ° C.

Herstellung der Zwischen- und Ausgangsprodukte Manufacture of intermediate and starting products

Beispiel ll-(l) Example ll- (l)

100 ml trockenes Benzol werden mit 17,6 g 1-Oxo-indan-4-carbonsäure und 22,9 g Phosphorpentachlorid versetzt, dann 100 ml of dry benzene are then mixed with 17.6 g of 1-oxo-indan-4-carboxylic acid and 22.9 g of phosphorus pentachloride

10 10th

20 20th

25 25th

werden nach 1 V2stündigem Rühren 40 g Aluminiumchlorid zugegeben. Das Gemisch wird 5 Stunden lang gerührt, anschliessend in verdünnte Salzsäure eingebracht und mit Äther extrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck daraus abdestilliert. Der kristalline Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert, man erhält nach diesem Verfahren 4-Benzoyl-indan-l-on mit einem Schmelzpunkt von 87—89° C. 40 g of aluminum chloride are added after stirring for 1 1/2 hours. The mixture is stirred for 5 hours, then introduced into dilute hydrochloric acid and extracted with ether. The organic layer is dried and the solvent is distilled off therefrom under reduced pressure. The crystalline residue is recrystallized from cyclohexane, 4-benzoyl-indan-l-one having a melting point of 87-89 ° C. is obtained by this process.

Beispiel 11-(2) Example 11- (2)

100 ml Toluol werden mit 17,6 g l-Oxo-indan-4-carbon-säure und 22,9 g Phosphorpentachlorid versetzt, das Gemisch wird lV2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend mit 40 g Aluminiumchlorid versetzt, über Nacht gerührt, dann in 400 ml 3n Salzsäure eingebracht und mit Benzol extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser, wässerigem Natriumhydroxid und abermals mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der entstandene kristalline Rückstand mittels Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt (200 g Silikagel, Eluens: Chloroform). 100 ml of toluene are mixed with 17.6 g of l-oxo-indan-4-carboxylic acid and 22.9 g of phosphorus pentachloride, the mixture is stirred at room temperature for IV hours and then mixed with 40 g of aluminum chloride, stirred overnight, then introduced into 400 ml of 3N hydrochloric acid and extracted with benzene. The organic layer is washed with water, aqueous sodium hydroxide and again with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. Then the solvent is distilled off under reduced pressure and the resulting crystalline residue is purified by column chromatography on silica gel (200 g silica gel, eluent: chloroform).

Das Eluat wird aus Aceton umkristallisiert, man erhält 4-(p-Toluyl)-indan-l-on mit einem Schmelzpunkt von 105 bis 108° C. The eluate is recrystallized from acetone to give 4- (p-toluyl) indan-l-one with a melting point of 105 to 108 ° C.

Beispiele ll-(3)-ll-(5) Examples ll- (3) -ll- (5)

Nach einem dem in Beispiel 11-(2) beschriebenen ähnlichen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt: The following compounds are prepared by a procedure similar to that described in Example 11- (2):

30 30th

65 65

Beispiel Hergestellte Verbindung Example Established connection

50 50

55 55

Ausgangsverbindung ll-(3) 4- (2,4-Trimethyl- Starting compound ll- (3) 4- (2,4-trimethyl-

benzoyl)-indan-l-on Fp 159,5-161,5°C (Benzol-Hexan [1:11) ll-(4) 5-Benzoyl-3,4-dihydro-l-(2H)-naphthalinon Fp 72,5—73,5°C (Cyclohexan) ll-(5) 5-(p-Chlorbenzoyl)-3,4-dihydro-1 - (2H) naphthalinon Fp 96-98 °C (Cyclohexan) benzoyl) -indan-l-one mp 159.5-161.5 ° C (benzene-hexane [1:11) ll- (4) 5-benzoyl-3,4-dihydro-l- (2H) -naphthalenone mp 72.5-73.5 ° C (cyclohexane) ll- (5) 5- (p-chlorobenzoyl) -3,4-dihydro-1 - (2H) naphthalenone mp 96-98 ° C (cyclohexane)

l-Oxoindan-4-carbon-säure, Mesitylen l-oxoindane-4-carbon acid, mesitylene

1,2,3,4-Tetrahydro-l-oxo-5-naphthoe-säure, Benzol 1,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-5-naphthoic acid, benzene

1,2,3,4-Tetrahydro-l-oxo-5-naphthoe-säure, p-Chlorbenzol 1,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-5-naphthoic acid, p-chlorobenzene

Beispiel 11-(6) Example 11- (6)

200 ml Chlorbenzol werden mit 17,6 g l-Oxo-indan-4-carbonsäure und 23 g Phosphorpentachlorid versetzt, das Gemisch wird bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt, nach Ablauf dieses Zeitraums werden 40 g Aluminiumchlorid zugegeben, gefolgt von 3stündigem Rühren der Mischung bei 65° C. Darauf wird die Mischung gekühlt, in Eis-Salzsäure eingebracht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser, einer gesättigten, wässerigen Natriumbicarbonat-lösung und abermals mit Wasser gewaschen und getrocknet, darauf wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt (200 g Silikagel, Eluens: Chloroform). Durch Umkristallisation aus einem 20:5-Gemisch von Benzol und Hexan erhält man 4-(p-Chlorbenzoyl)-indan-l-on in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 144,5 bis 146° C. 200 ml of chlorobenzene are mixed with 17.6 g of l-oxo-indane-4-carboxylic acid and 23 g of phosphorus pentachloride, the mixture is stirred at room temperature for 3 hours, after which time 40 g of aluminum chloride are added, followed by stirring the mixture for 3 hours at 65 ° C. The mixture is then cooled, introduced into ice-hydrochloric acid and extracted with chloroform. The extract is washed with water, a saturated, aqueous sodium bicarbonate solution and again with water and dried, then the solvent is distilled off under reduced pressure and the residue is purified by column chromatography on silica gel (200 g silica gel, eluent: chloroform). Recrystallization from a 20: 5 mixture of benzene and hexane gives 4- (p-chlorobenzoyl) indan-l-one in the form of crystals with a melting point of 144.5 to 146 ° C.

Beispiele ll-(7)—11-(10) Examples ll- (7) -11- (10)

Nach einem dem in Beispiel ll-(6) beschriebenen ähnlichen Verfahren werden die folgenden Verbindungen hergestellt: The following compounds are prepared by a procedure similar to that described in Example II- (6):

11 11

616 140 616 140

Beispiel example

Hergestellte Verbindung Established connection

Ausgangsverbindung ll-(7) Output connection ll- (7)

4-(p-Chlor-m-methyl- 4- (p-chloro-m-methyl-

1 -Oxoindan-4-carbon- 1 -Oxoindan-4-carbon-

benzoyl)-indan-1 -on säure benzoyl) indan-1-one acid

Fp 88-90°C Mp 88-90 ° C

Orthochlortoluol Orthochlorotoluene

(Benzol-Cyclohexan (Benzene cyclohexane

[3:201) [3: 201)

H-(8) H- (8)

4-(p-Fluorbenzoyl)- 4- (p-fluorobenzoyl) -

l-Oxoindan-4- l-oxoindan-4-

indan-l-on carbonsäure indan-l-one carboxylic acid

Fp 93-94°C Mp 93-94 ° C

Fluorbenzol Fluorobenzene

(Chloroform) (Chloroform)

ll-(9) ll- (9)

4-(p-Brombenzoyl)- 4- (p-bromobenzoyl) -

l-Oxoindan-4- l-oxoindan-4-

indan-l-on carbonsäure indan-l-one carboxylic acid

Fp 154-155 °C Mp 154-155 ° C

Brombenzol Bromobenzene

(Benzol-Cyclohexan (Benzene cyclohexane

[1:11) [1:11)

H-(IO) H- (IO)

5-(p-Toluyl)-3,4- 5- (p-toluyl) -3,4-

1,2,3,4-Tetrahydro- 1,2,3,4-tetrahydro-

dihydro-l-(2H)- dihydro-l- (2H) -

l-oxo-5-naphthoe- l-oxo-5-naphthoe-

naphthalinon säure naphthalenic acid

Fp 86-87°C Mp 86-87 ° C

Phosphorpentachlorid Phosphorus pentachloride

(Cyclohexan) (Cyclohexane)

Toluol io Toluene io

Beispiel ll-(ll) 5,5 g l-Cyano-indan-4-carbonsäure werden mit 80 ml Thionylchlorid versetzt, das Gemisch wird 15 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Ablauf dieses Zeitraums wird der Überschuss an Thionylchlorid bei vermindertem Druck abdestilliert. Dem entstandenen l-Cyano-indan-4-carbonyl-chlorid werden 50 ml trockenes Benzol und 8,0 g wasserfreies Aluminiumchloridpulver zugegeben und das Gemisch wird 40 Minuten lang auf etwa 60° C erhitzt, gekühlt, in Eis-Salzsäure eingebracht und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit In Salzsäure und einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Darauf wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt (400 g Silikagel, Eluens: Chloroform). Man erhält nach diesem Verfahren öliges 4-Benzoyl-indan-l-carbonitril. Example II- (II) 5.5 g of l-cyano-indane-4-carboxylic acid are mixed with 80 ml of thionyl chloride, and the mixture is left to stand at room temperature for 15 hours. After this period, the excess thionyl chloride is distilled off under reduced pressure. 50 ml of dry benzene and 8.0 g of anhydrous aluminum chloride powder are added to the resulting 1-cyano-indan-4-carbonyl chloride and the mixture is heated to about 60 ° C. for 40 minutes, cooled, introduced into ice-hydrochloric acid and with ether extracted. The extract is washed with in hydrochloric acid and a saturated, aqueous sodium chloride solution and dried. The solvent is then distilled off under reduced pressure and the residue is purified by column chromatography on silica gel (400 g silica gel, eluent: chloroform). This process gives oily 4-benzoyl-indan-1-carbonitrile.

IR-Absorptions-Spektrum (rein) IR absorption spectrum (pure)

1660 cm-1 (Carbonyl) 1660 cm-1 (carbonyl)

2330 cm-1 (Nitrii) 2330 cm-1 (Nitrii)

NMR-Spektrum (CDC13, 60 MHz) NMR spectrum (CDC13, 60 MHz)

ó: 4,26(1H, t, Q-H) ó: 4.26 (1H, t, Q-H)

Beispiel 11-(12) 6,0 g l-Cyano-indan-4-carbonsäure werden mit 96 ml Thionylchlorid versetzt, das Gemisch wird bei Raumtemperatur 15 Stunden lang stehengelassen, darauf der Überschuss an Thionylchlorid bei vermindertem Druck abdestilliert. Dem so erhaltenen Rückstand von l-Cyano-inden-4-carbonyl-chlorid werden 50 ml Anisol, 50 ml Methylenchlorid und 6,0 g wasserfreies Aluminiumchloridpulver zugegeben, dieses Gemisch wird bei Raumtemperatur 90 Minuten lang gerührt, gekühlt, in Eis-Salzsäure eingebracht und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit In Salzsäure und einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt (700 g Silikagel, Eluens: Chloroform). Man erhält nach diesem Verfahren 4-(p-Methoxybenzoyl)-indan-l-carbonitril in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 109-112° C. Example 11- (12) 6.0 g of l-cyano-indane-4-carboxylic acid are mixed with 96 ml of thionyl chloride, the mixture is left to stand at room temperature for 15 hours, after which the excess of thionyl chloride is distilled off under reduced pressure. 50 ml of anisole, 50 ml of methylene chloride and 6.0 g of anhydrous aluminum chloride powder are added to the residue of l-cyano-inden-4-carbonyl chloride thus obtained, this mixture is stirred at room temperature for 90 minutes, cooled and introduced into ice-hydrochloric acid and extracted with ether. The extract is washed with in hydrochloric acid and a saturated, aqueous sodium chloride solution and dried. The solvent is distilled off under reduced pressure and the residue is purified by column chromatography on silica gel (700 g silica gel, eluent: chloroform). This process gives 4- (p-methoxybenzoyl) indan-1-carbonitrile in the form of crystals with a melting point of 109-112 ° C.

Beispiel 11-(13) 6,0 g l-Cyano-indan-4-carbonsäure werden mit 96 ml Thionylchlorid versetzt und die Mischung wird 14 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Der Überschuss an Thionylchlorid wird bei vermindertem Druck abdestilliert Example 11- (13) 6.0 g of l-cyano-indane-4-carboxylic acid are mixed with 96 ml of thionyl chloride and the mixture is left to stand at room temperature for 14 hours. The excess of thionyl chloride is distilled off under reduced pressure

30 30th

35 35

40 40

45 45

und dem so entstandenen Rückstand in Form von 1-Cyano-indan-4-carbonylchlorid werden 50 ml Toluol, 50 ml Methylenchlorid und darauf 6,0 g wasserfreies Aluminiumchlorid zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt, gekühlt, in Eis-Salzsäure eingebracht und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit In Salzsäure und einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt (500 g Silikagel, Eluens: Chloroform). Man erhält nach diesem Verfahren öliges 4-(p-Toluyl)-indan-1 -carbonitril. and 50 ml of toluene, 50 ml of methylene chloride and then 6.0 g of anhydrous aluminum chloride are added to the resulting residue in the form of 1-cyano-indan-4-carbonyl chloride. The mixture is stirred at room temperature for 1 hour, cooled, poured into ice-hydrochloric acid and extracted with ether. The extract is washed with in hydrochloric acid and a saturated, aqueous sodium chloride solution and dried. The solvent is distilled off under reduced pressure and the residue is purified by column chromatography on silica gel (500 g silica gel, eluent: chloroform). This process gives oily 4- (p-toluyl) indane-1-carbonitrile.

IR-Absorptions-Spektrum (rein) IR absorption spectrum (pure)

1655 cm-1 (Carbonyl) 1655 cm-1 (carbonyl)

2230 cm"1 (Nitrii) 2230 cm "1 (Nitrii)

NMR-Spektrum (CDC13, 6MHz) NMR spectrum (CDC13, 6MHz)

ó: 4,2(1H, t, Q-H), 2,45(3H, s, -CH3) ó: 4.2 (1H, t, Q-H), 2.45 (3H, s, -CH3)

Beispiel 11-(14) 6,0 g l-Cyano-indan-4-carbonsäure werden mit 20 ml Chloroform und 80 ml Thionylchlorid versetzt, die Mischung wird 15 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen, nach Ablauf dieses Zeitraums wird der Überschuss an Thionylchlorid und Chloroform bei vermindertem Druck abdestilliert. Dem Destillationsrückstand in Form von l-Cyano-indan-4-carbonyl-chlorid werden 100 ml Chlorbenzol zugegeben, dann wird er unter Eiskühlung gerührt. Darauf erfolgt die Zugabe von 6,0 g wasserfreiem Aluminiumchloridpulver und Erhöhen der Temperatur auf etwa 80° C, bei dieser Temperatur wird das Reaktionsgemisch 2V2 Stunden lang gerührt, dann gekühlt, in Eis-Salzsäure eingebracht und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt (700 g Silikagel, Eluens: Chloroform). Nach diesem Verfahren erhält man öliges 4-(p-Chlorbenzoyl)-indan-l-carbonitril. Example 11- (14) 6.0 g of l-cyano-indane-4-carboxylic acid are mixed with 20 ml of chloroform and 80 ml of thionyl chloride, the mixture is left to stand at room temperature for 15 hours, after which time the excess of thionyl chloride and Chloroform was distilled off under reduced pressure. 100 ml of chlorobenzene are added to the distillation residue in the form of l-cyano-indan-4-carbonyl chloride, and it is then stirred with ice-cooling. Then 6.0 g of anhydrous aluminum chloride powder are added and the temperature is raised to about 80 ° C., at this temperature the reaction mixture is stirred for 2 hours, then cooled, introduced into ice-hydrochloric acid and extracted with ether. The extract is washed with water and dried, the solvent is distilled off under reduced pressure and the residue is purified by column chromatography on silica gel (700 g of silica gel, eluent: chloroform). This process gives oily 4- (p-chlorobenzoyl) indan-1-carbonitrile.

IR-Absorptions-Spektrum (rein) IR absorption spectrum (pure)

1660 cm-1 (Carbonyl) 1660 cm-1 (carbonyl)

2230 cm-1 (Nitrii) 2230 cm-1 (Nitrii)

NMR-Spektrum (CDC13, 60 MHz) NMR spectrum (CDC13, 60 MHz)

ô: 4,17 (1H, t, Q-H) ô: 4.17 (1H, t, Q-H)

Beispiele 11-(15)-11-(17) Examples 11- (15) -11- (17)

Nach einem dem in Beispiel ll-(ll) beschriebenen ähnlichen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt: The following compounds are prepared by a procedure similar to that described in Example II- (II):

Beispiel Hergestellte Verbindung Example Established connection

Ausgangsverbindung Output connection

55 55

60 60

11-(15) 5-Benzoyl-l,2,3,4- 11- (15) 5-benzoyl-l, 2,3,4-

tetrahydro-l-naphthonitril Fp 91,5-93,5°C (n-Hexan) tetrahydro-l-naphthonitrile mp 91.5-93.5 ° C (n-hexane)

11-(16) 5-(p-Toluyl)-l,2,3,4-tetrahydro-1-naphthonitril Fp 72-73 °C (n-Hexan) 11-(17) 5-(p-Chlorbenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthonitril Fp 97-99°C (n-Hexan) 11- (16) 5- (p-toluyl) -l, 2,3,4-tetrahydro-1-naphthonitrile mp 72-73 ° C (n-hexane) 11- (17) 5- (p-chlorobenzoyl) - 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthonitrile mp 97-99 ° C (n-hexane)

1-Cy ano-1,2,3,4-tetrahydro-5-naph-thoesäure Thionylchlorid, 1-cy ano-1,2,3,4-tetrahydro-5-naphthoic acid thionyl chloride,

Benzol benzene

1-Cyano-l,2,3,4-tetrahydro-5 -naph-thoesäure 1-cyano-l, 2,3,4-tetrahydro-5-naphthoic acid

Thionylchlorid, Toluol Thionyl chloride, toluene

1-Cyano-l,2,3,4- 1-cyano-l, 2,3,4-

tetrahydro-5-naph- tetrahydro-5-naph-

thoesäure thoic acid

Thionylchlorid, Thionyl chloride,

Chlorbenzol Chlorobenzene

Beispiel 11-(18) 4,0 g l-Cyano-indan-4-carbonsäure werden in 6,0 ml Chloroform mit 60 ml Thionylchlorid versetzt, das Gemisch wird 2 Tage lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Example 11- (18) 4.0 g of l-cyano-indane-4-carboxylic acid in 6.0 ml of chloroform are mixed with 60 ml of thionyl chloride, and the mixture is left to stand at room temperature for 2 days.

616 140 616 140

12 12

Nach Ablauf dieses Zeitraums wird der Überschuss an Thionylchlorid und Chloroform bei vermindertem Druck abdestilliert und dem entstandenen Säurechlorid werden 30 g t-Butyl-benzol zugegeben. Dann werden unter Eiskühlung und Rühren 10 g Aluminiumchlorid zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 30 Minuten lang, bei 50° C weitere 30 Minuten lang und bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt, mit Eis versetzt und mit Benzol extrahiert. After this period, the excess of thionyl chloride and chloroform is distilled off under reduced pressure and 30 g of t-butyl benzene are added to the acid chloride formed. Then 10 g of aluminum chloride are added with ice cooling and stirring. The mixture is stirred at room temperature for 30 minutes, at 50 ° C. for a further 30 minutes and at room temperature for 3 hours, mixed with ice and extracted with benzene.

Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, das Lösungsmittel bei verminderten Druck abdestilliert und der Rückstand mittels Säulenchromatographie gereinigt (600 g Silikagel, Eluens: 100:0,5 Mischung aus Benzol und Äthylacetat). Man erhält nach diesem Verfahren l-Cyano-4-(p-t-butylbenzoyl)-indan. The extract is washed with water and dried, the solvent is distilled off under reduced pressure and the residue is purified by column chromatography (600 g silica gel, eluent: 100: 0.5 mixture of benzene and ethyl acetate). This process gives l-cyano-4- (p-t-butylbenzoyl) indane.

IR-Absorptions-Spektrum (rein) IR absorption spectrum (pure)

2250 cm-1 (Nitrii) 2250 cm-1 (Nitrii)

1660 cm-1 (Keton) 1660 cm-1 (ketone)

Beispiel 13-(1) Example 13- (1)

In 100 ml Essigsäure werden 11,1 g 4-Benzyl-indan-l-on gelöst, darauf folgt die Zugabe von 13,4 g Chromsäure und 2,5 ml konz. Schwefelsäure. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt und dann in 41 Wasser eingebracht. Darauf werden 200 g wasserfreies Kaliumcarbo-nat zugegeben und das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der ölige Rückstand mittels Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, mit Chloroform eluiert und aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält nach diesem Verfahren 4-Benzoyl-indan-1-on mit einem Schmelzpunkt von 87-89° C. 11.1 g of 4-benzyl-indan-l-one are dissolved in 100 ml of acetic acid, followed by the addition of 13.4 g of chromic acid and 2.5 ml of conc. Sulfuric acid. The mixture is stirred at room temperature for 2 hours and then poured into 41 water. 200 g of anhydrous potassium carbonate are then added and the mixture is extracted with chloroform. The organic layer is washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure and the oily residue is purified by column chromatography on silica gel, eluted with chloroform and recrystallized from cyclohexane. This process gives 4-benzoyl-indan-1-one with a melting point of 87-89 ° C.

Beispiele 13-(2) und 13-(3) Examples 13- (2) and 13- (3)

Nach einem dem in Beispiel 13-(1) beschriebenen ähnlichen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt: The following compounds are prepared by a procedure similar to that described in Example 13- (1):

Beispiel Hergestellte Verbindung Example Established connection

Ausgangsverbindung Output connection

13-(2) 4-(p-Chlorbenzoyl)-indan-l-on Fp 145-146°C (Benzol-Cyclohexan 13- (2) 4- (p-Chlorobenzoyl) indan-l-one mp 145-146 ° C (benzene-cyclohexane

[1:11) [1:11)

13-(3) 4-(p-Toluyl)-indan-l-on (Aceton) 13- (3) 4- (p-toluyl) indan-l-one (acetone)

4- (p-Chlorbenzoyl) - 4- (p-chlorobenzoyl) -

indan-l-on indan-l-on

Chromsäureanhydrid Chromic anhydride

4-(p-Methylbenzyl)- 4- (p-methylbenzyl) -

indan-l-on indan-l-on

Chromsäureanhydrid Chromic anhydride

Dimethoxyäthan, 9,5 g Benzoyl-indan-l-on und 9,4 g N-(p-Toluolsulfonylmethyl)-isonitril zugetropft. Nach beendetem Zutropfen wird die Mischung bei dieser Temperatur 30 Minuten und bei Raumtemperatur 3V2 Stunden lang gerührt, s Nach Zugabe von Wasser wird das Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt (1 kg Silikagel, Eluens: Benzol/Äthyl -lo acetat: 50:1). Dimethoxyethane, 9.5 g of benzoyl-indan-l-one and 9.4 g of N- (p-toluenesulfonylmethyl) -isonitrile were added dropwise. After the dropping has ended, the mixture is stirred at this temperature for 30 minutes and at room temperature for 3½ hours. After the addition of water, the reaction mixture is extracted with ether, and the extract is washed with water and dried. The solvent is distilled off under reduced pressure and the residue is purified by column chromatography on silica gel (1 kg of silica gel, eluent: benzene / ethyl acetate: 50: 1).

Nach diesem Verfahren erhält man öliges 4-Benzoyl-indan-1-carbonitril. This process gives oily 4-benzoyl-indan-1-carbonitrile.

IR-Absorptions-Spektrum (rein) IR absorption spectrum (pure)

1660 cm-1 (Carbonyl) 1660 cm-1 (carbonyl)

is 2230 cm-1 (Nitrii) is 2230 cm-1 (Nitrii)

NMR-Spektrum (CDC13, 60 MHz) NMR spectrum (CDC13, 60 MHz)

ó: 4,26 (IH, t, Q—H) ó: 4.26 (IH, t, Q — H)

Beispiele 14-(2)—14-(10) Examples 14- (2) -14- (10)

20 Nach einem dem im Beispiel 14-(1) beschriebenen ähnlichen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt: 20 The following compounds are prepared by a procedure similar to that described in Example 14- (1):

Beispiel 13-(4) Example 13- (4)

60 ml Dioxan werden mit 8,0 g 4-(p-Methoxy-benzyl)-indan-l-carbonitril und 2,8 g Selendioxid versetzt und das Gemisch wird 12 Stunden lang am Rückfluss gekocht, gekühlt, mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt (500 g Silikagel, Eluens: Chloroform). Die so erhaltenen Rohkristalle werden aus Benzol umkristallisiert, man erhält nach diesem Verfahren 4-(p-Methoxybenzoyl)-indan-1-carbonitril in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 115,5-117,5° C. 60 ml of dioxane are mixed with 8.0 g of 4- (p-methoxy-benzyl) indan-1-carbonitrile and 2.8 g of selenium dioxide and the mixture is refluxed for 12 hours, cooled, mixed with water and with chloroform extracted. The extract is washed with water and dried, the solvent is distilled off under reduced pressure and the residue is purified by column chromatography on silica gel (500 g of silica gel, eluent: chloroform). The crude crystals thus obtained are recrystallized from benzene, 4- (p-methoxybenzoyl) indan-1-carbonitrile is obtained in the form of crystals with a melting point of 115.5-117.5 ° C. using this process.

Beispiel 14-(1) Example 14- (1)

Aus 1,1 g metallischem Natrium hergestelltes Natrium-äthoxid wird in einem Gemisch von 24 ml trockenem Äthanol und 48 ml trockenem Dimethoxyäthan gelöst, die entstandene Lösung wird unter Eiskühlung und Rühren innerhalb von 20 Minuten einer Lösung aus 120 ml trockenem Sodium ethoxide prepared from 1.1 g of metallic sodium is dissolved in a mixture of 24 ml of dry ethanol and 48 ml of dry dimethoxyethane, the resulting solution is dissolved in a solution of 120 ml of dry within 20 minutes with ice cooling and stirring

Beispiel Hergestellte Verbindung Example Established connection

25 25th

50 50

55 55

60 60

65 65

Ausgangsverbindung Output connection

14-(2) 4-(p-Toluyl)-indan-1-carbonitril 14- (2) 4- (p-toluyl) indane-1-carbonitrile

IR 1665 cm-1 (Carbonyl) 2225 cm-1 (Nitrii) 30 14-(3) 4-(p-Fluorbenzoyl)-indan-l-carbonitril IR 1655 cm-1 (Carbonyl) 2230 cm-1 (Nitrii) 14-(4) 4-(p-ChlorbenzoyI)-35 indan-l-carbonitril IR 1665 cm-1 (carbonyl) 2225 cm-1 (nitrii) 30 14- (3) 4- (p-fluorobenzoyl) indan-l-carbonitrile IR 1655 cm-1 (carbonyl) 2230 cm-1 (nitrii) 14 - (4) 4- (p-ChlorobenzoyI) -35 indan-l-carbonitrile

Fp 116-118°C (Benzol-Cyclohexan [1:10]) 14-(5) 4-(p-Brombenzoyl)-indan-1 -carbonitril 40 Fp 114—116°C (Benzol- Mp 116-118 ° C (benzene-cyclohexane [1:10]) 14- (5) 4- (p-bromobenzoyl) indan-1-carbonitrile 40 mp 114-116 ° C (benzene-

Hexan-Cyclohexan [3:20:20]) 14-(6) 4-(p-Chlor-m-methyl-benzoyl)-indan-1-carbo-45 nitrii Hexane-cyclohexane [3:20:20]) 14- (6) 4- (p-chloro-m-methyl-benzoyl) -indane-1-carbo-45 nitrii

öliges Produkt IR 1660 cm-1 (Carbonyl) 2240 cm-1 (Nitrii 14-(7) 4-(2,4,6-Tri-methyl- oily product IR 1660 cm-1 (carbonyl) 2240 cm-1 (Nitrii 14- (7) 4- (2,4,6-tri-methyl-

benzoyl)-indan-l -carbonitril benzoyl) -indane-1-carbonitrile

Fp 133,5-135° C (Cyclohexan-Hexan) 14-(8) 5-Benzoyl-l,2,3,4- Mp 133.5-135 ° C (cyclohexane-hexane) 14- (8) 5-benzoyl-l, 2,3,4-

tetrahydro-1 -naphtho-nitril tetrahydro-1-naphtho-nitrile

Fp 91,5-93,5 °C (Hexan) 14-(9) 5-(p-Toluyl)-l,2,3, 4-tetrahydro-l-naphthonitril Fp 72-73 °C (Hexan) 14-(10) 5-(p-Chlorbenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthonitril Fp 97-99°C (Hexan) Mp 91.5-93.5 ° C (hexane) 14- (9) 5- (p-toluyl) -l, 2,3,4-tetrahydro-l-naphthonitrile mp 72-73 ° C (hexane) 14- (10) 5- (p-chlorobenzoyl) -1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthonitrile mp 97-99 ° C (hexane)

4-(p-Toluyl)-indan-1-on 4- (p-toluyl) indan-1-one

N-(p-Toluolsulfonyl- N- (p-toluenesulfonyl-

methyl)-isonitril methyl) -isonitrile

4-(p-Fluorbenzoyl)- 4- (p-fluorobenzoyl) -

indan-l-on indan-l-on

N-(p-Toluolsulfonyl- N- (p-toluenesulfonyl-

methyl)-isonitril methyl) -isonitrile

4-(p-Chlorbenzoyl)- 4- (p-chlorobenzoyl) -

indan-l-on indan-l-on

N-(p-Toluolsulfonyl- N- (p-toluenesulfonyl-

methyl)-isonitril methyl) -isonitrile

4-(p-Brombenzoyl)- 4- (p-bromobenzoyl) -

indan-l-on indan-l-on

N-(p-Toluolsulfonyl- N- (p-toluenesulfonyl-

methyl)-isonitriI methyl) -isonitriI

4-(p-Chlor-m-methyl-benzoyl)-indan-l-on N-(p-Toluolsulfonyl-methyl)-isonitril 4- (p-Chloro-m-methyl-benzoyl) indan-l-one N- (p-toluenesulfonyl-methyl) -isonitrile

4-(2,4,6-Trimethyl-benzoyl)-indan-l-on N-(p-Toluolsulfonyl-methyl)-isonitril 4- (2,4,6-Trimethyl-benzoyl) indan-1-one N- (p-toluenesulfonyl-methyl) -isonitrile

5-(Benzoyl-3,4-di-hydro-l-(2H)naphtha-linon 5- (Benzoyl-3,4-di-hydro-l- (2H) naphtha-linon

N-(p-Toluolsulfonyl-methyl)-isonitril 5-(p-Toluyl)-3,4-dihydro-1 -(2H)naphtha-Iinon N- (p-Toluenesulfonyl-methyl) -isonitrile 5- (p-toluyl) -3,4-dihydro-1 - (2H) naphtha-linone

N- (p-Toluolsulfonyl- N- (p-toluenesulfonyl-

methyl)-isonitril methyl) -isonitrile

5-(p-Chlorbenzoyl)- 5- (p-chlorobenzoyl) -

3,4-dihydro-l-(2H)- 3,4-dihydro-l- (2H) -

naphthalinon naphthalinone

N-(p-Toluolsulfonyl- N- (p-toluenesulfonyl-

methyl)-isonitril s methyl) -isonitrile s

Claims (3)

616 140 616 140 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Halogen, Mono- oder Dialkyl-amino mit 1 bis 3 C-Atomen, Acylamino mit 2 oder 3 C-Atomen oder Acyloxy mit 2 oder 3 C-Atomen substituierte Arylgruppe ist. 2. The method according to claim 1, characterized in that R1 is optionally by alkyl with 1 to 4 carbon atoms, alkoxy with 1 to 4 carbon atoms, halogen, mono- or dialkylamino with 1 to 3 carbon atoms, acylamino aryl group substituted with 2 or 3 carbon atoms or acyloxy with 2 or 3 carbon atoms. 2 2nd PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel: PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of compounds of the formula: COR1 COR1 CONH CONH worin R1 eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe und n die Zahl 1 oder 2 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel: wherein R1 is an optionally substituted aryl group and n is 1 or 2, characterized in that a compound of the formula: COR1 COR1 CN CN worin R1 und n die oben angeführte Bedeutung haben, einer Partialhydrolyse unterworfen wird. wherein R1 and n have the meaning given above, is subjected to a partial hydrolysis. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe ist. 3. The method according to claim 1, characterized in that R1 is an optionally substituted phenyl group.