FR2524463A1 - Obtention du metbufene par synthese malonique - Google Patents

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Abstract

L'INVENTION CONCERNE UN PROCEDE DE PREPARATION DE L'ACIDE P-BIPHENYLYL-4 OXO-4 METHYL-2 BUTYRIQUE (METBUFENE). CE PROCEDE EST CARACTERISE EN CE QUE L'ON CONDENSE DU BROMACETYL-4 BIPHENYLE SUR LE CARBANION DU METHYL MALONATE D'ETHYLE. LE DIESTER INTERMEDIAIRE EST SAPONIFIE EN ACIDE P-BIPHENYLYL-4 OXO-4 METHYL-2 CARBOXY-2 BUTYRIQUE, QUI PAR DECARBOXYLATION DONNE LE METBUFENE. LE PRODUIT OBTENU EST UTILE DANS LE DOMAINE THERAPEUTIQUE.

Description

La présente invention réalisée au Centre de Recherche Pierre FABRE, concerne un nouveau procédé de préparation du Metbufene.
Le Metbufene est la dénomination commune internationale de l'acide para biphénylyl-4 oxo-4 méthyl-2 butyrique de formule
Figure img00010001
Ce composé chimique est utile en thérapeutique.
Selon la-technique antérieure, ce composé était préparé en deux étapes par acylation du biphényle par l'anhydride itaconique et réduction de la double liaison méthylénique.
ibère étape
Figure img00010002

2ème étaPe:
Figure img00010003
L'objet de la présente invention concerne un nouveau procédé de préparation du Metbufene caractérisé en ce que l'on condense du bromo-acétyl-4 biphényle sur le carbanion du mêthyl maionate d'éthyle au sein d'un solvant organique.
Le diester intermédiaire est saponifié en acide p-biphénylyl-4 oxo-4 méthyl-2 carboxy-2 butyrique puis par décarboxylation on obtient le
Metbufene.
Selon une autre caractéristique de l'invention, le bromacétyl-4 biphényle et le carbanion du méthylmalonate d'éthyle sont utilisés en quantité stoechiométrique.
Selon une autre caractéristique de l'invention, la condensation du bromacétyl-4 biphényl sur le carbanion du méthyl malonate d'éthyle est effectuée dans l'hexaméthyl phosphorotriamide (HMPT).
Selon une autre caractéristique de l'invention, le carbanion du méthyl malonate d'éthyle est préparé par sodation du méthyl malonate d'éthyle par l'hydrure desodium au sein de l'HMPT.
Selon une autre caractéristique de l'invention, le diester intermédiaire obtenu est saponifié en acide p-biphénylyl-4 oxo-4 méthyl-2 carboxy-2 butyrique par de la soude.
Selon une autre caractéristique de l'invention, l'acide p-biphénylyl-4 oxo-4 méthyl-2 carboxy-2 butyrique est décarboxylé par chauffage en milieu acide au sein de la décaline pour obtenir le Metbufene.
Le nouveau procédé de préparation du Metbufene selon la présente invention peut être schématisé de la façon suivante 1ère étape
Figure img00020001
Figure img00020002
<tb> <SEP> 2ème <SEP> étape
<tb> <SEP> CH3 <SEP> apo <SEP> -- <SEP> O <SEP> CH
<tb> <SEP> g < <SEP> C-CH2 <SEP> X <SEP> C02 <SEP> ) <SEP> - <SEP> 3 <SEP> 0 <SEP> CH <SEP> -CH
<tb> <SEP> é <SEP> carboxy- <SEP> - <SEP> CO <SEP> H
<tb> C02Et <SEP> lation <SEP> 2
<tb>
Mode opératoire
Préparation du Metbufene a) Préparation du bromacétyl-4 biphényle
Dans un ballon de 5 litres, on ajoute par fraction 280 g (2,1 moles) de chlorure d'aluminium anhydre à une solution de 308 g (2 moles) de biphényle et de 180 ml (415 g ou 2,03 moles) de bromure de bromacétyle dans 1,2 litres de chlorure de méthylène; le milieu réactionnel est refroidi par un bain de glace.
Le bain de glace est maintenu 3 h après addition du chlorure d'aluminium, puis le mélange réactionnel est hydrolysé de manière habituelle. Le bromacétyl-4 biphényle est extrait au chlorure de méthylène, lavé à l'eau, séché sur sulfate de sodium en présence de noir animal.
Après filtration, le mélange est évaporé jusqu'à siccité; les cristaux obtenus sont repris dans 4 litres d'hexane, on récupère après filtration 403 g de produit (Rendement 73 %) de formule
Figure img00030001
Formule brute : C14 H11 Br O
Masse moléculaire : 275,15
Cristaux : blancs
Point de fusion : 1270C
-1
Spectre IR (KBr) : p C=O 1685 cm b) Préparation de l'acide p-biphénylyl-4,oxo-4 méthyl-2 carboxy-2 butyrique
Dans un ballon de 500 ml, on ajoute par fractions, 3 g (0,1 mole) d'hydrure de sodium à 80 %, à une solution de 17,4 g (0,1 mole) de méthyl malonate d'éthyle dans 200 ml de HMPT.
Il se produit un dégagement d'hydrogène, la solution se colore et la température s'élève vers 350C.
Lorsque la sodation est terminée (fin du dégagement gazeux), onajoute par fraction 27,5 g (0,1 mole) de bromacétyl-4 biphényle, le milieu réactionnel se colore en rouge-sang.
Laisser 2 heures sous agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est versé dans l'eau et l'on extrait 3 fois à l'éther.
La phase organique est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de sodium.
On récupère 36 g d'une huile jaune (diester ). Rendement quantitatif.
Les 36 g de diester sont portés à reflux 1 heure dans un mélange de 500 ml d'alcool à 950 GL et 250 ml de soude (N).
L'alcool est évaporé sous pression réduite, la phase aqueuse est acidifiée par une solution d'acide chlorydrique (N).
Extraire 3 fois à l'acétate d'éthyle, laver à l'eau et sécher sur sulfate de sodium. Après filtration et évaporation, on récupère 29 g de produit de formule
Figure img00040001
Formule brute : C18 H16 05
Masse moléculaire : 312,32
Cristaux : blancs
Point de fusion : 2200C
Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : chloroforme - méthanol 85/15 - révélation : UV et iode - Rf : 0,1 l -1
IR (KBr) : SC=O cétone 1680; C=O acide 1740cm
RMN (DMSO d6 d /TMS) : 1,5 (s, 3H, CH3) ; 3,6 (s, 2H, CH2) et 7,3 - 8,1 (m, 9H aromatiques).
c) Préparation de l'acide p-biphénylyl-4 oxo-4 métnyl-2 butyrique (Metbufene)
Les 29 g d'acide p-biphénylyl-4 oxo-4 méthyl-2 carboxy-2 butyrique sont portés 1 heure au reflux dans une solution de 100 ml de décaline contenant 10 ml d'acide chlorhydrique concentré.
Laisser revenir à température ambiante, le Metbufene cristallisé est récupéré par filtration et lavé à l'éther isopropylique. On récupère 19 g (Rendement 71 % à partir du bromacétyl-4 biphényle) de Metbufene de formule
Figure img00040002
Formule brute : C17 H16 03
Masse moléculaire : 268,3
Cristaux blancs
Point de fusion : 216t ±1
Analyse centésimale : calculée C 76,10 H 6,01
trouvée C 76,15 H 6,08
Insoluble dans l'eau. Soluble à 1 % dans le propylène glycol, à 5 % dans la méthyl pyrrolidone et à 12 % dans le diméthyl acétamide.
Caractéristiques physicochimiques
IR (KBr) : 1705 (C02H) ; 1680 (C=O) et 1602 (C=C) cm UV : Pmax 285 nm; = 21600
RMN (DMSO d6) # /TMS : 1,2 (d, 3H, CH3-C=; J= 6,5 Hz); 2,7-3,8
(m, 3H,-CH2 -H) ; 7,3-8,2 (m, 9H, aromatiques) ; 6,5 - 10 (s,large,
1H, C02H).
Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acide acétique - dioxanne ~ benzène 2/8/90 - révélation : UV et iode - Rf : 0,38

Claims (7)

  1. REVENDICATIONS 1) Procédé de préparation de l'acide -biphénylyl-4 oxo-4 méthyl-2 butyrique (Metbufene) caractérisé en ce que l'on condense du bromacétyl-4 biphényle sur le carbanion du méthyl malonate d'éthyle au sein d'un solvant organique.
    Metbufene.
    Le diesters intermédiaire obtenu est saponifié en acide p-biphényl-4 oxo-4 méthyl-2 carboxy-2 butyrique qui est décarboxylé pour obtenir le
  2. 2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le bromacétyl-4 biphényle et le carbanion du méthyl malonate d'éthyle sont utilisés en quantité stoechiométrique.
  3. 3) Procédé selon les revendications 1 et 2, caractérisé en ce que la condensation du bromacétyl-4 biphényle sur le carbanion du méthylmalonate d'éthyle est effectué dans l'hexaméthyl phosphorotriamide (HMPT).
  4. 4) Procédé selon les revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le carbanion du méthylmalonate d'éthyle est préparé par sodation du méthylmalonate d'éthyle par l'hydrure de sodium au sein de 1'HMPT.
  5. 5) Procédé selon les revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le diester intermédiaire obtenu est saponifié en acide p-biphénylyl-4 oxo-4 méthyl-2 carboxy-2 butyrique par de la soude.
  6. 6) Procédé selon les revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'acide p-biphényl-4 oxo-4 méthyl-2 carboxy-2 butyrique est décarboxylé par chauffage en milieu acide au sein de la décaline pour obtenir le
    Metbufene.
  7. 7) le Metbufene obtenu par la mise en oeuvre du procédé selon les revendications 1 à 6, utile comme médicament.
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997030017A1 (fr) * 1996-02-19 1997-08-21 Japan Tobacco Inc. Agent therapeutique contre le diabete
US6307089B2 (en) * 1996-09-04 2001-10-23 Warner-Lambert Company Biphenyl butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases

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FR5737M (fr) * 1964-01-24 1968-03-04

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