DE1493536B1 - Neue gamma-Amino-beta-phenyl-buttersaeuren - Google Patents

Neue gamma-Amino-beta-phenyl-buttersaeuren

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DE1493536B1
DE1493536B1 DE19641493536 DE1493536A DE1493536B1 DE 1493536 B1 DE1493536 B1 DE 1493536B1 DE 19641493536 DE19641493536 DE 19641493536 DE 1493536 A DE1493536 A DE 1493536A DE 1493536 B1 DE1493536 B1 DE 1493536B1
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H Keberle
M Wilhelm
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Aminosäuren der allgemeinen Formel
R-
// X
CH2-NH2
CH-CH2-COOH
worin R ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe bedeutet.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische, insbesondere zentralhemmende Eigenschaften. So hemmen sie beispielsweise bei Versuchen an Mäusen, Katzen, Kaninchen und Hunden die Aktivität von Neuren, die an der Steuerung der Motorik beteiligt sind. Sie können dementsprechend als zentralhemmende Mittel verwendet werden. Die neuen Verbindungen sind aber auch als Zwischenprodukte, z. B. zur Herstellung von Heilmitteln, wertvoll.
Sie sind bekannten Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung überlegen. So bewirken beispielsweise die 7-Amino-/i-(p-chlorphenyl)-buttersäure und die y-Amino-/Mp-bromphenyl)-buttersäure im Vergleich zum bekannten 3-(o-Tolyloxy)-l,2-propandiol (Mephenesin) bei einer Toxizität ähnlicher Größenordnung eine wesentlich stärkere Hemmung der polysynaptischen Reflexübertragung bei intravenöser Gabe am Kaninchen in Urethannarkose.
Besonders hervorzuheben ist die y-Amino-/i-(p-chlorphenyl)-buttersäure.
Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man in an sich bekannter Weise entweder
a) in einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH2-NH2
ν^Γΐ2 Χ.
worin X eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, X zur freien Carboxylgruppe hydrolysiert, oder
b) in einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH2-Y
CH-CH2-COOH
worin Y eine Acylaminogruppe bedeutet, Y zur freien Aminogruppe hydrolysiert, oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
C=O
CH-CH
hydrolysiert, oder
d) an eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH2-N=C=O
-CH2-COOH
e) in einer Verbindung der allgemeinen Formel
Y'
—CH2-COOH
worin Y' einen Nitromethyl-, Cyano-, Iminomethyl-, (a-Aralkyl)-aminomethyl- oder Carbobenzoxyaminomethylrest bedeutet, Y' durch Reduktion in die Aminomethylgruppe überführt, oder
f) eine Verbindung der Formel
CH2-X'
CH-CH,-COOH
worin X' eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, mit Ammoniak oder einem Ammoniak abgebenden Mittel umsetzt, oder g) in einer Verbindung der Formel
CH2-NH2
CH-CH-COOH
COOH
Wasser anlagert und die entstandene Carbaminsäure decarboxyliert, oder
die eine der beiden Carboxylgruppen durch Decarboxylierung abspaltet, und, wenn erwünscht, erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze und/ oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen überführt.
Bei der Arbeitsweise a) ist eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe beispielsweise eine Carbamylgruppe, Nitrilgruppe oder eine veresterte Carboxylgruppe, wie z. B. eine Carbalkoxygruppe.
Bei der Arbeitsweise b) ist eine acylierte Amino-
4c gruppe z. B. eine Arylsulfonyl-, Alkylsulfonyl-, Niederalkanoyl- oder Phenylniederalkanoyl-aminogruppe oder eine Carbalkoxyaminogruppe.
Die Hydrolyse der genannten Gruppen kann bei den Arbeitsweisen a), b) und c) in üblicher Weise erfolgen, beispielsweise in Anwesenheit von wäßrigen Säuren oder Alkalien und bei normaler oder erhöhter Temperatur.
Bei der Arbeitsweise e) sind als (a-Aralkyl)-aminomethylreste vor allem Benzylaminomethylreste zu nennen, und als Iminomethylreste kommen neben den üblichen Schiffschen Basen auch Hydroxyiminomethylreste in Frage.
Die genannten Gruppen können in üblicher Weise reduziert werden. Nitrogruppen können beispielsweise mit nascierendem Wasserstoff, ζ. Β mit Metallen, wie mit Eisen- und Mineralsäuren oder mit Zink und Säuren oder Alkalimetallhydroxyden, oder mit katalytisch erregtem Wasserstoff reduziert werden. Nitrilgruppen können z. B. mit nascierendem Wasserstoff, z. B. mit Metallen, wie Natrium in niederen Alkanolen, wie Äthanol oder Butanol, oder mit katalytisch erregtem Wasserstoff reduziert werden. Iminomethylreste können beispielsweise mit Metallhydriden z. B. Alkalimetallerdmetallhydriden, wie Alkaliborhydriden, z. B. Natriumborhydrid oder mit katalytisch erregtem Wasserstoff hydriert werden. Die Hydrogenolyse der (a-Aralkyl)-aminomethylgruppen und der Carbobenzoxyaminomethylgruppen
kann ζ. Β. mit katalytisch erregtem Wasserstoff durchgeführt werden. Die katalytische Reduktion erfolgt beispielsweise mit Wasserstoff in Gegenwart von Metallkatalysatoren, wie Nickel-, Palladium- oder Platinkatalysatoren, vorzugsweise in organischen Lösungsmitteln, wie niederen Alkanolen, wie z. B. Methanol oder Amiden, wie z. B. Formamid oder Dimethylformamid, oder Eisessig, gegebenenfalls in Gegenwart von Ammoniak.
Bei der Arbeitsweise f) sind reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppen z. B. Hydroxylgruppen, die mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, oder mit Arylsulfonsäuren, wie Benzol- oder Toluolsulfonsäure, verestert sind. Als Ammoniak abgebende Mittel sind z. B. Hexamethylentetramin oder Salze des Phthalimids, wie Phthalimidkalium zu nennen. So kann man z. B. eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe mit Salzen des Phthalimids umsetzen und anschließend den Phthaloylrest auf übliche Weise, z. B. durch Hydrolyse oder Hydrazinolyse, abspalten.
Die genannten Umsetzungen werden in üblicher Weise, in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs- und/oder Kondensationsmitteln, bei tiefer, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur im offenen oder im geschlossenen Gefäß unter Druck durchgeführt.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. So können beispielsweise basische, neutrale, saure oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden; Säureadditionssalze z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauscher, Salze mit Basen durch Reaktion mit sauren Mitteln, wie Säuren. Andererseits können erhaltene freie Aminosäuren mit Basen, insbesondere mit therapeutisch verwendbaren Basen, z. B. Metallhydroxyden oder basischen Salzen, speziell Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyden, wie Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxyd, Alkalimetallcarbonaten, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, Ammoniak oder organischen Aminen, oder mit organischen oder anorganischen Säuren, Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere therapeutisch verwendbare Säuren verwendet, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Verbindungen dienen, indem man die freien Verbindungen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die freien Verbindungen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckgemäß, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die neuen Verbindungen lassen sich in üblicher Weise in die optischen Antipoden zerlegen. Die Ausgangsstoffe können gegebenenfalls auch in Form ihrer Salze verwendet werden. Sie brauchen nicht in reiner Form eingesetzt zu werden, sie können auch in situ hergestellt werden. So kann man z. B. bei der Arbeitsweise d) die Isocyanatogruppen in situ bilden. Dies kann nach verschiedenen Methoden geschehen, beispielsweise durch Hofmann-Abbau einer Carbamylgruppe. Der Hofmann-Abbau wird in üblicher Weise z. B. durch Behandeln mit Alkalihypohalogeniten, wie z. B. Natriumhypobromit, durchgeführt. Dabei geht man vorteilhaft von einer Verbindung der Formel
CH7-C-
-NH
CH-CH,-C = O
aus, überführt diese durch Behandlung mit alkalischen Mitteln, wie Alkalilaugen, in die Amidsäure und führt den Hofmann-Abbau ohne Isolierung des Zwischenproduktes durch.
Ferner kann man bei der Arbeitsweise g) die als Ausgangsstoff einzusetzende Dicarbonsäure in situ herstellen, beispielsweise durch Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel
COOR'
oder
CH — ( C = O /
:h 2—NH
\ COOR
/
-CH
CH
COOR
CH -NH2
CH-
worin R die angegebene Bedeutung hat, R' einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, wie einen Alkylrest, oder ein Wasserstoffatom bedeutet und R" und R'" für gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, z. B. Alkylreste, stehen, oder gegebenenfalls eines Salzes dieser Verbindungen. Die Decarboxylierung kann gerade anschließend erfolgen, ohne daß der erfindungsgemäße Ausgangsstoff isoliert werden muß.
Für die erfindungsgemäßen Reaktionen werden vornehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die obenerwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden. Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie in freier Form oder in Form
ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der obengenannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 8,32 g Natriumhydroxyd in 200 ml Wasser werden unter Rühren 42,45 g p'-(p-Chlorphenyl)-glutarsäureimid gegeben. Das Gemisch wird 10 Minuten auf 50° erwärmt und die entstehende Lösung auf 10 bis 15° abgekühlt. Hierauf werden bei dieser Temperatur zunächst 40,9 g Natriumhydroxyd in 200 ml Wasser und dann während 20 Minuten 38,8 g Brom zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird 8 Stunden bei 20 bis 25° weitergerührt. Die Reaktionslösung wird dann vorsichtig mit konzentrierter Salzsäure auf den pH-Wert 7 gestellt, wobei γ - Amino - β - (ρ - chlorphenyl) - buttersäure der Formel
Beispiel 2
4,85 g 4-(p- Chlorphenyl)- pyrrolidon(-2) werden mit 10 ml konzentrierter Salzsäure 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Es entsteht eine klare Lösung, die im Wasserstrahlvakuum bei 50 bis 60° eingedampft wird. Der kristalline Rückstand wird in 10 ml Aceton suspendiert und abfiltriert. Man löst das Kristallisat in 10 ml Wasser und stellt mit 1 η-Natronlauge auf den pH-Wert 7 ein. Hierbei kristallisiert y-Amino-/i-(p-chlorphenyl)-buttersäure der Formel
CH
CH2 CH2
NH2 COOH
in feinkristallinem Zustand ausfällt. Die Reinigung erfolgt durch Rekristallisation aus Wasser, F. 206 bis 208°.
Das als Ausgangsmaterial verwendete /i-(p-Chlorphenyl)-glutarsäureimid kann wie folgt hergestellt werden: 55 g /i-(p-Chlorphenyl)-glutarsäureanhydrid werden bei Zimmertemperatur portionsweise unter Rühren in 110 ml konzentriertes wäßriges Ammoniak eingetragen. Die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt dabei auf 40 bis 50°. Nach beendeter Zugabe wird zur völligen Auflösung der Substanz 30 Minuten auf 60 bis 70° erwärmt. Die klare Lösung wird im Wasserstrahlvakuum eingedampft und der Trockenrückstand in einem ölbad 2*/2 Stunden auf 185° erhitzt. Man erhält rohes /?-(p-ChIorphenyl)-glutarsäureimid der Formel
O=C
C = O
CH
CH2 CH2
das
17Γ
H
aus Dioxan umkristallisiert wird, F. 170 bis NH2 COOH
aus, die nach Umkristallisation aus Wasser bei 206 bis 208° schmilzt.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-(p-Chlorphenyl)-pyrrolidon(-i) kann beispielsweise durch katalytische Reduktion von ß-Cyano-p-chlordihydrozimtsäure-äthylester in Gegenwart von Palladiumkohle erhalten werden.
Beispiel 3
10g γ - Amino - β - (ρ - chlorphenyl) - buttersäureäthylester-hydrochlorid werden in 20 ml konzentrierter wäßriger Salzsäure 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird die Lösung im Wasserstrahlvakuum bei 40 bis 50° zur Trockne eingedampft. Als Rückstand erhält man das kristallisierte, rohe Hydrochlorid der y-Amino-/i-(p-chlorphenyl)-buttersäure. Zur Reinigung wird das Hydrochlorid in Aceton suspendiert, abfiltriert und mit Aceton nachgewaschen. Man löst das gereinigte Hydrochlorid in 20 ml Wasser und stellt die Lösung durch Zusatz von 2n-Natronlauge auf einen pH-Wert von 6 bis 7. Dabei kristallisiert die freie y-Amino-/Hp-chlorphenyl)-buttersäure aus. Zur Reinigung wird die Verbindung aus Wasser umkristallisiert, F. 206 bis 208°.
Das als Ausgangsmaterial verwendete y-Amino- ^-(p-chlorphenyty-buttersäureäthylester-hydrochlorid kann durch katalytische Reduktion von /?-Cyanop-chlordihydrozimtsäureäthylester in Gegenwart von Palladiumkohle und 1 Mol Chlorwasserstoffsäure erhalten werden.
Beispiel 4
8,5 g γ- Acetylamino - β - (ρ - chlorphenyl) - buttersäure werden in 20 ml 3 η-wäßriger Salzsäure 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Während der Reaktionszeit entsteht aus dem zunächst zweiphasigen Gemisch eine klare, homogene Lösung des Hydrochloride von γ- Amino - β - (ρ - chlorphenyl) - buttersäure. Nach Abkühlen der Lösung wird mit 2n-Natronlauge auf einen pH-Wert von 6 bis 7 eingestellt, wobei γ - Amino - β - (ρ - chlorphenyl) - buttersäure in rohem Zustand auskristallisiert. Die Verbindung wird aus Wasser umkristallisiert, F. 206 bis 208°.
Die. als Ausgangsmaterial verwendete y-Äthylamino-/i-(p-chlorphenyl)-buttersäure kann wie folgt hergestellt werden:
β - Cyano - ρ - chlordihydrozimtsäureäthylester wird mit Lithiumaluminiumhydrid zum 4 - Amino-3-(p-chlorphenyl)-l-butanol reduziert. Dieses wird durch Umsetzung mit Isopropenylacetat am Stickstoff acetyliert. Das so erhaltene 4-Acetylamino-3-(p-chlorphenyl)-l-butanol kann dann zur y-Acetylamino - β - (ρ - chlorphenyl) - buttersäure oxydiert werden.
Beispiel 5
23,0 g /^-(p-Bromphenyl)-glutarsäureimid trägt man in eine Lösung von 4,0 g Natriumhydroxyd in 90 cm3 Wasser ein und erwärmt während 10 Minuten auf 50°. Hierauf wird auf Zimmertemperatur abgekühlt. Man gibt nun 20 g Natriumhydroxyd in 90 cm3 Wasser zu und läßt anschließend innerhalb von 15 bis 20 Minuten 16,0 g Brom zutropfen. Es wird" 8 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure stellt man auf einen pH-Wert von etwa 4 und erwärmt danach 10 Minuten auf 50°. Die Lösung wird nun filtriert, abgekühlt und neutral gestellt. Man erhält so die y-Amino-/i-(p-bromphenyl)-buttersäure der Formel Die y-Amino-/?-(p-chlorphenyl)-buttersäure (I) und
die γ - Amino - β - (ρ - bromphenyl) - buttersäure (II) wurden bezüglich ihrer zentralhemmenden Wirkung und Toxizität mit dem bekannten 3-(o-Tolyloxy)-1,2-propandiol (Mephenesin) (III) verglichen.
Die Prüfung auf die zentralhemmende Wirkung erfolgte durch Bestimmung der Beeinflussung der polysynaptischen Reflexübertragung bei Registrierung der Muskelkontraktion am Kaninchen in Urethannarkose. Zur Auslösung eines polysynaptischen Reflexes wurde der afferente N. tibialis in regelmäßigen Intervallen von 30 Sekunden während 1 Sekunde mit Impulsen von 0,2 bis 0,3 msec und einer Frequenz von 30 bis 50/Sek. gereizt. Die Zuckungen des Erfolgsorgans, des gleichseitigen M. tibialis anterior, wurden am Kymographen registriert. In der Tabelle sind die Dosen der geprüften Verbindungen in mg/kg angegeben, welche bei i. v. Verabreichung eine 50%ige Herabsetzung der Reflexantwort bewirken.
Ferner wurde die akute Toxizität am Kaninchen bei intravenöser Verabreichung ermittelt. In der Tabelle ist die LD100 (minimale Dosis, die 100% der Tiere tötet) in mg/kg angegeben.
Verbindung Hemmung der
polysynaptischen
Reflexe ED50
mg/kg i. v.		 Toxizität
LD100
mg/kg i. v.		 Therapeutischer
Index
I
II
III		 1
2
15		 60
60
100		 60
30
7
H2N-CH2-CH-CH2 - COOH
in Kristallen von F. 228 bis 229°.
Das als Ausgangsmaterial verwendete ß-(p-Bromphenyl)-glutarsäureimid kann wie folgt hergestellt werden: Zu einer Mischung von 54 g p-Brombenzaldehyd, 76 g Acetessigester und 20 cm3 Alkohol gibt man 4 cm3 Piperidin. Nach kurzer Zeit fällt p-Brombenzylidenbisacetessigester aus, der nach Umkristallisation aus Alkohol bei 150 bis 153° schmilzt.
66 g dieses Esters werden anschließend mit 150 cm3 50%ige Natronlauge in 150 cm3 Alkohol während 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird mit 200 ml Wasser versetzt. Bei 12 mm Druck destilliert man hierauf den Alkohol ab. Den Destillationsrückstand verdünnt man mit 300 ml Wasser und stellt durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2. Nach Extraktion mit Äther wird die /i-(p-Bromphenyl)-glutarsäure erhalten, die bei 175 bis 176° schmilzt.
41 g /^-(p-Bromphenyl)-glutarsäure werden mit 160 ml Acetanhydrid 1 Stunde gekocht. Das Acetanhydrid wird hierauf im Vakuum abdestilliert. Es verbleibt das /:i-(p-Bromphenyl)-glutarsäureanhydrid, das nach Waschen mit Äther bei 164 bis 166° schmilzt.
32 g β - (ρ - Bromphenyl) - glutarsäureanhydrid werden langsam in 80 cm3 konzentrierte Ammoniaklösung eingetragen und während 2 Stunden auf 60 bis 70° erwärmt. Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne ein und erhitzt den Rückstand während 21J1 Stunden auf 185°. Man erhält /i-(p-Bromphenyl)-glutarsäureimid, das nach Umkristailisation aus Dimethylformamidwasser bei 180° schmilzt.
Ergebnis
Wie aus der Tabelle ersichtlich ist, hemmen die Verbindungen I und II die polysynaptischen Reflexe am Kaninchen i. v. im gleichen Dosisbereich und sind bei einer Toxizität von ähnlicher Größenordnung wesentlich stärker wirksam als das Vergleichspräparat III.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. ;-Amino-/i-phenyl-buttersäuren der allgemeinen Formel
CH2-NH2
CH-CH2-COOH
worin R ein Halogenatom oder eine Trifluoromethylgruppe bedeutet, und ihre Salze.
2. y-Amino-/i-(p-chlorphenyl)-buttersäure und ihre Salze.
3. Verfahren zur Herstellung von y-Amino- ^-phenyl-buttersäuren der allgemeinen Formel
CH2-NH2
CH-CH2-COOH
worin R ein Halogenatom oder eine Trifluoromethylgruppe bedeutet, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
109 542/382
a) in einer Verbindung der allgemeinen Formel CH2-NH2
—CH2-X
worin X eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, X zur freien Carboxylgruppe hydrolysiert, oder
b) in einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH2-Y
R—/~~V- CH-CH2-COOH
worin Y eine Acylaminogruppe bedeutet, Y zur freien Aminogruppe hydrolysiert, oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
20
CH,-NH
C = O
CH-CH
hydrolysiert, oder
d) an eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH2-N=C=O
30
R—y^-CH—CH2-COOH
Wasser anlagert und die entstandene Carbaminsäure decarboxyliert, oder
35
e) in einer Verbindung der allgemeinen Formel
Y'
CH-CH2-COOH
worin Y' einen Nitromethyl-, Cyano-, Iminomethyl-, (a-Aralkyl)-aminomethyl- oder Carbobenzoxyaminomethylrest bedeutet, Y' durch Reduktion in die Aminomethylgruppe überführt, oder
f) eine Verbindung der Formel
CH2-X'
CH-CH2-COOH
worin X' eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, mit Ammoniak oder einem Ammoniak abgebenden Mittel umsetzt, oder
g) in einer Verbindung der Formel
CH2-NH2
CH-CH-COOH
COOH
die eine der beiden Carboxylgruppen durch Decarboxylierung abspaltet, und, wenn erwünscht, erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze und/oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen überführt.
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