DE1493536B1 - Neue gamma-Amino-beta-phenyl-buttersaeuren - Google Patents
Neue gamma-Amino-beta-phenyl-buttersaeurenInfo
- Publication number
- DE1493536B1 DE1493536B1 DE19641493536 DE1493536A DE1493536B1 DE 1493536 B1 DE1493536 B1 DE 1493536B1 DE 19641493536 DE19641493536 DE 19641493536 DE 1493536 A DE1493536 A DE 1493536A DE 1493536 B1 DE1493536 B1 DE 1493536B1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- cooh
- compound
- amino
- salts
- general formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/86—Oxygen atoms
- C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Aminosäuren der allgemeinen Formel
R-
// X
CH2-NH2
CH-CH2-COOH
CH-CH2-COOH
worin R ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe
bedeutet.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische, insbesondere zentralhemmende Eigenschaften.
So hemmen sie beispielsweise bei Versuchen an Mäusen, Katzen, Kaninchen und Hunden die
Aktivität von Neuren, die an der Steuerung der Motorik beteiligt sind. Sie können dementsprechend
als zentralhemmende Mittel verwendet werden. Die neuen Verbindungen sind aber auch als Zwischenprodukte,
z. B. zur Herstellung von Heilmitteln, wertvoll.
Sie sind bekannten Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung überlegen. So bewirken beispielsweise die
7-Amino-/i-(p-chlorphenyl)-buttersäure und die y-Amino-/Mp-bromphenyl)-buttersäure
im Vergleich zum bekannten 3-(o-Tolyloxy)-l,2-propandiol (Mephenesin)
bei einer Toxizität ähnlicher Größenordnung eine wesentlich stärkere Hemmung der polysynaptischen
Reflexübertragung bei intravenöser Gabe am Kaninchen in Urethannarkose.
Besonders hervorzuheben ist die y-Amino-/i-(p-chlorphenyl)-buttersäure.
Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man in an sich bekannter Weise entweder
a) in einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH2-NH2
ν^Γΐ2 Χ.
worin X eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, X zur freien Carboxylgruppe
hydrolysiert, oder
b) in einer Verbindung der allgemeinen Formel
b) in einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH2-Y
CH-CH2-COOH
CH-CH2-COOH
worin Y eine Acylaminogruppe bedeutet, Y zur freien Aminogruppe hydrolysiert, oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
C=O
CH-CH
hydrolysiert, oder
d) an eine Verbindung der allgemeinen Formel
d) an eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH2-N=C=O
-CH2-COOH
-CH2-COOH
e) in einer Verbindung der allgemeinen Formel
Y'
—CH2-COOH
worin Y' einen Nitromethyl-, Cyano-, Iminomethyl-,
(a-Aralkyl)-aminomethyl- oder Carbobenzoxyaminomethylrest bedeutet, Y' durch Reduktion
in die Aminomethylgruppe überführt, oder
f) eine Verbindung der Formel
CH2-X'
CH-CH,-COOH
worin X' eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, mit Ammoniak oder einem
Ammoniak abgebenden Mittel umsetzt, oder g) in einer Verbindung der Formel
CH2-NH2
CH-CH-COOH
COOH
CH-CH-COOH
COOH
Wasser anlagert und die entstandene Carbaminsäure decarboxyliert, oder
die eine der beiden Carboxylgruppen durch Decarboxylierung abspaltet, und, wenn erwünscht,
erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze und/ oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen
überführt.
Bei der Arbeitsweise a) ist eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe beispielsweise eine Carbamylgruppe,
Nitrilgruppe oder eine veresterte Carboxylgruppe, wie z. B. eine Carbalkoxygruppe.
Bei der Arbeitsweise b) ist eine acylierte Amino-
Bei der Arbeitsweise b) ist eine acylierte Amino-
4c gruppe z. B. eine Arylsulfonyl-, Alkylsulfonyl-, Niederalkanoyl-
oder Phenylniederalkanoyl-aminogruppe oder eine Carbalkoxyaminogruppe.
Die Hydrolyse der genannten Gruppen kann bei den Arbeitsweisen a), b) und c) in üblicher Weise
erfolgen, beispielsweise in Anwesenheit von wäßrigen Säuren oder Alkalien und bei normaler oder erhöhter
Temperatur.
Bei der Arbeitsweise e) sind als (a-Aralkyl)-aminomethylreste
vor allem Benzylaminomethylreste zu nennen, und als Iminomethylreste kommen neben
den üblichen Schiffschen Basen auch Hydroxyiminomethylreste in Frage.
Die genannten Gruppen können in üblicher Weise reduziert werden. Nitrogruppen können beispielsweise
mit nascierendem Wasserstoff, ζ. Β mit Metallen, wie mit Eisen- und Mineralsäuren oder mit
Zink und Säuren oder Alkalimetallhydroxyden, oder mit katalytisch erregtem Wasserstoff reduziert werden.
Nitrilgruppen können z. B. mit nascierendem Wasserstoff, z. B. mit Metallen, wie Natrium in niederen
Alkanolen, wie Äthanol oder Butanol, oder mit katalytisch erregtem Wasserstoff reduziert werden.
Iminomethylreste können beispielsweise mit Metallhydriden z. B. Alkalimetallerdmetallhydriden, wie Alkaliborhydriden,
z. B. Natriumborhydrid oder mit katalytisch erregtem Wasserstoff hydriert werden.
Die Hydrogenolyse der (a-Aralkyl)-aminomethylgruppen und der Carbobenzoxyaminomethylgruppen
kann ζ. Β. mit katalytisch erregtem Wasserstoff durchgeführt
werden. Die katalytische Reduktion erfolgt beispielsweise mit Wasserstoff in Gegenwart von
Metallkatalysatoren, wie Nickel-, Palladium- oder Platinkatalysatoren, vorzugsweise in organischen Lösungsmitteln,
wie niederen Alkanolen, wie z. B. Methanol oder Amiden, wie z. B. Formamid oder Dimethylformamid,
oder Eisessig, gegebenenfalls in Gegenwart von Ammoniak.
Bei der Arbeitsweise f) sind reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppen z. B. Hydroxylgruppen, die
mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie
Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, oder mit Arylsulfonsäuren, wie Benzol- oder Toluolsulfonsäure,
verestert sind. Als Ammoniak abgebende Mittel sind z. B. Hexamethylentetramin oder Salze des
Phthalimids, wie Phthalimidkalium zu nennen. So kann man z. B. eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe
mit Salzen des Phthalimids umsetzen und anschließend den Phthaloylrest auf übliche
Weise, z. B. durch Hydrolyse oder Hydrazinolyse, abspalten.
Die genannten Umsetzungen werden in üblicher Weise, in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-
und/oder Kondensationsmitteln, bei tiefer, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur im offenen oder
im geschlossenen Gefäß unter Druck durchgeführt.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder
in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. So können beispielsweise basische, neutrale,
saure oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon
erhalten werden. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien
Verbindungen übergeführt werden; Säureadditionssalze z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder
Ionenaustauscher, Salze mit Basen durch Reaktion mit sauren Mitteln, wie Säuren. Andererseits können
erhaltene freie Aminosäuren mit Basen, insbesondere mit therapeutisch verwendbaren Basen, z. B.
Metallhydroxyden oder basischen Salzen, speziell Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyden, wie Natrium-,
Kalium- oder Calciumhydroxyd, Alkalimetallcarbonaten, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat,
Ammoniak oder organischen Aminen, oder mit organischen oder anorganischen Säuren, Salze bilden.
Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere therapeutisch verwendbare Säuren verwendet,
z. B. Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure;
aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-,
Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-
oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl-
oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-,
Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-,
Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung
der erhaltenen freien Verbindungen dienen, indem man die freien Verbindungen in Salze überführt,
diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die freien Verbindungen freimacht. Infolge der engen
Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen
und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckgemäß, gegebenenfalls
auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die neuen Verbindungen lassen sich in üblicher Weise in die optischen Antipoden zerlegen.
Die Ausgangsstoffe können gegebenenfalls auch in Form ihrer Salze verwendet werden. Sie brauchen
nicht in reiner Form eingesetzt zu werden, sie können auch in situ hergestellt werden. So kann man z. B.
bei der Arbeitsweise d) die Isocyanatogruppen in situ bilden. Dies kann nach verschiedenen Methoden
geschehen, beispielsweise durch Hofmann-Abbau einer Carbamylgruppe. Der Hofmann-Abbau wird in üblicher
Weise z. B. durch Behandeln mit Alkalihypohalogeniten, wie z. B. Natriumhypobromit, durchgeführt.
Dabei geht man vorteilhaft von einer Verbindung der Formel
CH7-C-
-NH
CH-CH,-C = O
aus, überführt diese durch Behandlung mit alkalischen Mitteln, wie Alkalilaugen, in die Amidsäure und
führt den Hofmann-Abbau ohne Isolierung des Zwischenproduktes durch.
Ferner kann man bei der Arbeitsweise g) die als Ausgangsstoff einzusetzende Dicarbonsäure in situ
herstellen, beispielsweise durch Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel
COOR'
oder
CH | — ( | C = O | / |
:h | 2—NH | ||
\ | COOR / |
||
-CH | |||
CH | |||
COOR | |||
CH | -NH2 | ||
CH- |
worin R die angegebene Bedeutung hat, R' einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest,
wie einen Alkylrest, oder ein Wasserstoffatom bedeutet und R" und R'" für gegebenenfalls substituierte
Kohlenwasserstoffreste, z. B. Alkylreste, stehen, oder gegebenenfalls eines Salzes dieser Verbindungen.
Die Decarboxylierung kann gerade anschließend erfolgen, ohne daß der erfindungsgemäße Ausgangsstoff
isoliert werden muß.
Für die erfindungsgemäßen Reaktionen werden vornehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die
die obenerwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung
finden, welche sie in freier Form oder in Form
ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen
organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der obengenannten Formen
oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden
angegeben.
Zu einer Lösung von 8,32 g Natriumhydroxyd in 200 ml Wasser werden unter Rühren 42,45 g
p'-(p-Chlorphenyl)-glutarsäureimid gegeben. Das Gemisch wird 10 Minuten auf 50° erwärmt und die
entstehende Lösung auf 10 bis 15° abgekühlt. Hierauf werden bei dieser Temperatur zunächst 40,9 g Natriumhydroxyd
in 200 ml Wasser und dann während 20 Minuten 38,8 g Brom zugetropft. Nach beendeter
Zugabe wird 8 Stunden bei 20 bis 25° weitergerührt. Die Reaktionslösung wird dann vorsichtig mit konzentrierter
Salzsäure auf den pH-Wert 7 gestellt, wobei γ - Amino - β - (ρ - chlorphenyl) - buttersäure
der Formel
4,85 g 4-(p- Chlorphenyl)- pyrrolidon(-2) werden mit 10 ml konzentrierter Salzsäure 8 Stunden unter
Rückfluß gekocht. Es entsteht eine klare Lösung, die im Wasserstrahlvakuum bei 50 bis 60° eingedampft
wird. Der kristalline Rückstand wird in 10 ml Aceton suspendiert und abfiltriert. Man löst das Kristallisat
in 10 ml Wasser und stellt mit 1 η-Natronlauge auf den pH-Wert 7 ein. Hierbei kristallisiert y-Amino-/i-(p-chlorphenyl)-buttersäure
der Formel
CH
CH2 CH2
CH2 CH2
NH2 COOH
in feinkristallinem Zustand ausfällt. Die Reinigung erfolgt durch Rekristallisation aus Wasser, F. 206
bis 208°.
Das als Ausgangsmaterial verwendete /i-(p-Chlorphenyl)-glutarsäureimid
kann wie folgt hergestellt werden: 55 g /i-(p-Chlorphenyl)-glutarsäureanhydrid
werden bei Zimmertemperatur portionsweise unter Rühren in 110 ml konzentriertes wäßriges Ammoniak
eingetragen. Die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt dabei auf 40 bis 50°. Nach beendeter Zugabe
wird zur völligen Auflösung der Substanz 30 Minuten auf 60 bis 70° erwärmt. Die klare Lösung wird im
Wasserstrahlvakuum eingedampft und der Trockenrückstand in einem ölbad 2*/2 Stunden auf 185°
erhitzt. Man erhält rohes /?-(p-ChIorphenyl)-glutarsäureimid
der Formel
O=C
C = O
CH
CH2 CH2
das
17Γ
17Γ
H
aus Dioxan umkristallisiert wird, F. 170 bis NH2 COOH
aus Dioxan umkristallisiert wird, F. 170 bis NH2 COOH
aus, die nach Umkristallisation aus Wasser bei 206 bis 208° schmilzt.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-(p-Chlorphenyl)-pyrrolidon(-i)
kann beispielsweise durch katalytische Reduktion von ß-Cyano-p-chlordihydrozimtsäure-äthylester
in Gegenwart von Palladiumkohle erhalten werden.
10g γ - Amino - β - (ρ - chlorphenyl) - buttersäureäthylester-hydrochlorid
werden in 20 ml konzentrierter wäßriger Salzsäure 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird die Lösung im
Wasserstrahlvakuum bei 40 bis 50° zur Trockne eingedampft. Als Rückstand erhält man das kristallisierte,
rohe Hydrochlorid der y-Amino-/i-(p-chlorphenyl)-buttersäure.
Zur Reinigung wird das Hydrochlorid in Aceton suspendiert, abfiltriert und mit Aceton nachgewaschen. Man löst das gereinigte
Hydrochlorid in 20 ml Wasser und stellt die Lösung durch Zusatz von 2n-Natronlauge auf einen pH-Wert
von 6 bis 7. Dabei kristallisiert die freie y-Amino-/Hp-chlorphenyl)-buttersäure
aus. Zur Reinigung wird die Verbindung aus Wasser umkristallisiert, F. 206 bis 208°.
Das als Ausgangsmaterial verwendete y-Amino- ^-(p-chlorphenyty-buttersäureäthylester-hydrochlorid
kann durch katalytische Reduktion von /?-Cyanop-chlordihydrozimtsäureäthylester
in Gegenwart von Palladiumkohle und 1 Mol Chlorwasserstoffsäure erhalten werden.
8,5 g γ- Acetylamino - β - (ρ - chlorphenyl) - buttersäure
werden in 20 ml 3 η-wäßriger Salzsäure 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Während der Reaktionszeit
entsteht aus dem zunächst zweiphasigen Gemisch eine klare, homogene Lösung des Hydrochloride
von γ- Amino - β - (ρ - chlorphenyl) - buttersäure.
Nach Abkühlen der Lösung wird mit 2n-Natronlauge auf einen pH-Wert von 6 bis 7 eingestellt,
wobei γ - Amino - β - (ρ - chlorphenyl) - buttersäure
in rohem Zustand auskristallisiert. Die Verbindung wird aus Wasser umkristallisiert, F. 206 bis 208°.
Die. als Ausgangsmaterial verwendete y-Äthylamino-/i-(p-chlorphenyl)-buttersäure
kann wie folgt hergestellt werden:
β - Cyano - ρ - chlordihydrozimtsäureäthylester wird
mit Lithiumaluminiumhydrid zum 4 - Amino-3-(p-chlorphenyl)-l-butanol
reduziert. Dieses wird durch Umsetzung mit Isopropenylacetat am Stickstoff acetyliert. Das so erhaltene 4-Acetylamino-3-(p-chlorphenyl)-l-butanol
kann dann zur y-Acetylamino - β - (ρ - chlorphenyl) - buttersäure oxydiert
werden.
23,0 g /^-(p-Bromphenyl)-glutarsäureimid trägt man in eine Lösung von 4,0 g Natriumhydroxyd in 90 cm3
Wasser ein und erwärmt während 10 Minuten auf 50°. Hierauf wird auf Zimmertemperatur abgekühlt.
Man gibt nun 20 g Natriumhydroxyd in 90 cm3 Wasser zu und läßt anschließend innerhalb von 15
bis 20 Minuten 16,0 g Brom zutropfen. Es wird" 8 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Durch
Zugabe von konzentrierter Salzsäure stellt man auf einen pH-Wert von etwa 4 und erwärmt danach
10 Minuten auf 50°. Die Lösung wird nun filtriert, abgekühlt und neutral gestellt. Man erhält so die
y-Amino-/i-(p-bromphenyl)-buttersäure der Formel
Die y-Amino-/?-(p-chlorphenyl)-buttersäure (I) und
die γ - Amino - β - (ρ - bromphenyl) - buttersäure (II)
wurden bezüglich ihrer zentralhemmenden Wirkung und Toxizität mit dem bekannten 3-(o-Tolyloxy)-1,2-propandiol
(Mephenesin) (III) verglichen.
Die Prüfung auf die zentralhemmende Wirkung erfolgte durch Bestimmung der Beeinflussung der
polysynaptischen Reflexübertragung bei Registrierung der Muskelkontraktion am Kaninchen in Urethannarkose.
Zur Auslösung eines polysynaptischen Reflexes wurde der afferente N. tibialis in regelmäßigen
Intervallen von 30 Sekunden während 1 Sekunde mit Impulsen von 0,2 bis 0,3 msec und einer Frequenz
von 30 bis 50/Sek. gereizt. Die Zuckungen des Erfolgsorgans, des gleichseitigen M. tibialis anterior,
wurden am Kymographen registriert. In der Tabelle sind die Dosen der geprüften Verbindungen in mg/kg
angegeben, welche bei i. v. Verabreichung eine 50%ige Herabsetzung der Reflexantwort bewirken.
Ferner wurde die akute Toxizität am Kaninchen bei intravenöser Verabreichung ermittelt. In der
Tabelle ist die LD100 (minimale Dosis, die 100% der
Tiere tötet) in mg/kg angegeben.
Verbindung | Hemmung der polysynaptischen Reflexe ED50 mg/kg i. v. |
Toxizität LD100 mg/kg i. v. |
Therapeutischer Index |
I II III |
1 2 15 |
60 60 100 |
60 30 7 |
H2N-CH2-CH-CH2 - COOH
in Kristallen von F. 228 bis 229°.
Das als Ausgangsmaterial verwendete ß-(p-Bromphenyl)-glutarsäureimid
kann wie folgt hergestellt werden: Zu einer Mischung von 54 g p-Brombenzaldehyd,
76 g Acetessigester und 20 cm3 Alkohol gibt man 4 cm3 Piperidin. Nach kurzer Zeit fällt
p-Brombenzylidenbisacetessigester aus, der nach Umkristallisation aus Alkohol bei 150 bis 153° schmilzt.
66 g dieses Esters werden anschließend mit 150 cm3 50%ige Natronlauge in 150 cm3 Alkohol während
3 Stunden zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird mit 200 ml Wasser versetzt. Bei 12 mm Druck destilliert
man hierauf den Alkohol ab. Den Destillationsrückstand verdünnt man mit 300 ml Wasser und
stellt durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2. Nach Extraktion mit Äther
wird die /i-(p-Bromphenyl)-glutarsäure erhalten, die bei 175 bis 176° schmilzt.
41 g /^-(p-Bromphenyl)-glutarsäure werden mit 160 ml Acetanhydrid 1 Stunde gekocht. Das Acetanhydrid
wird hierauf im Vakuum abdestilliert. Es verbleibt das /:i-(p-Bromphenyl)-glutarsäureanhydrid,
das nach Waschen mit Äther bei 164 bis 166° schmilzt.
32 g β - (ρ - Bromphenyl) - glutarsäureanhydrid
werden langsam in 80 cm3 konzentrierte Ammoniaklösung eingetragen und während 2 Stunden auf 60
bis 70° erwärmt. Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne ein und erhitzt
den Rückstand während 21J1 Stunden auf 185°. Man
erhält /i-(p-Bromphenyl)-glutarsäureimid, das nach Umkristailisation aus Dimethylformamidwasser bei
180° schmilzt.
Ergebnis
Wie aus der Tabelle ersichtlich ist, hemmen die Verbindungen I und II die polysynaptischen Reflexe
am Kaninchen i. v. im gleichen Dosisbereich und sind bei einer Toxizität von ähnlicher Größenordnung
wesentlich stärker wirksam als das Vergleichspräparat III.
Claims (3)
1. ;-Amino-/i-phenyl-buttersäuren der allgemeinen Formel
CH2-NH2
CH-CH2-COOH
CH-CH2-COOH
worin R ein Halogenatom oder eine Trifluoromethylgruppe
bedeutet, und ihre Salze.
2. y-Amino-/i-(p-chlorphenyl)-buttersäure und
ihre Salze.
3. Verfahren zur Herstellung von y-Amino- ^-phenyl-buttersäuren der allgemeinen Formel
CH2-NH2
CH-CH2-COOH
CH-CH2-COOH
worin R ein Halogenatom oder eine Trifluoromethylgruppe bedeutet, und ihrer Salze, dadurch
gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
109 542/382
a) in einer Verbindung der allgemeinen Formel CH2-NH2
—CH2-X
worin X eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, X zur freien Carboxylgruppe
hydrolysiert, oder
b) in einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH2-Y
R—/~~V- CH-CH2-COOH
R—/~~V- CH-CH2-COOH
worin Y eine Acylaminogruppe bedeutet, Y zur freien Aminogruppe hydrolysiert, oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
20
CH,-NH
C = O
CH-CH
hydrolysiert, oder
d) an eine Verbindung der allgemeinen Formel
d) an eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH2-N=C=O
30
R—y^-CH—CH2-COOH
Wasser anlagert und die entstandene Carbaminsäure decarboxyliert, oder
35
e) in einer Verbindung der allgemeinen Formel
Y'
CH-CH2-COOH
CH-CH2-COOH
worin Y' einen Nitromethyl-, Cyano-, Iminomethyl-,
(a-Aralkyl)-aminomethyl- oder Carbobenzoxyaminomethylrest bedeutet, Y' durch
Reduktion in die Aminomethylgruppe überführt, oder
f) eine Verbindung der Formel
CH2-X'
CH-CH2-COOH
CH-CH2-COOH
worin X' eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, mit Ammoniak oder
einem Ammoniak abgebenden Mittel umsetzt, oder
g) in einer Verbindung der Formel
CH2-NH2
CH-CH-COOH
COOH
CH-CH-COOH
COOH
die eine der beiden Carboxylgruppen durch Decarboxylierung abspaltet, und, wenn erwünscht,
erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze und/oder erhaltene Salze in die freien
Verbindungen überführt.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH853763A CH446376A (de) | 1963-07-09 | 1963-07-09 | Verfahren zur Herstellung neuer Aminosäuren |
CH672964 | 1964-05-22 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1493536B1 true DE1493536B1 (de) | 1971-10-14 |
Family
ID=25700075
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19641493536 Pending DE1493536B1 (de) | 1963-07-09 | 1964-07-03 | Neue gamma-Amino-beta-phenyl-buttersaeuren |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3471548A (de) |
BE (1) | BE650258A (de) |
BR (1) | BR6460727D0 (de) |
CH (1) | CH449645A (de) |
DE (1) | DE1493536B1 (de) |
ES (1) | ES301814A1 (de) |
FR (2) | FR3677M (de) |
GB (1) | GB1017439A (de) |
SE (4) | SE333151B (de) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3956314A (en) * | 1970-07-24 | 1976-05-11 | U.C.B., Societe Anonyme | Derivatives of 2-pyrrolidinone |
US3947579A (en) * | 1974-06-03 | 1976-03-30 | Nelson Research & Development Company | Method and composition for potentiating neuroleptic drugs |
US3978216A (en) * | 1974-06-03 | 1976-08-31 | Nelson Research & Development Company | Method for treating schizophrenia and method and composition for potentiating neuroleptic drugs |
US4084000A (en) * | 1975-07-16 | 1978-04-11 | Nelson Research And Development Company | Method of treating schizophrenia |
US4126684A (en) * | 1976-02-11 | 1978-11-21 | Ciba-Geigy Corporation | 4-amino-3-p-halophenylbutyric acids and their derivatives used in the control of narcotic abuse |
NL7706429A (nl) * | 1977-06-10 | 1978-12-12 | Univ Erasmus | Werkwijze voor de bereiding van een geneesmid- del met angst en angstequivalenten opheffende werking en gevormd geneesmiddel met een derge- lijke werking. |
NL8006135A (nl) * | 1980-11-10 | 1982-06-01 | Univ Erasmus | Geneesmiddel met angst en angstequivalenten opheffende werking en werkwijze voor de bereiding van een dergelijk geneesmiddel. |
US5006560A (en) * | 1989-12-20 | 1991-04-09 | Schering Corporation | Use of GABA-B selective agonists as anti-tussive agents |
WO1997022578A1 (en) * | 1995-12-20 | 1997-06-26 | Farmarc Nederland B.V. | A process for the optical resolution of 3-(p-chlorophenyl)-glutaramide |
PL189872B1 (pl) | 1996-07-24 | 2005-10-31 | Warner Lambert Co | Zastosowanie izobutylogaby i jej pochodnych do wytwarzania leku do leczenia bólu |
EA200300433A1 (ru) | 2000-11-30 | 2003-10-30 | Пфайзер Продактс Инк. | Комбинация гамк-агонистов и ингибиторов альдегидредуктазы |
KR20030059290A (ko) | 2000-11-30 | 2003-07-07 | 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 | Gaba 작용제 및 소르비톨 데하이드로게나제 억제제의혼합물 |
BRPI0410271A (pt) * | 2003-05-16 | 2006-05-16 | Pfizer Prod Inc | combinações terapêuticas de antipsicóticos atìpicos com moduladores de gaba, anticonvulsivantes ou benzodiazepinas |
PT1660440E (pt) * | 2003-08-20 | 2012-05-15 | Xenoport Inc | Pró-fármacos de aciloxialquilcarbamato, métodos de síntese e utilização |
EP2354120A1 (de) | 2003-08-20 | 2011-08-10 | XenoPort, Inc. | Synthese von Acyloxyalkylcarbamat-Prodrugs und Zwischenprodukten davon |
PL1691811T3 (pl) | 2003-12-11 | 2014-12-31 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Skojarzenie leku uspokajającego i modulatora neuroprzekaźnikowego oraz sposoby poprawy jakości snu i leczenia depresji |
WO2005082372A1 (en) * | 2004-01-29 | 2005-09-09 | Pfizer Products Inc. | COMBINATION OF γ-AMINOBUTYRIC ACID MODULATORS AND 5-HT 1B RECEPTOR ANTAGONISTS |
WO2007025177A2 (en) | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
EP2258358A3 (de) | 2005-08-26 | 2011-09-07 | Braincells, Inc. | Neurogenese mit Acetylcholinesterasehemmer |
EP2377530A3 (de) | 2005-10-21 | 2012-06-20 | Braincells, Inc. | Modulation von Neurogenese durch PDE-Hemmung |
US20070112017A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-17 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
US7678808B2 (en) | 2006-05-09 | 2010-03-16 | Braincells, Inc. | 5 HT receptor mediated neurogenesis |
EP2377531A2 (de) | 2006-05-09 | 2011-10-19 | Braincells, Inc. | Neurogenese mittels Angiotensin-Modulation |
US20100197789A1 (en) | 2006-08-11 | 2010-08-05 | National University Corporation Nagoya University | Anti-obesity agent and use thereof |
MX2009002496A (es) | 2006-09-08 | 2009-07-10 | Braincells Inc | Combinaciones que contienen un derivado de 4-acilaminopiridina. |
US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
KR20090121388A (ko) * | 2007-03-15 | 2009-11-25 | 썬 파마 어드밴스트 리서치 컴패니 리미티드 | 신규 전구약물 |
WO2010099217A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
WO2011113904A1 (en) | 2010-03-17 | 2011-09-22 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Medicaments for the prevention and treatment of a disease associated with retinal ganglion cell degeneration |
EP3322691A4 (de) | 2015-07-13 | 2019-03-27 | Piramal Enterprises Limited | Verbessertes verfahren zur herstellung von baclofen und seinem zwischenprodukt |
CN106187794A (zh) * | 2016-07-12 | 2016-12-07 | 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 | 一种巴氯芬的绿色工业化生产方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3125583A (en) * | 1964-03-17 | Hjnc oxchaxohxchc o oh |
-
1963
- 1963-07-09 CH CH1468666A patent/CH449645A/de unknown
-
1964
- 1964-06-24 GB GB26174/64A patent/GB1017439A/en not_active Expired
- 1964-06-30 US US379365A patent/US3471548A/en not_active Expired - Lifetime
- 1964-07-03 DE DE19641493536 patent/DE1493536B1/de active Pending
- 1964-07-08 SE SE8340/64A patent/SE333151B/xx unknown
- 1964-07-08 ES ES0301814A patent/ES301814A1/es not_active Expired
- 1964-07-08 SE SE08943/67A patent/SE348460B/xx unknown
- 1964-07-08 BE BE650258A patent/BE650258A/xx unknown
- 1964-07-08 SE SE08945/67A patent/SE348462B/xx unknown
- 1964-07-08 SE SE08944/67A patent/SE348461B/xx unknown
- 1964-07-08 BR BR160727/64A patent/BR6460727D0/pt unknown
- 1964-09-15 FR FR988115A patent/FR3677M/fr active Active
- 1964-09-15 FR FR988116A patent/FR3692M/fr active Active
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
None * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SE348460B (de) | 1972-09-04 |
SE333151B (sv) | 1971-03-08 |
BE650258A (de) | 1965-01-08 |
FR3677M (fr) | 1965-11-08 |
ES301814A1 (es) | 1965-01-01 |
BR6460727D0 (pt) | 1973-08-02 |
SE348462B (de) | 1972-09-04 |
SE348461B (de) | 1972-09-04 |
CH449645A (de) | 1968-01-15 |
US3471548A (en) | 1969-10-07 |
GB1017439A (en) | 1966-01-19 |
FR3692M (fr) | 1965-11-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE1493536B1 (de) | Neue gamma-Amino-beta-phenyl-buttersaeuren | |
DE2461601C2 (de) | 3-Pyrrolidino-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäureester und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2458965B2 (de) | 3-Amino-indazol-N-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel | |
DE2527937A1 (de) | Benzcycloamidderivate und verfahren zu ihrer herstellung sowie pharmazeutische mittel, worin sie enthalten sind | |
DE1620501C2 (de) | 3-Morpholino-sydnonimin und seine Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen | |
DE1220425B (de) | Verfahren zur Herstellung des lokalanaesthetisch wirksamen N-[1'-Benzyl-piperidyl-(4')]-naphthalin-1, 8-dicarbonsaeureimids | |
DD159329A5 (de) | Verfahren zur herstellung von substituierten 3-phenoxy-1-alkoxycarbonylalkylaminopropanolen-2 | |
EP0105210B1 (de) | Isochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen und ihre Verwendung | |
CH639368A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 1-methyl-2-benzylpyrrolidinen. | |
DE2458624C3 (de) | Phenoxypropylaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
DE1493536C (de) | Neue gamma-Amino-beta-phenyl-buttersäuren | |
DE2535599C2 (de) | Substituierte Zimtsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten | |
DE2409313C2 (de) | 1-[2-Pyrrolyl-(1)-phenoxy]-2-hydroxy-3-aminopropan-derivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Präparate | |
DE2602340C3 (de) | 5-Benzylpicolinsäurederivate | |
DE1227893B (de) | Verfahren zur Herstellung von Glycyrrhetinsaeurederivaten | |
DE1670143C3 (de) | ||
DE1147946B (de) | Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten und ihren Saeureadditionssalzen | |
AT213864B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen analgetisch wirksamen α-Amino-β-oxybuttersäureamiden | |
DE2745280A1 (de) | Tricyclische verbindungen | |
DE2345651A1 (de) | Indolylalkylamine und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE1166782B (de) | Verfahren zur Herstellung von substituierten aromatischen Dicarbonsaeureimiden und deren Salzen | |
AT267499B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden und ihren Salzen | |
CH427776A (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen | |
DE2029991B2 (de) | 2-hydroxy-5-aminobenzamide, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten | |
CH449646A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Aminosäuren |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |