DE2527937A1 - Benzcycloamidderivate und verfahren zu ihrer herstellung sowie pharmazeutische mittel, worin sie enthalten sind - Google Patents
Benzcycloamidderivate und verfahren zu ihrer herstellung sowie pharmazeutische mittel, worin sie enthalten sindInfo
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Description
PATKNTANWüülE
D-8000 MÜNCHEN 81 · ARABEUASTRASSE A ■ TELEFON (08Π) 911087
26 902 Wt/My
OTSUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD., Tokyo / Japan
Benzcycloamidderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Mittel, worin sie enthalten sind
Die Erfindung betrifft neue Benzcycloamidderivate der fol genden allgemeinen Formel
0(CH2)m-A-(CH2)n-<C0R4
R^ ein Wasserstoffatom, eine C, ^-Alkyl-, Cp_A-Alkenyl-
oder Aralkylgruppe bedeutet,
B -CH2-, -CH2-CH2- oder -CH=CH- bedeutet,
A -C- (worin R0 und R, gleich oder unterschiedlich
ι ^ S>
ι
R
R
sein können und je ein Wasserstoffatom oder -eine C. Λ-Alkylgruppe
darstellen) oder -CH=CH- bedeutet,
R^ -ORc (worin Rc ein Wasserstoffatom, eine C1 Q-Alkylgruppe,
eine Cycloalkyl- oder Aralkylgruppe darstellt)
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oder -N'T bedeutet (worin Rg und Ry gleich oder unter-R7
schiedlich sein können und je Wasserstoff, C^^-Alkyl oder
Aralkyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden, die ein
weiteres Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann) und
m und η je 0 oder eine positive ganze Zahl bedeuten
und m und η nicht mehr als 11 bedeuten.
Die Benzcycloamidderivate, die durch die oben erwähnte allgemeine Formel I dargestellt werden, besitzen ausgezeichnete
Wirkungen bei der Inhibierung der Plättchenaggregation und sind nützlich, um Thrombose und Embolie zu verhindern.
Die Erfindung betrifft neue Benzcycloamidderivate und pharmazeutische
Mittel für die Behandlung von Thrombose und Embolie, worin die Benzcycloamidderivate als aktive Bestandteile enthalten
sind.
Auf medizinischem und pharmazeutischem Gebiet wurden viele therapeutische Systeme entwickelt, mit denen eine Reihe
ernster Krankheiten behandelt werden kann. Für Kreislaufkrankheiten, insbesondere für ischämische Krankheiten, Arteriosklerose,
celebrale Thrombose, wurde bis heute noch kein wirksames und zuverlässiges therapeutisches Mittel oder Verfahren
entwickelt. Da diese Kreislaufkrankheiten oft sehr gefährlich bzw. tödlich sind, besitzt die Entwicklung von aussichtsreichen
Mitteln, um diese gefährlichen Krankheiten zu verhindern und zu behandeln, für viele Personen sehr große Bedeutung. Man
nimmt an, daß die Ursache dieser Krankheiten eine Thrombose ist, wie es von T.Hovig in "Platelet Adhesion and Aggregation
in Thrombosis": Counter-measures (Mammen, Anderson und Barnhart als Herausgeber), S. 137 (1970; von J.Bizzozero in Virchows
Arch., 90, 261 (1882), und von J.C.Eberth und C.Schimmelbusch
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-D-
in Virchows Arch., 103t 39 (1886), beschrieben wird.
Ein Thrombus ist ein Blutgerinnsel oder Blutklumpen, der durch Koagulation von Blut, das durch die Blutgefäße fließt,
gebildet wird, und die Herkunft bzw. der Ursprung der Thrombusbildung und der Symptome, die durch den Thrombus verursacht
werden, werden als Thrombose bezeichnet. Ein Thrombus ist nützlich, da beschädigte Teile der Blutgefäße verstärkt werden
und da ein kontinuierliches Bluten, bedingt durch die Aktivität der Blutplättchen, als "Auslöser" verhindert wird. Andererseits
besitzt der Thrombus negative Einflüsse, da der Thrombus die Blutgefäßhöhle verstopft oder die Blutgefäße
von Organen, Gliedern u.a. verstopft, wenn er zu den anderen Organen durch die Blutströmung transportiert wird und dabei
wird eine Embolie-Infarktbildung verursacht. Blutgerinnsel, die sich daher in den Hauptorganen wie im Herz, der Lunge und
dem Gehirn bilden, sind von tödlichen Wirkungen bzw. sehr gefährlichen Wirkungen begleitet wie durch cerebrale Infarktbildung,
Embolie, myocardiale Infarktbildung und Lungeninfarktbildung. Bei anderen Krankheiten wie bei der Diabetes, bösartigen
Tumoren, wesentlicher Hypertonie, valvularen Herzkrankheiten, Basedow'scher Krankheit, Aortasyndrom-Schleimhaut+umor
u.a. werden Blutgerinnsel sekundär gebildet und entwickeln sich ebenfalls leicht, bedingt durch Änderungen im
Blut per se, beispielsweise durch beschleunigte Koagulation usw., und der Blutgefäßwand (Sozo Matsuoka, Factors for
Bleeding and Thrombosis, Seite 206, veröffentlicht von Kinbara Publishing Co., 1969f und Kaname Kotake, "Thrombus
Formation and Platelets", Metabolism and Disease, Band 10, Nr. 2, Seite 118, 1973).
Faktoren für die Blutgerinnselbildung sind (1) Änderungen in der Art des Blutes, (2) Änderungen in der Blutströmung und
(3) Änderungen in der Blutgefäßwand, vgl. Tadashi Maekawa, Ketsueki To Myakkan (Blood and Vessel), Band 1, Nr. 4, Seiten
11 bis 24, 1970. Das normal strömende Blut besitzt ein
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passendes dynamisches Gleichgewicht zwischen der Aggregation und Dissoziation der Plättchen wie auch zwischen der Koagulation
und Thrombolyse des Blutes. Die Thrombose kann auftreten, wenn dieses Gleichgewicht, bedingt durch Stress oder einen
abnormalen physiologischen Zustand, gestört wird.
In den vergangenen Jahren hat die moderne Diät Arteriosklerosekrankheiten
mit sich gebracht mit der Folge einer möglichen Erhöhung im Auftreten von Thrombose. Es besteht daher wegen
dieser Umstände ein großer Bedarf, Chemotherapeutika für die Behandlung und Verhinderung von Thrombose zu entwickeln.
Für die Thrombose ist es wirksamer, die Bildung von Blutgerinnseln zu verhindern, indem man die weitere Entwicklung
der Blutgerinnsel inhibiert. Krankheiten, die durch sekundär gebildete Blutgerinnsel hervorgerufen werden, können
ebenfalls verbessert werden, indem man zusammen mit der Therapie für die Grundkrankheit therapeutische Mittel verabreicht,
um die Blutgerinnsel zu vermindern bzw. herabzusetzen.
Als Folge von verschiedenen Untersuchungen bei der Entwicklung von wirksamen Mitteln für die Behandlung und Verhinderung
von Thrombose wurde gefunden, daß 5-(2!-Hydroxy-3-tert.-butylamino)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril
der folgenden
Formel
CH3
0 - CHo - CH - CH0 - NHC - CH,
t c- \ j
OH
bei niedrigen Konzentrationen die Aggregation von Blutplättchen spezifisch inhibiert und daß diese Verbindung sehr wirksam
ist, um Thrombose zu verhüten und zu behandeln, wenn sie oral oder intravenös Säugetieren einschließlich Menschen verabreicht
wird (vergl.offengelegte japanische Patentanmeldung
KOKAI 125,930/73).
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Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Benzcycloamidderivate zu schaffen, die bei der Verhütung
von Thrombose und Embolie nützlich sind.
Es sollen weiterhin pharmazeutische Mittel geschaffen werden, die die neuen Benzcycloamidderivate als aktiven Bestandteil
enthalten.
Gegenstand der Erfindung sind neue Benzcycloamidderivate der folgenden allgemeinen Formel
0- (CH2 )m-A- (CH2 )n-COR4
-B
R1 Wasserstoff, C^^-Alkyl, C2_^-Alkenyl oder Aralkyl
bedeutet,
B -CH2-, -CH2-CH2- oder -CH=CH- bedeutet,
?2 ,
A -C- (worin R- und Rx gleich oder unterschiedlich
R3
sein können und je Wasserstoff oder Cj^-Alkyl darstellen)
oder -CH=CH- bedeutet,
R^ -OR5 (worin R5 Wasserstoff, C^g-Alkyl, Cyclo-
R6 alkyl oder Aralkyl darstellt) oder -Nx bedeutet (worin
1V
Rg und Ry gleich oder unterschiedlich sein können und je
Wasserstoff, C1-^-Alkyl oder Aralkyl darstellen oder zusammen
mit dem Stickstoffatom eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden, die weiter ein Stickstoff-, Sauerstoffoder
Schwefelatom enthalten kann) und
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m und η je O oder eine positive ganze Zahl bedeuten
und m und η nicht mehr als 11 bedeuten.
Die neuen Benzcycloamidderivate, die durch die oben erwähnte allgemeine Formel I dargestellt werden, besitzen ausgezeichnete
Plättchenaggregation inhibierende Aktivitäten und sind für die Verhinderung von Thrombose und Embolie nützlich. Es
wurde gefunden, daß die zuvor erwähnten Benzcycloamidderivate der allgemeinen Formel I antiphlogistische Wirkungen zeigen.
In der allgemeinen Formel I bedeutet R1 ein Wasserstoffatom,
eine niedrige Alkylgruppe wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe, eine niedrige Alkenylgruppe wie eine Allyl-
oder Crotylgruppe oder eine Aralkylgruppe wie eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe. Bei A in der Formel I bedeuten R2 und
R-z' je ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe wie
eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe. Bei R^ in der
Formel I bedeutet R5 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige
oder verzweigtkettige Alkylgruppe wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Amyl-, Hexyl- oder Octylgruppe oder
eine Aralkylgruppe wie eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe, und Rg und Ry, die gleich oder unterschiedlich sein können, bedeuten
je einzeln eine niedrige Alkylgruppe wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe oder eine Aralkylgruppe wie
eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe oder sie können zusammen mit dem Stickstoffatom eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische
Gruppe bilden, die weiter ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann, z.B. eine Piperidyl-,
Morpholyl-, Piperazyl- oder Thiazolylgruppe oder ähnliche Gruppen.
Wenn A in den erfindungsgemäßen Benzcycloamidderivaten -C-
bedeutet, so kann das Kohlenstoffatom, an das R2 und R, gebunden
sind, ein asymmetrisches Kohlenstoffatom sein, und dabei können optische Isomere (DL-, D- und L-) der Derivate
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vorhanden sein. Wenn A -CH=CH- bedeutet, können geometrische Isomere (eis- und trans-) der Derivate auftreten.
Die Benzcycloamidderivate, die durch die allgemeine Formel I dargestellt werden, können nach Verfahren, wie sie in dem
folgenden Reaktionsschema dargestellt werden, hergestellt
werden.
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In den oben erwähnten Formeln besitzen A, B, R.,Rg, R7, m
und η die gleichen Definitionen wie oben gegeben und Rc1 bedeutet
eine C^g-Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylgruppe, X
bedeutet ein Halogenetom und M bedeutet ein Alkalimetall.
Die Verbindung, die durch die allgemeine Formel I-b dargestellt
wird, kann hergestellt werden, indem man ein Benzcycloamidderivat,
das durch die allgemeine Formel VI dargestellt ist, hydrolysiert. Die oben erwähnte Hydrolysereaktion wird
in an sich bekannter Weise in Anwesenheit eines Katalysators durchgeführt. Als Katalysator kann man bekannte Katalysatoren,
wie sie üblicherweise bei Hydrolysereaktionen verwendet werden, einsetzen. Konkrete Beispiele solcher Katalysatoren
sind basische Verbindungen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Bariumhydroxid; Mineralsäuren wie Schwefelsäure, Salpetersäure,
Chlorwasserstoffsäure und Phosphorsäure; aromatische
Sulfonsäuren wie Naphthalinsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure;
und Alkylsulfonsäuren i*ie Äthansulfonsäure. Im allgemeinen
wird die Hydrolysereaktion in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel kann man irgendein bekanntes
Lösungsmittel, wie es bei Hydrolyseverfahren üblicherweise verwendet wird, einsetzen. Konkrete Beispiele solcher Lösungsmittel
sind Wasser; Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol und Äthylenglykol; Ketone wie Aceton und Methyläthylketon;
Äther wie Dioxan und Diäthylenglykol-monomethyläther (Monoglyme) und Fettsäuren wie Essigsäure und Propionsäure.
Die Reaktionstemperatur der Umsetzung beträgt üblicherweise von Zimmertemperatur bis 200°C, bevorzugt von 50 bis 1500C,
und die Reaktionszeit beträgt von 3 bis 48 Stunden, bevorzugt von 3 bis 30 Stunden.
Gegebenenfalls kann die Verbindung, die durch die allgemeine Formel I-b dargestellt wird, in eine Verbindung der allgemeinen
Formel I-a durch Veresterungsreaktion mit einem Alkohol, der durch die allgemeine Formel R^OH dargestellt wird,
überführt werden.
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In dem Alkohol, der durch die allgemeine Formel R5 1OH dargestellt
wird und der als Ausgangsmaterial bei der oben erwähnten Veresterungsreaktion verwendet wird, bedeutet R5 1 eine
geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Amyl-, Hexyl- oder Octylgruppe
oder eine Aralkylgruppe wie eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe. Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen
Formel I-b mit einem Alkohol der allgemeinen Formel Rc1OH
wird unter üblichen Veresterungsreaktionsbedingungen durchgeführt. Diese Umsetzung kann in Anwesenheit eines Katalysators
durchgeführt werden. Als Katalysator kann man irgendwelche bekannten Katalysatoren, wie sie bei der üblichen Veresterungsreaktion verwendet werden, einsetzen. Konkrete Beispiele solcher
Katalysatoren sind Chlorwasserstoffsäuregas; anorganische
Säuren wie konzentrierte Schwefelsäure, Phosphorsäure, PoIyphosphorsäure,
Bortrifulorid und Perchlorsäure; organische Säuren wie Trifluoressigsäure, Trifluormethan-sulfonsäure,
Naphthalinsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure
und Äthansulfonsäure; Anhydride wie Trifluormethansulfoxisäureanhydrid
und Trichlormethansulfonsäureanhydrid; Thionylchlorid; Aceton-dimethylacetal und saure Ionenaustauschharze.
Die Umsetzung kann entweder in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Als Lösungsmittel
kann man irgendein bekanntes Lösungsmittel, wie es bei üblichen Veresterungsreaktionen eingesetzt wird, verwenden.
Konkrete Beispiele solcher Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol; halogenierte
Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Dichloräthan, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff; und Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran,
Dioxan und Äthylenglykol-monomethyläther. Die Umsetzung wird vorteilhafterweise unter Verwendung eines Trocknungsmittels
wie wasserfreiem Calciumchlorid, wasserfreiem Kupfersulfat, wasserfreiem Calciumsulfat oder Phosphorpentoxid
durchgeführt. Die Anteile an der Verbindung, die durch
die allgemeine Formel I-b dargestellt wird, und an Alkohol, der durch die allgemeine Formel Rc1OH dargestellt wird, können
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auf geeignete Weise ausgewählt werden. Wird die Umsetzung in
Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt, so wird der
Alkohol in größerem Überschuß verwendet, als wenn die Umsetzung in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt wird,
wo der Alkohol in einer Menge des 1- bis 5fachen, bevorzugt des 1- bis 2fachen, verwendet wird, bezogen auf die Mol der
Verbindung der allgemeinen Formel I-b. Die Reaktionstemperatur dieser Umsetzung ist nicht besonders begrenzt, sie liegt
im allgemeinen im Bereich von -20 bis 2000C, bevorzugt von
0 bis 150°C.
Gegebenenfalls kann die erfindungsgemäße Endverbindung, die
durch die allgemeine Formel I-a dargestellt wird, in eine Verbindung überführt werden, die durch die allgemeine Formel
I-c dargestellt wird. Die Verbindung, die durch die allgemeine Formel I'-a dargestellt wird, kann mit einem Amin der
JL-allgemeinen Formel HNv umgesetzt werden, wobei man eine
Verbindung erhält, die durch die allgemeine Formel I -c dargestellt
wird.
Diese Umsetzung kann in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels
durchgeführt werden. Beispiele solcher Lösungsmittel sind Wasser, Methanol und Äthanol. Die Reaktionstemperaturen
und Reaktionszeitbedingungen sind nicht besonders beschränkt und können auf geeignete Weise je nach Bedarf ausgewählt
werden. Im allgemeinen wird die Umsetzung jedoch bei Zimmertemperatur bis 100°C, bevorzugt bei Zimmertemperatur, während
mehrerer Stunden durchgeführt. Bei dieser Umsetzung kann das Amin in einer äquimolaren Menge oder im Überschuß verwendet
werden. Im allgemeinen wird das Amin in einer Menge des 5- bis 10fachen, bezogen auf die Mol an Fettsäureesterderivaten,
eingesetzt.
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Alternativ kann das Benzcycloamidderivat, das durch die allgemeine
Formel I-a ausgedrückt wird, durch Alkoholyse eines Benzeyeloaraidderivats der allgemeinen Formel VI mit einem
Alkohol der allgemeinen Formel R^1OH und dann durch Zugabe
von Wasser und durch saure Hydrolyse der Mischung bei niedriger Temperatur, so niedrig wie bei 30 bis 400C, während
10 Minuten hergestellt werden.
Die Umsetzung des Benzcycloamidderivats, das durch die obige
allgemeine. Formel VI dargestellt wird, mit dem Alkohol, der durch die.allgemeine Formel Rc1OH dargestellt wird, wird
bei üblichen Alkoholysereaktionsbedingungen durchgeführt.
Als Katalysator kann man irgendeinen^bekannten Katalysator, wie er üblicherweise bei Alkoholysereaktionen verwendet wird,
einsetzen. Konkrete Beispiele solcher Katalysatoren sind Wasserstoffchlorid, Mineralsäuren wie konzentrierte Schwefelsäure,
Phosphorsäure und Salpetersäure und organische Säuren wie Benzolsulfonsäure, p-rToluolsulfonsäure und Äthansulfonsäure.
Die Umsetzung kann entweder in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Als Lösungsmittel
kann man irgendwelche bekannten Lösungsmittel, wie sie üblicherweise bei Alkoholysereaktionen verwendet werden,
einsetzen. Konkrete Beispiele solcher Lösungsmittel sind Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Monoglyme
und Diäthylenglykol-dimethyläther (Diglyme), aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol-, und aliphatische
Kohlenwasserstoffe wie n-Pentan und η-Hexan. Die Anteile an Verbindungen, die durch die allgemeine Formel VI
dargestellt werden, und an Alkohol, der durch die allgemeine Formel Rc1OH dargestellt wird, können auf geeignete Weise
innerhalb großer Bereiche ausgewählt werden. Im allgemeinen ist es jedoch wünschenswert, daß der letztere in einer Menge
von dem 1- bis 5f achten, bevorzugt dem 1- bis 2fachen, bezogen auf die Mol der erstgenannten Verbindung, verwendet wird. Die
Umsetzung wird bei Temperaturen von -5.0 bis 100°C, bevorzugt von -20 bis 500C, während einer Zeit von 1 bis 48 Stunden,
bevorzugt 1 bis 24 Stunden, durchgeführt.
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Das Benzcycloamidderivat, das durch die allgemeine Formel
I-a dargestellt wird, kann hergestellt werden, indem man einen halogenierten Fettsäureester der allgemeinen Formel III
mit einem Hydroxybenzcycloamidderivat der allgemeinen Formel JI umsetzt. Das Fettsäureesterderivat der allgemeinen Formel
III,welches als Ausgangsmaterial verwendet wird, ist eiiie bekannte
Verbindung.
Die Umsetzung des Hydroxybenzcycloamidderivats, das durch die
allgemeine Formel II dargestellt wird, mit dem halogenierten Fettsäureesterderivat, das durch die allgemeine Formel III
dargestellt wird, wird bei üblichen Dehydrohalogenierungsreaktionsbedingungen
durchgeführt. Als Dehydrohalogenierungsmittel kann man verschiedene basische Verbindungen verwenden.
Konkrete Beispiele davon sind anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat,
Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und Silbercarbonat, Alkalimetalle wie Natrium und Kalium, Alkoholate
wie Natriummethylat und Natriumäthylat und organische Basen wie Triäthylamin, Pyridin und Ν,Ν-Dimethylanilin. Die
Umsetzung kann entweder in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Als Lösungsmittel kann
man irgendein Lösungsmittel verwenden, solange es an der Umsetzung
nicht teilnimmt. Konkrete Beispiele solcher Lösungsmittel sind Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol
und Äthylenglykol; Äther wie Dimethyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Monoglyme und Diglyme; Ketone wie Aceton und Methylethylketon;
aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol; Ester wie Methylacetat und Äthylacetat, und dipolare
aprotische Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO) und Hexamethylphosphoramid
(HMPA). Die Umsetzung wird vorteilhafterweise in Anwesenheit
eines Metalljodids wie Natriumiodid oder Kaliumiodid durchgeführt.
Die Anteile an den Verbindungen, die durch die allgemeineiFormeln
II und III dargestellt werden, können auf geeignete Weise ausgewählt werden. Üblicherweise ist es wün-
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sehenswert, daß die letztere Verbindung in einer Menge des
1- bis 5fachen, bevorzugt des 1- bis 2fachen, bezogen auf die Mol an der ersteren Verbindung, verwendet wird. Die
Reaktionstemperatur ist nicht besonders begrenzt, sie liegt im allgemeinen im Bereich von Zimmertemperatur bis 200°C, besonders
von 50 bis 150°C, und die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 1 bis 30, bevorzugt 1 bis 15 Stunden.
Das Benzcycloamidderivat, daä durch die allgemeine Formel VI
dargestellt wird, kann ebenfalls erhalten werden, indem man ein Hydroxybenzcycloamidderivat der allgemeinen Formel II
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V umsetzt, wobei man eine Verbindung, die durch die allgemeine Formel IV dargestellt
wird, erhält, und dann kann man die so gebildete Verbindung mit einem Metallcyanid umsetzen, das durch die allgemeine
Formel MCN dargestellt wird. Das Hydroxybenzcycloamidderivat, 4as durch die allgemeine Formel II dargestellt wird,
ist eine bekannte Verbindung. Das Alkyldihalogenid, das durch die allgemeine Formel V dargestellt wird, welches ein weiteres
Ausgangsmaterial ist, ist eine bekannte Verbindung.
Die oben erwähnte Umsetzung des Hydroxybenzcycloamids der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung, die durch die
allgemeine Formel V dargestellt wird, erfolgt unter üblichen Dehydrohalogenierungsbedingungen. Als Dehydrohalogenierungsmittel
kann man verschiedene basische Verbindungen einsetzen. Konkrete Beispiele davon sind anorganische Basen wie Natriumhydroxid,
Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und Silbercarbonat;
Alkalimetalle wie Natrium und Kalium; Alkoholate wie Natriummethylat und Natriumäthylat, und organische Basen
wie Triäthylamin, Pyridin und Ν,Ν-Dimethylanilin. Die Reaktion
kann entweder in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Als Lösungsmittel kann man irgendein
Lösungsmittel verwenden, solange es an der Umsetzung nicht teilnimmt. Konkrete Beispiele von Lösungsmitteln sind
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Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol und Äthylenglykol;
Äther wie Diäthylather, Tetrahydrofuran, Dioxan,
Monoglyme und Diglyme; Ketone wie Aceton und Methylethylketon;
aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol; Ester wie Methylacetat und Äthylacetat; dipolare aprotische
Lösungsmittel wie DMF, DMSO und HMPA und Wasser. Die Umsetzung wird vorteilhafterweise in Anwesenheit eines Metalljodids wie
Natriumiodid oder Kaliumiodid durchgeführt. Die Anteile an
Verbindungen, die durch die allgemeinen Formeln II und V dargestellt werden, können auf geeignete Weise ausgewählt werden.
Üblicherweise ist es jedoch wünschenswert, daß die letztere Verbindung in einer Menge des 1- bis 5fachen, bevorzugt des
1- bis 2fachen, bezogen auf die Mol der ersteren, verwendet wird. Die Umsetzungstemperatur ist nicht besonders begrenzt;
üblicherweise beträgt sie von Zimmertemperatur bis 2000C,
bevorzugt von 50 bis 1500C, und die Reaktionszeit beträgt im
allgemeinen 1 bis 30 Stunden, bevorzugt 1 bis 15 Stunden.
Dann wird die Verbindung, die durch die allgemeine Formel IV dargestellt wird, entweder in Anwesenheit oder -Abwesenheit
eines Lösungsmittels mit einem Metallcyanid, das durch die allgemeine Formel MCN dargestellt wird, wie beispielsweise
mit Natriumcyanid, Kaliumeyanid, Silbercyaiiid oder Kupfer(I)-cyanid
umgesetzt. Im allgemeinen ist es wünschenswert, daß die Umsetzung in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt
wird. Als Lösungsmittel kann man irgendein Lösungsmittel verwenden, solange es an der Umsetzung nicht teilnimmt. Konkrete
Beispiele solcher Lösungsmittel sind Wasser, Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol und Äthylenglykol; Ketone wie
Aceton und Methylethylketon; Äther wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Monoglyme und Diglyme; aromatische Kohlenwasserstoffe wie
Benzol, Toluol und Xylol; dipolare aprotische Lösungsmittel wie DMF, DMSO und HMPA; flüssiger Cyanwasserstoff und flüssiges
Ammoniak. Die Umsetzung wird vorteilhafterweise in Anwesenheit eines Metall^odids wie Kaliumiodid oder Natriumiodid,
durchgeführt. Die Anteile an Verbindungen, die durch die all-
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gemeinen.Formeln IV und MCN dargestellt werden, können auf
geeignete Weise ausgewählt werden. Im allgemeinen ist es wünschenswert, daß die letztere in einer Menge des 1- bis
5fachen, bevorzugt 1- bis 2fachen, bezogen auf die Mol der ersteren, verwendet wird. Die Reaktionstemperatur ist nicht
besonders begrenzt und liegt im allgemeinen im Bereich von Zimmertemperatur bis 2500C, bevorzugt von 50 bis 150OC. Die
Reaktionszeit beträgt von 30 Minuten bis 30 Stunden, bevorzugt von 30 Minuten bis 15 Stunden.
Die Benzcycloamidderivate, die durch die allgemeine Formel VI dargestellt werden, können ebenfalls hergestellt werden, indem
man ein Hydroxybenzcycloamidderivat der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIIumsetzt.
Die Cyanoverbindung der allgemeinen Formel VII, die ebenfalls als Ausgangsmaterial verwendet wird, ist eine bekannte Verbindung.
Die Umsetzung des Hydroxybenzcycloamids, das durch
die allgemeine Formel II dargestellt wird, mit der Verbindung, die durch die allgemeine Formel VII dargestellt wird, erfolgt
im wesentlichen unter bekannten Dehydrohalogenierungsreaktionsbedingungen.
Als Dehydrohalogenierungsmittel kann man verschiedene
basische Verbindungen verwenden. Konkrete Beispiele davon sind anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid,
Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und Silbercarbonat; Alkalimetalle
wie Natrium und Kalium; Alkoholate wie Natriummethylat und Natriumäthylat; und organische Basen wie Triethylamin,
Pyridin und Ν,Ν-Dimethylanilin. Die Umsetzung kann entweder
in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Als Lösungsmittel kann man irgendein Lösungsmittel
verwenden, solange es an der Umsetzung nicht teilnimmt. Konkrete Beispiele solcher Lösungsmittel sind Alkohole wie
Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol und Äthylenglykol; Äther wie Diäthylather, Tetrahydrofuran, Dioxan, Monoglyme und Diglyme;
Ketone wie Aceton und Methylethylketon; aromatische
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Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol; Ester wie Methylacetat und Äthylacetat; dipolare aprotische Lösungsmittel
wie DMF, DMSO und HMPA. Die Umsetzung wird vorteilhafterweise in Anwesenheit eines Metalljodids wie Natriumiodid
oder Kaliumiodid durchgeführt. Die Anteile an Verbindungen, die durch die allgemeinen Formeln II und VII dargestellt
werden, können auf geeignete Weise ausgewählt werden. Üblicherweise ist es wünschenswert, daß die letztere in
einer Menge des 1- bis 5fachen, bevorzugt des 1- bis 2fachen, bezogen auf die Mol der ersteren, verwendet wird. Die Reaktionctemperatur
ist nicht besonders begrenzt und liegt im allgemeinen im Bereich von Zimmertemperatur bis 2000C, bevorzugt
von 50 bis 1500C, und die Reaktionszeit beträgt im
allgemeinen 1 bis 30 Stunden, bevorzugt 1 bis 15 Stunden.
Die Verbindungen, die durch die allgemeine Formel VI dargestellt werden, können alternativ durch Umsetzung eines Hydroxybenzcycloamidderivats
der allgemeinen Formel II mit Acrylnitril hergestellt werden. Diese Umsetzung wird üblicherweise
in einem Lösungsmittel in Anwesenheit eines Katalysators durchgeführt. Beispiele von Katalysatoren sind Natriummethylat,
Natrjumäthylat, Triton B, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid
und Kaliumcarbonat. Beispiele von Lösungsmitteln sind Benzol, Dioxan, Pyridin und Acrylnitril. Von diesen Lösungsmitteln
ist Acrylnitril am meisten bevorzugt. Bei der zuvor erwähnten Umsetzung wird das Acrylnitril in einer Menge des 1- bis
mehrfachen, bezogen auf die Mol an Hydroxybenzcycloamidderivat, verwendet. Die Umsetzung verläuft gleichmäßig bei
Zimmertemperatur bis 1500C, aber.bevorzugt wird sie bei 50
bis 1000C durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Benzcycloamidderivate, die durch die
allgemeine Formel I-a dargestellt werden und die erfindungsgemäß hergestellt werden, können gegebenenfalls durch Hydrolyse
in die entsprechende freie Carbonsäure der allgemeinen Formel I-b überführt werden.
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Die oben erwähnte Hydrolysereaktion wird üblicherweise nach bekannten Verfahren in Anwesenheit eines Katalysators durchgeführt.
Als Katalysator kann man einen bekannten Katalysator, wie er üblicherweise bei Hydrolysereaktionen eingesetzt wird,
verwenden. Konkrete Beispiele solcher Katalysatoren sind basische Verbindungen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und
Bariumhydroxid; Mineralsäuren wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoff säure und Salpetersäure; und organische Säuren wie
Essigsäure und aromatische Sulfonsäuren. Im allgemeinen erfolgt die Umsetzung in einem Lösungsmittel. Als Lösungsmittel
kann-man irgendwelche bekannten Lösungsmittel, wie sie üblicherweise
bei Hydrolysereaktionen eingesetzt werden, verwenden. Konkrete Beispiele solcher Lösungsmittel sind Wasser,
Methanol, Äthanol, Isopropanol, Aceton, Methyläthylketon, Dioxan, Äthylenglykol und Essigsäure. Die Reaktionstemperatur
der Umsetzung ist nicht besonders begrenzt, aber sie liegt wünschenswerterweise im Bereich von Zimmertemperatur bis
2OC0C.
Das Benzcycloamidderivat der allgemeinen Formel
O(CH2)m-A-(CH2)n-COOR5·
-B
worin A, B, Rc1» m und η die oben gegebenen Bedeutungen besitzen,
das erfindungsgemäß hergestellt wurde, kann gegebenenfalls in ein Benzcycloamidderivat der allgemeinen Formel
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überführt werden, worin A, B, Rc1, m und η die oben gegebenen
Bedeutungen besitzen und R1 1 eine C1-^-AIkVl-, C2_^-Alkenyl-
oder Aralkylgruppe bedeutet, indem man das Benzcycloamidderivat der allgemeinen Formel I-d mit einer Halogenidverbindung
der allgemeinen Formel R1 1X umsetzt, worin R1' und
X die oben gegebenen Bedeutungen besitzen. Man kann so Benzcycl oamidderivate, die durch die allgemeine Formel I-d dargestellt
werden, in ein Alkalimetallsalz in der 1-Stellung des Stickstoffs überführen und dann mit der Halogenidverbindung
der allgemeinen Formel R1 1X kondensieren, wobei das Benzcycloamidderivat
der allgemeinen Formel I-e erhalten wird. Bei der Durchführung der oben erwähnten Umsetzung wird das
Alkalimetallsalz der Formel I-d durch Kondensation der Verbindung I-d bei 0 bis 200°C, bevorzugt bei Zimmertemperatur
bis 500C, mit einer Alkalimetallverbindungen wie Natriumhydrid,
Kali Timhydrid, Natriumazid, metallischem Natrium oder metallischem Kalium in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B.
einem benzolartigen Lösungsmittel (Benzol, Toluol oder Xylol), η-Hexan, Cyclohexan, einem ätherartigen Lösungsmittel (Diäthyläther,
1,2-Dimethoxyäthan oder Dioxan) oder einem dipolaren
aprt'tischen Lösungsmittel (DMF, HMPA oder DMSO), vorzugsweise
in I)TiF, DMSO oder HMPA, hergestellt. Die Kondensationsreak-
tioii des so hergestellten Alkalimetallsalzes der Verbindung
I-d mit der Verbindung der Formel R1 1X verläuft erfolgreich,
wenn die beiden bei Zimmertemperatur in beispielsweise DMF
al£5 Lösungsmittel umgesetzt werden. Die Menge an Alkalimetallverbindung
beträgt das 1- bis 5fache, bevorzugt das 1- bis 3ff;che, bezogen auf die Mol der Verbindung I-d, wohingegen
die Menge an Halogenidverbindung das 1- bis 5fache, bevorzugt
das 1- bis 2fache, bezogen auf die Mol der Verbindung der Formel I-d, beträgt.
Ein Benzcycloamidderivat der allgemeinen Formel
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0(CH2)m - A - (CH2)n COOR5
(i-f)
worin A, Rc» m und η die oben gegebenen Bedeutungen besitzen
und R1" ein Wasserstoff atom, eine niedrige Alkylgruppe wie
eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe oder eine Aralkylgruppe wie eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe bedeutet,
dρR„erfindungsgemäß hergestellt werden kann, kann gegebenenfalls
durch Reduktion in ein entsprechendes 3»4-Dihydrobenzcycloamidderivat
der allgemeinen Formel
x0(CH2)m - A - (CH2)n COOR5
(i-g)
überführt werden, worin A, R1", R5, m und η die oben gegebenen
Bedeutungen besitzen. Die Reduktion der Verbindung, die dur-'-h die allgemeine Formel I-f dargestellt wird, wird übliche
1 -reise durch Hydrierung dieser Verbindung in einem geeigneten
Lösungsmittel in Anwesenheit eines üblichen Katalysators durchgeführt. Der in diesem Fall verwendete Katalysator ist
beispielsweise ein Platinkatalysator wie Platindraht, Platinstab, Platinschwamm, Platinschwarz, Platinoxid oder kolloidales
Platin; ein Palladiumkatalysator wie Palladiumschwarz, Palladiumschwamm, Palladiumoxid, Palladium-bariumsulfat,
Palladium-bariumcarbonat, Palladiumkohle, Palladium-silikagel
oder kolloidales Palladium; ein Metallkatalysator der Platin gruppe wie Asbest mit Rhodium, Iridium, kolloidales Rhodium,
Ruthenium oder kolloidales Iridium; ein Nickelkatalysator wie reduziertes Nickel, Nickeloxid, Raneynickel, Urushibaranickel,
ein Nickelkatalysator, der durch thermische Zersetzung von Nickelformiat oder Nickelborid gebildet wird; ein
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Kobaltkatalysator wie reduziertes Kobalt, Raneykobalt, oder Urushibarakobalt; ein Eisenkatalysator wie reduziertes
Eisen oder Raneyeisen; ein Kupferkatalysator wie reduziertes Kupfer, Raneykupfer oder Ullmannkupfer oder ein anderer Metallkatalysator
wie Zink. Das bei der Umsetzung verwendete Lösungsmittel kann beispielsweise sein: ein niedriger Alkohol
wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol; Wasser; Essigsäure; ein Essigsäureester wie Methylacetat oder Äthylacetat;
Äthylenglykol; ein Äther wie Diäthylather,Tetrahydrofuran
oder Dioxan; ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Toluol, Benzol oder Xylol; ein Cycloalkan wie Cyclopentan oder Cyclohexan,
oder ein n-Alkan wie η-Hexan oder n-Pentan. Die Umsetzung verläuft gut bei atmosphärischem Wasserstoffdruck
oder bei einem Unterdruck, bevorzugt 1 bis 20 atm, und bei Zimmertemperatur bis unter dem Siedepunkt des verwendeten
Lösungsmittels, bevorzugt bei Zimmertemperatur bis 1000C.
Das 3,4-Dihydrobenzcycloamidderivat der allgemeinen Formel
0(CH2)m-A-(CH2)n-C00R5
(I-h)
worin A, R,., R5, m und η die oben gegebenen Bedeutungen besitzen,
das erfindungsgemäß erhalten wurde, kann gegebenenfalls durch Dehydrierung in ein Benzcycloamidderivat der
allgemeinen Formel
0(CH2)m-A-(CH2)n-C00R5
(I-i)
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überführt werden, worin A, R^, Rc, m und η die oben gegebenen
Definitionen besitzen. Die Dehydrierung der Verbindung I-h wird unter Verwendung eines Oxydationsmittels in Anwesenheit
eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt. Bei der obigen
Oxydation wird ein Benzochinon wie DDQ (2,3-Dichlor-5,6-dicyano-benzochinon)
oder Chloranil (2,3,5,6-Tetrachlorbenzochinon),
ein Hydrierungskatalysator wie Selendioxid, Palladium-auf-Kohle, Palladiumruß, Platinoxid oder Raneynickel
oder ein Bromierungsmittel wie NBS (N-Bromsuccinimid) oder Brom verwendet. Das bei der obigen Umsetzung verwendete
Lösungsmittel kann ein Äther wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Methoxyäthanol
oder Dimethoxyäthan, ein aromatischer Kohlenwasserstoff
wie Benzol, Toluol, Xylol oder Cumol, ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Dichlorinethan, Dichloräthan, Chloroform
oder Tetrachlorkohlenstoff, ein Alkohol wie Butanol, Amylalkohol oder Hexanol oder ein dipolares aprotisches Lösungsmittel
wie DMF, DMSO oder HMPA sein. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von Zimmertemperatur bis 300°C, bevorzugt
50 bis 2000C, und die Reaktionszeit liegt im Bereich von 1 bis 48 Stunden, bevorzugt von 1 bis 20 Stunden. Der Anteil
an Oxydationsmittel, der verwendet wird, beträgt das 1- bis 5fache, bevorzugt das 1- bis 2fache, bezogen auf die
Mol an Verbindung I-i,bei einem Benzochinon oder einem Bromieruugsmitteljund
bei einem Hydrierungskatalysator wird üblicherweise eine katalytische Menge verwendet.
Die Benzcycloamidderivate, die durch die zuvor angegebenen
allgemeinen Formeln I dargestellt werden, sind neue Verbindungen mit ausgezeichneten Wirkungen bei der Inhibierung der
Blutplättchenaggregation und sind somit nützliche Mittel, um Thrombose zu verhindern. Die Blutplättchenaggregations-Inhibierungswirkung
und die Toxizität (LD1-Q, mg/kg) von typischen erfindungsgemäßen, oben erwähnten neuen Benzcycloamidderivaten
werden im folgenden angegeben.
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Verbindungen, die geprüft wurden:
0-CHCOOC2H5
O-CHCOOCoHc
CH,
0-CHCOOC2H5
0
I
I
N "0 H
CH3-CHCOOC2H5
0(CH2)3COOC2H
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O(CH2)5COOC2H5
O(CH2)5COO-n-amyl
O(CH2)5COOC2H5
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O(CH2)6COOC2H5
K
O(CH2)6COOH
M "V "IT O
0-CH-COOC2H5
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Inhibitionswirkung von Benzcycloamidderivaten auf die collagen-induzierte Aggregation von
Kaninchenblutplättchen
cn O
CjD CO OO PO
ro
| "j Terbindung--" |
... Konzentration der. Testverbindungsloßung | ΙΟ"7 M | ΙΟ"6 M | ΙΟ"5 M | ΙΟ"4 M |
| A | ΙΟ"8 Μ | - · | 2 # | 20 fo | 71 # |
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| E | " 9 3 |
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| P | - | - | 0 | 8 | 88 |
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- | — | 3 5 ' |
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86 13 |
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Λ*-
LD50 (mg/kg)
Verbindung männliche Maus weibliche Maus
E > 1000 ) 1000
K 750 bis 1000 500 bis 1000
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•el·
Die Inhibitoraktivität für die Aggregation wurde bestimmt, wobei man ein AG-II-Typ Aggregometer (hergestellt von Bryston
Manufacturing Co.) verwendete. Aus den Kaninchen wurde eine Blutprobe als Mischung aus Nitriumcitrat und Gesamtblut in
einem Verhältnis von 1:9, ausgedrückt durch das Volumen, entnommen und 10 Minuten bei 1000 U/min zentrifugiert, wobei man
ein blutplättchenreiches Plasma erhält (PRP). Das entstehende
PRP wird abgetrennt und die verbleibende Blutprobe wird weiter bei 3000 U/min während 15 Minuten zentrifugiert, wobei man
ein blutplättchenarmes Plasma (PPP) erhält.
Die Anzahl der Plättchen in dem PRP wird entsprechend dem Brecher-Clonkite-Verfahren gezählt, und das PRP wird mit PPP
verdünnt, um eine PRP-Probe herzustellen, die Plättchen in einer Menge von 300 000/mm für einen adenosin-dipnosphat(ADP)-induzierten
Aggregationsversuch enthält, und um eine PRP-Probe herzustellen, die Plättchen in einer Menge von 450 000/mm
.für den collagen-induzierten Aggregationsversuch enthält.
0,01 ml einer Lösung der Testverbindung mit vorbestimmter Konzentration
(wie es in den folgenden Tabellen angegeben wird) wird dann zu 0,6 ml der PRP-Probe, wie oben erhalten, gegeben
und die Mischung wird bei einer Temperatur von 370C 1 Minute
inkubiert. Es werden dann 0,07 ml einer ADP- oder Collagenlösung zu der Mischung zugefügt. Dann wird die Durchlässigkeit
der Mischung bestimmt und die Änderungen in der Durchlässigkeit der Mischung werden unter Verwendung eines Aggregometers
mit einer Rührerdrehzahlgeschwindigkeit von 1100 U/min bestimmt.
Bei diesem Versuch wird Auren Beronal-Puffer (pH 7,35) für die
Herstellung der Lösungen von ADP, Collagen und der Testverbindungen verwendet. ADP wird auf eine Konzentration von
7,5 x 10"^ M eingestellt,und die Collagenlösung wird hergestellt,
indem man 100 mg Collagen mit 5 ml des obigen Puffers verreibt und die erhaltene überstehende Lösung wird
als Collageninduziermittel verwendet. Adenosin und . Acetylsalicylsäure werden als Vergleichsproben für den ADP-induzierten
Aggregationstest und den collagen- induzierten
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Aggregationstest verwendet. Die Aggregations-Inhibierungsaktivität
wird als Prozent Inhibierung (90, bezogen auf das Aggregationsverhältnis der Vergleichsproben, angegeben.
Das Aggregationsverhältnis kann aus der folgenden Gleichung bestimmt werden:
Aggregationsverhältnis = χ 100
υ "■ a
worin
a die optische Dichte von PRP bedeutet,
b die optische Dichte von PRP, das mindestens eine
Testverbindung und ein Aggregations-Induziermittel enthält,
bedeutet und
c die optische Dichte von PPP bedeutet.
Die erfindungsgemäßen Benzcycloamidderivate können entweder so, wie sie sind, oder als Dosiseinheitsformen zusammen mit üblichen
pharmazeutischen Trägerstoffen Tieren, Säugetieren und Menschen verabreicht werden. Geeignete Verabreichungseinheitsformen
umfassen orale Verabreichungsformen wie Tabletten, Kapseln, Pulver, Körnchen und Lösungen für die orale Verabreichung;
sublinguale und bukkale Verabreichungsformen und parenterale Verabreichungsformen, die für subkutane, intramuskuläre
oder intravenöse Verabreichung geeignet sind. Um die gewünschte Wirkung zu erreichen, variiert die Dosis an
aktivem Bestandteil, die verabreicht wird, innerhalb eines großen Bereichs von ungefähr 0,1 mg bis ungefähr 100 mg/kg
Körpergewicht/Tag. Jede Dosiseinheit kann von ungefähr 1 mg bis 500 mg an aktivem Bestandteil zusammen mit einem pharmazeutischen
Träger enthalten. Solche geeignete Dosis kann 1- bis 4mal täglich verabreicht werden.
Bei der Herstellung von festen Zubereitungen wie Tabletten wird der aktive Hauptbestandteil mit einem pharmazeutischen
Träger wie Gelatine, Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Talk,
Gummiarabikum oder ähnlichen Verbindungen vermischt. Die Tablettenpräparationen können mit Saccharose oder anderen ge-
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eigneten Materialien überzogen oder behandelt werden, um eine verzögerte Aktivität zu erreichen, so daß kontinuierlich eine
vorbestimmte Menge an Arzneimittel abgegeben wird. Eine kapseiförmige Zubereitung wird erhalten, indem man den aktiven
Bestandteil mit einem inerten pharmazeutischen Füllstoff oder Verdünnungsmittel mischt und die entstehende Mischung
in starre Gelatinekapseln oder weiche Kapseln einfüllt. Eine Sirup- oder Elixierzubereitung kann den aktiven Bestandteil
zusammen mit Saccharose oder ähnlichen Süßstoffen, Methyl- und Propyl-paraben als antiseptische Mittel und geeigneten
Farbstoffen und Geschmacksstoffen enthalten.
Eine parenterale Flüssigkeit wird hergestellt, indem man den aktiven Bestandteil in einem sterilisierten, flüssigen Trägermaterial
löst. Bevorzugt wird als Trägermaterial Wasser oder eine Salzlösung verwendet. Ein Mittel, das parenteral verabreicht
werden kann und die gewünschte Durchsichtigkeit und Stabilität besitzt, wird hergestellt, indem man ungefähr
0,1 mg bis ungefähr 3 g aktiven Bestandteil in einer nichtflüchtigen, flüssigen Polyäthylenglykolmischung mit einem Molekulargewicht
von 200 bis 1500 löst, die sowohl in Wasser als auch in organischen Flüssigkeiten löslich ist. Zu der
entstehenden Lösung wird vorteilhafterweise ein Schmiermittel wie beispielsweise Natriumcarboxy-methylcellulose, Methylcellulose,
Polyvinylpyrrolidon oder Polyvinylalkohol zugege.-ben. Die Lösung kann weiterhin Bactericide und Fungicide
wie z.B. Parabene, Benzylalkohol, Phenol oder Thimerosal enthalten. Gewünschtenfalls kann ein isotonisches Mittel wie
Zucker oder Natriumchlorid, ein Lokalanaesthetikum, ein Stabilisator oder ein Puffermittel zugefügt werden. Um die Stabilität
zu verbessern, können die parenteralen Zubereitungen durch Gefriertrocknungsverfahren von Wasser befreit werden,
Verfahren, die auf dem Gebiet üblich sind. Das Pulver, das durch gefriertrocknen gebildet wird, kann unmittelbar vor der
Verwendung rekonstituiert werden.
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| VJl | g |
| 50 | g |
| 25 | g |
| 25 | g |
| 1, | 5 g |
| 1 | g |
1000 Tabletten für die orale Verwendimg, die je 5 mg 6-(1-Äthoxycarboxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril
enthalten, werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
(a) 6-(1-Äthoxycarboxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril
(b) Lactose, J.P.
(c) Malsstärke, J.P.
(d) kristalline Cellulose, J.P.
(e) Methylcellulose, J.P.
(f) Magnesiumstearat, J.P.
Die oben erwähnten Bestandteile, nämlich 6-(1-Äthoxycarboxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril,
Lactose, Maisstärke und kristalline Cellulose werden gut miteinander vermischt. Die
entstehende Mischung wird durch Zugabe einer 5%igen wäßrigen Lösung aus Methylcellulose granuliert. Die Körnchen werden
durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,074 mm (200 mesh) gegeben und dann sorgfältig getrocknet. Die getrockneten
Körnchen werden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,074 mm (200 mesh) gegeben und dann mit Magnesiums
tearat vermischt und zu Tabletten gepreßt.
1000 zweistückige, starre Gelatinekapseln für die orale Verwendung,
die je 10 mg 6-(1-Äthoxycarboxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril
enthalten, werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
(a) 6-(1-Äthoxycarboxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril
10 g
(b) Lactose, J.P. 80 g
(c) Stärke, J.P. 30 g
(d) Talk, J.P. 5 g
(e) Magnesiumstearat, J.P. 1 g
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Die oben erwähnten Komponenten werden fein vermählen und
die entstehenden Teilchen werden gut miteinander vermischt, um eine homogene Mischung herzustellen. Anschließend wird
die Mischung in starre Gelatinekapseln der passenden Größe gegeben, wobei man Kapseln für die orale Verabreichung erhält.
Eine sterile, wäßrige Lösung, die für die parenterale Verabreichung
geeignet ist, wird aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
(a) 6-(1-Äthoxycarboxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril
(b) Polyäthylenglykol 4000, J.P.
(c) Natriumchlorid
(d) Polyoxyäthylenderivat von Sorbitanmonooleat, J.P.
(e) Natrium-meta-bisulfit
(f) Methyl-paraben, J.P.
(g) Propyl-paraben, J.P.
(h) destilliertes Wasser für Injektionslösungen bis zu 100 ml
Eine Mischung, die die oben erwähnten Parabene, Natrium-metabisulfit
und Natriumchlorid, enthält, wird in dem ungefähr 0,5fachen des Volumens davon an destilliertem Wasser für die
Injektion unter Rühren bei 80°C gelöst. Die entstehende Lösung wird auf unter 40°C abgekühlt und die oben erwähnten
aktiven Bestandteile und anschließend das Polyäthylenglykol 4000 und das Polyoxyäthylenderivat von Sorbitan-monooleat
werden in der Lösung gelöst. Anschließend wird auf das Endvolumen durch Zugabe von destilliertem Wasser für die Injektion
eingestellt und dann wird durch sterile Filtration durch ein geeignetes Filterpapier sterilisiert. 1 ml der
hergestellten Lösung enthält 10 mg 6-(1-Äthoxycarboxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril
als aktiven Bestandteil.
| 1,0 | g | g |
| 0,3 | g | g |
| 0,9 | g | |
| 0,4 | g | |
| 0,1 | g | |
| 0,18 | ||
| 0,02 |
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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
1,64 g 5-(2'-Cyanoäthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril werden zu
50 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gegeben und die entstehende Mischung wird 5 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die
Reaktionsflüssigkeit wird abgekühlt, es scheiden sich Kristalle ab. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert
und aus Wasser umkristallisiert, man erhält 1,5 g 5-)2'-Carboxyäthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
in Form farbloser, nadelartiger Kristalle, Fp. 221 bis 224°C.
1 g 6-(2'-Cyanoäthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril werden zu 30 ml
konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gegeben und die entstehende Mischung wird 4 Stunden am Rückfluß erwärmt. Anschließend
wird die Reaktionsflüssigkeit abgekühlt, wobei sich Kristalle abscheiden. Die abgeschiedenen Kristalle werden
durch Filtration gewonnen und dann aus Wasser umkristal lisiert, man erhält 0,2 g 6-(2l-Carboxyäthoxy)-3»4-dihydrocarbostyril
in Form nadelartiger, farbloser Kristalle, Fp. 188 bis 190,5°C.
0,4 g 7-(2'-Cyanoäthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril werden zu
25 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gegeben und die entstehende Mischung wird 4 Stunden am Rückfluß erwärmt. Anschließend
wird die Reaktionsflüssigkeit zur Trockene bei vermindertem Druck eingedampft, und das Konzentrat wird aus
Wasser umkristallisiert, man erhält 0,2 g 7-(2'-Carboxyäthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
in Form farbloser,schuppenartiger Kristalle, Fp. 161 bis 164,5°C.
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Beispiel 4
1 g 8-(2'-Cyanoäthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril wird zu 25 ml
konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gegeben und die entstehende
Mischung wird 5 Stunden am Rückfluß erwärmt und anschließend wird die Reaktionsflüssigkeit abgekühlt; es scheiden
sich Kristalle ab. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und dann aus Wasser umkristallisiert; man erhält
0,7g 8-(2'-Carboxyäthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril in Form
farbloser, nadelartiger Kristalle, Fp. 247 bis 248,50C.
18 g N-Äthyl-5-(3'-cyano)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril werden
zu 250 ml einer 2n wäßrigen Natriumhydroxidlösung gegeben und die entstehende Mischung wird 17 Stunden unter Rühren
am Rückfluß erwärmt. Anschließend wird die Reaktionsflüssigkeit abgekühlt und durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure angesäuert,
um Kristalle abzuscheiden. Die abgeschiedenen^Kristalle
werden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus Äthylacetat umkristallisiert; man erhält 14 g
N-Äthyl-5- (3' -carboxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form
farbloser, nadelartiger Kristalle, Fp. 96 bis 98°C.
18 g 6-(3'-Cyano)-propoxy-3»4-dihydrocarbostyril werden zu
300 ml einer 2n wäßrigen Kaliumhydroxidlösung gegeben und die entstehende Mischung wird unter Rühren 18 Stunden am Rückfluß
erwärmt. Die Reaktionsflüssigkeit wird abgekühlt und dann durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure angesäuert, um Kristalle abzuscheiden.
Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert;
man erhält 17,5 g 6-(3'-Carboxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril
in Form eines farblosen, amorphen Feststoffs, Fp. 218 bis 2200C.
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Entsprechend Beispiel 6 werden die in den folgenden Tabellen IV und V aufgeführten Verbindungen hergestellt.
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cn ο co
00
no
ο
»ο
| Stellung des |
Rl | R2 | *3 | Eigenschaften | p..p. C | |
| ί Beispiel | Substituent. | H | H | H | Kristallform ..... | 278 - 280 |
| "~ "Fr. | 5 | H | CH3 | H | farblose, nadel-· artige JCri stalle |
246 - 248;5 |
| 7 | VJl | CH3 | H | H | 196 - 198,5 | |
| 8 | VJl | H | CH3 | CH3 | 11 | 191 - 192;5 |
| 9 | VJl | H | H | H | Il | 241;5 - 244 |
| 10 | 6 | H | CH3 | H | Il | 207 - 210,5 |
| 11 | 6 | H | CH3 | CH3 | 11 | 172 - 175,5 |
| 12 | 6 | H | H | . H | 262 - 264 | |
| 13 | 7 | 11 | ||||
| 14 |
VJJ
■cn
CO
Tabelle IV (Fortsetzung)
cn
UD CD OO
ro
IO
33
co
-ο
m
| 15 | 7 | H | CHj | CHj | farblose,nadela^- , tige Kristalle,.. |
I | Il | 205 - 206;5 |
| 16 | 8 | H | H | H | Il | It | 227,5 - 229 | |
| 17 | 8 | H | CHj | H | Il | ti | 184 - 186 | |
| 18 | 8 | H | CHj | CHj | It | 232,5 - 236,5 | ||
| 19 | 5 | H | C2H5 | Ή | ■ it | 247 - 248 | ||
| 20 | 5 | CHj | CHj | H | It | 148 -149 | ||
| 21 | 5 | CH2-CH=CH2 | CHj | H | ti | 144 - 145 | ||
| 22 | 5 | CH2-<0) | CHj | H | Il | 157 - 160 | ||
| 23 | 6 | H | C2H5 | H | Il | 197 - 198 | ||
| 24 | 6 | CH2-(S) | CHj | H | It | 148 - 149 | ||
| 25 | 7 | H | C2H5 | H | 194 - 197 | |||
| 26 | 7 | C2H5 | C2H5 | H | 78 - 79 | |||
| 27 | 8 | CH2-<O) | C2H5 | H | 143 - 150 , | |||
| 28 " | .8 | H ■ | C2H5 | H | 175 - 180 I - - - ' |
era CD
CD OO β»
PO
to
.ι2
O-C-COOH
| Beispiel | Stellung —.des.—. Substituents |
H H |
R2 | R3 | Eigenschaften.. | p.p. °C |
| Wr. | VJl VJl | CH5 | CH5 C2H5 |
H H |
Kristaliform. | 280 - 281 282 - 284 |
| 29 30 |
VJl | H | CH5 | H | farblo s e,fIo cken- artige Kristalle■ farblo s e,nadelar tige Kristalle |
225 - 227 |
| 31 | • 6 | CH2-<O> | CH5 | H | tt | 276 - 279 |
| 32 | 6 | H | CH5 | H | It | 186 - 187 |
| 33 ' | 7 | C2H5 | CH5 | CH5 | Il | 216, - 218 |
| 34 | 7 | H | C2H5 | H | ti | 137, - 139 |
| 35 | 8 | H | H | H | ti | 278 - 281 |
| 36 | 8 | CH5 | CH5 | ti | 217 - 218 | |
| 37 | It |
ro cn JSj)
CO OJi
Beispiel 3Β
Zu 15 g 5-(6'-Cyano)-hexyloxy-3,4-d.ihycirocarbostyril fügt man
150 el Wasser, 150 ml Dioxan und 25 g Natriumhydroxid und die entstehende Mischung wird 20 Stunden unter Rühren am Rückfluß
erwärmt. Anschließend wird die Reaktionsflüssigkeit abgekühlt, durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure angesäuert, um
Kristalle abzuscheiden. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus
Methanol umkristallisiert; man erhält 13 g 5-(6*-Carboxy)-hexyloxy-3,4-dihydrocarbostyril
in Form farbloser, nadelartiger Kristalle, Fp. 138 bis 142°C.
Entsprechend Beispiel 5 werden die in den folgenden Tabellen VI und VII dargestellten Verbindungen hergestellt.
S09882/1012
ORIGINAL INSPECTED
| H2 0(CHj)nC (OH2 )nCOOH \ R3 ca. I R1 |
'Beispiel Nr. |
Stellung d. Substituen- ten |
H | R2 (CH2)mC(CH2)n R5 |
Eigenschaften, ., | B.p. (0C) |
| 39 | VJl | H | (CH2)3 | Kristallform | 212 - 215 | |
| 40 | VJl | H | (CH2)4 | f arblo s er, amorpher, Feststoff |
175 - 177 | |
| 41 | VJl | H | (CH2)I0 | It | 132 - 133 | |
| 42 | VJl | CH2C6H5 | CH3 CH2CHCH2 |
farblo s e,nadelar- tige Kristalle |
195 - 198 | |
| 43 | VJl | CH2CH=CH2 | (CH2)2 | Il | 185 - 188 | |
| 44 | VJl | (CH2)3 | farblos er,amorphen Feststoff |
108 - 110 | ||
| farblo s e,nadelar- tige Kristalle |
Tabelle VI (Fortsetzung)
| 45 | 6 | H | (CH2)4 | farblose ,nadelarti- ge Kristalle |
185 - 187 |
| 46 | 6 | H | (CH2)6 | farbloser,amorpher Feststoff |
179 - 181 |
| 47 | 6 | H | (CH2)io | "' färblose/iiädelärtl-" ge Kristalle |
140 - 143 |
| 48- | 6 | H | CHj CH2CHCH2 |
farblo s er,amorpher Feststoff |
173 - 174 |
| 49 | 6 | H | CH3 CH2CH2CH |
farblo s e,nadelarti ge Kristalle |
201 - 203 |
| 50 | 6 | CH5 | (CH2)3 | Il | 156 - 159 |
| 51 | 6 | CH2-CH=CH2 | (CH2)6 | Il | 95 - 97 |
| 52 | 7 | H | (CH2)3 | Il | 207 - 209 |
| 53 | 7 | H | (CH2)5 | It | 181 - 183 |
| 54 * | 8 | H | (CH2)6 | ti | 192 - 195 |
ο co <χ>
Q Z
■ζ to τ»
m σ
| O (CH2 ^CH(CH2 )nCOOH ^^ir^O |
Beispiel | Stellung dV ^Substituen- ten |
■ . Ri | (CH2)mCH(CH2)n | Eigenschaften | F..p. (0C) |
| 55 | VJl | H | (CH2) 3 | Kristallform.. | .241 - 243 | |
| . 56 | VJl | H | (CH2) 4. | farblose,nadelar- + 4 ere* ΤΓτ»1 ο+βΐΊ Q_ |
196 - 197 | |
| 57 | VJI | H | (CH2)β | Il | 163 - 165 | |
| 58 | VJI | C2H5 | (CH2)3 | Il | 125 - 126 | |
| 59 | 6 | H | (CH2)3 | Il | 257 - 258 | |
| 60 | 6 | H | (CH2)6 | Il | 201 - 203 | |
| Il |
ro
cn CO
Beispiel 61 * Ύ'
2,5 g 5-(1'-Carboxy)-propoxy^^-dihydrocarbostyril werden
zu 50 ml Äthanol, gesättigt mit Chlorwasserstoff., gegeben und die entstehende Mischung wird 10 Stunden am Rückfluß erwärmt.
Nach der Umsetzung wird das Äthanol bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird in Chloroform gelöst. Die entstehende
Lösung wird in 5%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung und V/asser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen. Anschließend
wird die Chloroformschicht mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann wird das Chloroform durch Destillation
entfernt. Der Rückstand wird mit Petroläther kristallisiert und dann aus Chloroform-Petroläther umkristallisiert;
man erhält 2,1 g 5-(1'-Äthoxycarbonyl)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril
in Form farbloser, nadelartiger Kristalle, Fp. 108 bis 1090C.
2,3 g 6-(1f-Carboxy)-äthoxy-carbostyril und 1,5 g Cyclohexanol
werden zu 50 ml Benzol gegeben und die entstehende Mischung wird 15 Stunden unter Verwendung einer Dean-Stark-Vorrichtung
am Rückfluß erwärmt (wobei man das gebildete Wasser aus dem System entfernt). Nach der Umsetzung wird das
Lösungsmittel durch Destillation entfernt und der Rückstand wird in Chloroform gelöst. Die entstehende Lösung wird mit
5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser in
der angegebenen Reihenfolge gewaschen und die Chloroformschicht
wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Chloroform durch Destillation entfernt,
und der Rückstand wird mit Petroläther kristallisiert und dann aus Chloroform-Petroläther umkristallisiert, wobei man 2,2 g
6- (1 •-CyclohexyloxycarbonylJ-äthoxy-carbostyril in Form farbloser,
nadelartiger Kristalle erhält, Fp. 162 bis 1630C.
'509642/1012
Beispiel 63 * '9
2,5 g 7-(1'-Carboxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril werden
nach und nach zu einer Lösung aus 2 g Thionylchlorid in 20 ml η-Amylalkohol unter Rühren und Außenkühlung mit Eis gegeben
und die entstehende Mischung wird bei dieser Temperatur 30 Minuten gerührt. Nach der Umsetzung wird die Reaktionsflüssigkeit in 200 ml Äthylacetat gegossen, mit Äthylacetatlösung,
5%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung und Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Äthylacetat durch Destillation entfernt und der Rückstand wird
mit Petroläther kristallisiert und dann aus Chloroform-Petroläther umkristallisiert; man erhält 2,2 g 7-(1'-n-Amyloxycarbonyl)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril
in Form farbloser, nadelartiger Kristalle, Fp. 78 bis 80°C.
Entsprechend Beispiel 61 werden die in den folgenden Tabellen VIII und IX angegebenen Verbindungen hergestellt.
509882/ 1012 original inspected
ο to CO οα
to
PO
ι—
| ο-'I0OOa5 W3 |
Bei spiel" | -Stellung d. Substltuen- - ten |
H | R2 | Rj | R5 | 1 .... Eigenschaften | Fp. ^ (Kp. ) 0C |
| 64 | ir» | H | H | H | CHj | Kristallform | 179 ■- 180 | |
| 65 | 5 | Ξ | H | • H | Xi-C5Hn | farblose,nadelar tige Kristalle |
144 - 145 | |
| 66 . | 5 | H | H | H | Il | 163 - 164 | ||
| 67 | 5 | H | H | H | ® | Il | 162 - 163 | |
| 68 | VJl | H | CHj | • H | CHj | Il | 137 - 138 | |
| 69 | VJl | CHj | H | H-O3H7 | Il I |
111 - 112 | ||
| Il |
ro
M)
CO CO
Tabelle VIII (Fortsetzung)
| 70 | VJl | H | CHj | H | iSO-CjHy | farblo s e,nadelar- tige Kristalle |
154 - 155 |
| 71 | VJI | H | CHj | H | n-C4H9 | ti | 105 - 104 |
| 72 | VJl | H. | CHj | H | D-O5H11 | ti | 102 - 105 |
| 75 | VJl | H | CHj | H | 1-O5H11 | 11 | 107 - 108 |
| 74 | 5 | H | CHj | H | OH2-O |
It
* |
152 - 154 |
| 75 | VJl | H | CHj | H | (e) | tt | 116 - 117 |
| 76· | VJl | H | C2H5 | H · | 1-C3H7 | ti | 120 - 121 ' |
| 77 | VJl | H | C2H5 | H | n-Butyl | ti | 77 - 78 |
| 78 | VJI | H | C2H5 | H | 1-O5H11 | It | 92 - 95 |
| 79 | VJl | H | C2H5 | H | CH2-O |
ti
I |
109 - HO |
| 80 | 5 | H | C2H5 | H | (e). ; | It , | 125 - 124 |
Tabelle VIII (Fortsetzung)
co
OO 00
»ο
| 81 | VJl | CHj | CHj | H | C2H5 | Tärblö se, ziäcLelar- tige Kristalle^ |
44 - 45 |
| 82 | 5 | OH2-O | CHj | H | C2H5 | It | 75 - 78 |
| 83 | VJl | CH2-CH=CH2 | CHj | H | C2H5 | farbloses öl | (Kp0>5 157 - 158) |
| 84 | 5 | CHj | O2H5 | H | C2H5 | Il | (Sp0#6 160 - 162) |
| 85 | 5 | CH2-Q | CHj | H | H-C5H11 | Il | (Kp0#6 211 - 213) |
| 86 | 6 | H | H | H | CHj | "farblose,nadelär- tige Kristalle_ |
155 - 156 |
| 87 | 6 | H . | H | Ξ | H-C4H9 | Il | 118 - 119 |
| 88 | 6 | H | H | H | 1-C5H11 ' | Il | 77 - 78 |
| 89 | 6 | H | H | H | CH2"O | Il | 151 - 152 |
| 90 | 6 | H | CHj | H | CHj | Il | 139 - 140 |
| 91 | 6 | H | CHj | H | 1-CjH7 | Il | 125 - 126 |
I «
ro cn
K) CD
CaJ
Tabelle VIII (Fortsetzung)
CH,
■f ärblo s e, had'elartige
Kristalle^
102 - 103
CH5
88 - 89
cn
ο
co
ο
co
CH3
CH
/CH2CH5
^CH2CH2CH
^CH2CH2CH
färblö se,piättchenart.Kristalle
95 - 96
CH5
farblo s e,nadelartige.
Kristalle
121 - 122
CH5
CH2"
"färblose,p
chenart.Kristalle
chenart.Kristalle
152 - 153
C2H5
CoH
2n5
86 - 87
C2H5
farblos e,nadelartige_Kristalle
100 - 101
C2H5
1-C5H7
112 - 113
100
CH5
C2H.
farbloses öl
65
- 172)
101
C2H5
C2H5
160-162)
102
CH
CH5
C2H
2H5
(Kp0.8 185 - 188)
Tabelle VIII (Fortsetzung)
33 O
2 CO "D m O
m ο
| 103 | 7 | H | .CHj | H | C2H5 | farblose,nadelär- tige Kristalle |
85 - 86 |
| 104 | 7 | H | CHj | CHj | CH2"O | tt | 98 - 99 |
| 105 | 7 | H | C2H5 | H | C2H5 | farblose,plättchen- artige JCristalle |
83-85 |
| 106 | 7 | C2H5 | C2H5 | H' | C2H5 | farbloses öl | (Kp2 188 - 190) |
| 107 | 8 | H | CH5 | H | CHj | farblose,plättchen- nr-hi gp TCrI S.taI^ fi |
103 - 104 |
| 108 | 8 | H · | C2H5 | H | C2H5 | 71 - 72 | |
| ' 109 | 8 | CH2-O | C2H5 | H | CH2"O | "f arblö s eTnacIeläri- tige KJristalle |
99 - 101* |
| Il |
cn KJ)
CO CO
cn
CO QO 00
ro
5 ω -α m
m σ
| Beispiel ■ ~Nr_,_ |
Stellung des Substltüenten |
H | R2 | R3 | R5 | Eigenschaften | Fp. (Kp.) 0C |
| 110 | VJl | H | H | H | CH3 | e Kristallform |
256 - 258 |
| 111 | 5 | H | CH3 | H | CH3 | farblose,"nadeT-f · artige.Kristalle |
• 196 - 198 |
| 112 | VJl | H | CH5 | H | n-C3Hy | It | 153 - 154 |
| 113 | 5 | H | CH 5 | H | >α3Η7. ... | It | 182 - 183 |
| 114 | VJl | H | CH3 | H | U-C5H11 | tt | 151 - 152 |
| 115 | 5 | CH3 | H | •t I |
176 - 177 | ||
| It |
CO
cc»
Tabelle IX (Fortsetzung)
cn
ο
co
| 116 | VJI | H | CHj | . H |
J CH2 -O |
färblöse,nadel- artige^Kristalle |
182 - 183 |
| 117 | ■5 | H | C2H5 | H | C2H5 | Il | 147 - 149 |
| 118 | 5 | H. | C2H5 | H | n-C4Hg | Il | . 144 - 145 |
| 119 | 5 | CHj | CHj | H | C2H5 | Il | 69 - 71 |
| 120 | 5 | C2H5 | CHj | H | C2H5 | farbloses öl | (Kp0 8 185 - 187) |
| 121 | 6 | H | H | H | CHj | farbiose,nadel- artige Kristalle |
204 - 206 |
| 122 | 6 | H | CHj | H | C2H5 | Il | 159 - 161 |
| 123 | 6 | H | CHj | H | H-C4Hg | Il | 136 - 137 |
| 124 | 6 | H | C2H5 | H | C2H5 | Il | 129 - 130 |
| 125 | 6 | H | C2H5 | H | n-CjHy | It I |
120 - 122 |
| 126 | 7 | H | CHj | CHj | C2H5 | Il | 137 - 140 |
Tabelle IX (Fortsetzung)
cn ο co
CD
OO Ni
—k
N>
| 127 | 7 | C2H5 | C2H5 | H | C2H5 | I farbloses Öl | (Kp0 4 183 - 184) |
| 128 | 8 | H | H | H | C2H5 | f ärblo s e, nadel·^"· .artige „Kristalle |
119 - 120 |
| 129 . | 8 | H . | CH5 | CH5 | C2H5 | 126 - 128 |
cn ro -j
CD GJ
Beispiel 130
4,0 g 5-(4'-Carboxy)-butoxy-3,4-dihydrocarbostyril und 40 mg
p-Toluolsulfonsäure werden zu 40 ml n-Propanol gegeben und
die entstehende Mischung wird 10,5 Stunden am Rückfluß erwärmt, Nach dem Abkühlen gibt man zu der Reaktionsflüssigkeit 50 ml
Chloroform und 50 ml einer 5%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung und schüttelt. Anschließend wird die organische Schicht
abgetrennt, mit 5%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung und
Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird
anschließend durch Destillation entfernt und der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert; man erhält ^,0 g 5-(4·-
Propoxy-carbonyl)-butoxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser,
nadelartiger Kristalle, Fp. 94 bis 96°C.
Beispiel Ί31
2,7 g 5-(3'-Carboxy)-propoxy-N-äthyl-3,4-dihydrocarbostyril,
20 mg p-Toluolsulfonsäure und 0,9 g n-Amylalkohol werden zu 27 ml gereinigtem Benzol gegeben und die Mischung wird
13,5 Stunden unter Verwendung einer Dean-Stark-Vorrichtung
unter Rühren am Rückfluß erwärmt. Anschließend wird das Lösungsmittel durch Destillation entfernt und zu dem Rückstand
gibt pan 50 ml Chloroform und 50 ml einer 5%igen wäßrigen
Natriumhydroxidlösung und schüttelt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit 5%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung
und Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen. Anschließend wird das Lösungsmittel durch Destillation entfernt
und der Rückstand wird der fraktionierten Destillation unterworfen, wobei man 3,1 g 5-(3'-Amyloxycarbonyl)-propoxy-N-äthyl-3,4-dihydrocarbostyril
in Form eines farblosen Öls erhält, Kp. Q 5 202 bis 204°C.
509882/1012
Beispiel 132
4,2 g 6-(61-Cart)Oxy)-hexyloxy-3,4-dihydrocarbostyril, 40 mg
p-Toluolsulfonsäure und 1,6 g Benzylalkohol werden zu 42 ml
gereinigtem Benzol gegeben und die entstehende Mischung wird 15 Stunden unter Verwendung einer Dean-Stark-Vorrichtung
am Rückfluß erwärmt. Nach der Umsetzung wird die Reaktionsflüssigkeit auf gleiche Weise wie in Beispiel 131 beschrieben
behandelt und der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert; man erhält 4,8 g 6-(6'-Benzyloxycarbonyl)-hexyloxy^^-dihydrocarbostyril
in Form farbloser, nadelartiger Kristalle, Fp. 98 bis 1000C.
Entsprechend Beispiel 130 werden die in den folgenden Tabellen X und XI aufgeführten Verbindungen hergestellt.
509882/1012
cn
CO CO 00 »Ό
Κ>
S. δ
CO
S 0
0(CH2JjnC(CH2JnCOOR
| Stellung de Substituen- ten |
■κ | (CH2 J1nC(CH2Jn R3 |
R5 | Eigenschaften | Kristallfonn | FP. ( Kp.) 0C | |
| Beispiel1 | VJl | H | (CH2J3 | C2H5 | farblose,nadel artige Kristalle. J |
171 - 173 | |
| Nr,_J | VJI | H | (CH2J4 | n-C5H7 | '· | 130 - 131 | |
| 133 | VJl | H | (CH2)4 | i-C5Hn | If | 134 - 136 | |
| 134 | VJI | H . | (CH2J6 | C2H5 | Il | • 138 - 139 | |
| 135 | |||||||
| 136 | |||||||
IS5
cn
K)
CO
Tabelle X (Fortsetzung)
33 5
CO TJ
| 137 | VJl | H | (CH2)6 | CH2C6H5 | farblose,nadel- artige Kristalle |
111 - 112 | |
| 509882/ | 138 | ti | C2H5 | (CH2)3 | C2H5 | farbloses öl | (191 - 193/0,55) |
| 1012 | 139 | ti | H | CH* I CH2CHCH2 |
C2H5 | ι ."farBl'ö s e yha'deT- artige Kristalle |
148 - 149 |
| 140 | 6 | H | (CH2)j | C2H5 | ti « | . 130 - 132 | |
| 141 | It | H | (CH2)3 | H-C5H11 | 0 It |
96 - 97 | |
| 142 | ti | H | (CH2)6 | C2H5 | It | 129 - 130 . | |
| 143 | ti | ' H | (CH2)6 | CH2C6E5 | tt | 141 - 143 | |
| 144 | Il | CH5 | (CH2)3 | C2H5 | tt | 89 - 90 |
to
CD CO
cn ο
QO
ro
2 Ω
ω ■ό
m
m σ
0(CH2)mC (CH2)JnCOOR5
| Beispiel | Stellung Substituent |
■· | (CH2)mCH(CH2)n | O2H5 | Eigenschaften | F p. (.Kp.) 0C |
| 145 | VJl | H | (CH2)3 | i-C,H7 | Kristallform | 114 - 116* |
| 146 | VJl | H | (CH2)5 | U-O5H11 | ' farblose/nadel^" artige Kristalle |
128 - 130 |
| 147 |
*
VJl |
H | (CH2)3 | Θ | It | 112 - 114 |
| 148 | VJl | H | (CH2), | ti | 122 - 124 I |
|
| I! |
.KJ
CO
Tabelle XI (Fortsetzung)
um O CO
OO OO
9. Z
ω ■ν rn
ο
m σ
| 149 | 5 | H | (CH2)4 | C2H5 | farblose,nadel^" -artige.Kristalle |
118 - 120 |
| 150 | 5 | H | (CH2)4 | X-C5H11 | tt | 96 - 98 |
| 151 | 5 | H - | (CH2)6 | C2H5 | 98 - 100 | |
| 152" | 5 | H | (σΗ2>6 | H-C4H9 | ti | 79 - 81 |
| 153 | 5 | H | (CH2)6 | CH2C6H5 | Il 9 |
84 - 86 |
| 154 | 5 | H | (CH2)10 | C2H5 | Il | 97 - 99 |
| 155 | 5 | H | CH* I 7 CH2CHCH2 |
C2H5 | It | 95 - 97 |
| 156 | 5 | H | CH3 CH2-CH-CH2 |
n-C4Hg | Il | 84 - 85 |
| 157 | 5 | C2H5 | (CH2)J | C2H5 | farbloses Öl | ' (189 - 191/0,9) |
| 158 | 5 | CH2CH=CH2 | (CH2)3 | 1-C3H7 | tt | (185 - 187/0^8) |
ro
cn
co co
N P Φ CQ -P U O
Pn
O) H H
| £— | rf | in | in |
C-
C- |
* |
H
H |
. 68 | • | c— | in | • | VO | I | CM | • | in |
H
VO |
CM | VO | CM | W | |
| H | I | W | I | ω | I |
O
H |
VO |
O
H |
W | I | W | I | W | |||||||||
| 00 | I | to | CM | I | in | in | rf | CM | I | VO | I | CM | cn |
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ΚΛ | O | ||||||
| I | VO | rf | O | O | I | C- | K\ | er» | O | in |
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| W | in | VO | O | in | CM | |||||||||||||||||
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| in | O | CM | VO | VO | ||||||||||||||||||
| cn | VO | VO | "«1- | H | ||||||||||||||||||
| in | H | H | VO | |||||||||||||||||||
| H | H | |||||||||||||||||||||
609882/1012
Tabelle XI (Fortsetzung)
απ O OD OO
OO
O —Λ IO
| 170 | 6 | H | CH3 I ■ CH2CH2CH |
C2H5 | farbloses öl | (206 - 208/0,6) |
| 171 | 6 | CH3 . | (CH2)3 | C2H5 | I! | (197 - 199/0,7) |
| 172 | 7 | H | (CH2)5 | C2H5 | farblo s e,nadel- artlge Kristalle |
71 - 72 |
| 173 | 7 | H | (CH2)5 | n-C4Hg | It | 82-84 |
| 174 | 8 | H | (CH2)2 | 11-C3H7 | TärbiL^ seTflocken- artige Kristalle |
86 - 87 |
| 175 | 8 | .H | (CH2)6 | 11-C3H7 | farbloses öl | (213 - 214/0J6) |
« ι
ro
cn
Ki)
-j
CD LO
Beispiel 176
Zu 2,5 g 5-Äthoxycarbonylmethoxy-3,4-dihydrocarbostyril fügt
man 8 ml Ammoniakwasser,und die entstehende Mischung wird 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt; es scheiden sich
Kristalle ab. Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gewonnen und aus Methanol umkristallisiert; man erhält
1,5 g einer Verbindung in Form von farblosen, nadelartigen Kristallen, Fp. 293 bis 297°C. Entsprechend der NMR-, IR und
Elementaranalyse wird bestätigt, daß die Verbindung 5-Carbamoylmethoxy-3,4-dihydrocarbostyril
ist.
Beispiel 177
Zu 2 g 5-Äthoxycarbonylmethoxy-3,4-dihydrocarbostyril fügt
man 6,8 ml Isopropylamin und 10 ml Wasser und rührt die entstehende Mischung 2 Stunden bei Zimmertemperatur; es scheiden
sich Kristalle ab. Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gewonnen und dann aus Äthanol umkristallisiert; man
erhält 0,5 g einer Verbindung in Form von farblosen, nadelartigen Kristallen, Fp. 208,5 bis 209,50C. Entsprechend der
NMR-, IR- und Elementaranalyse wird bestätigt, daß die Verbindung 5-(N-Isopropylcarbamoyl)-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril
ist.
Beispiel 178
Zu 2 g 5-Äthoxycarbonylmethoxy-3,4-dihydrocarbostyril fügt man
10 ml Piperidin und 10 ml Wasser und rührt die entstehende Mischung 2 Stunden bei Zimmertemperatur. Anschließend wird
die Reaktionsflüssigkeit zur Trockene eingedampft und das Konzentrat in Chloroform gelöst. Die entstehende Lösung wird
mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform wird durch Destillation entfernt.
Der Rückstand wird aus Ligroin-Äthanol umkristallisiert; man erhält 0,3 g einer Verbindung in Form von farblosen, nadelartigen
Kristallen, Fp. 179 bis 180,5°C. Nach der NMR-, IR- und Elementaranalyse wird festgestellt, daß die Verbindung 5-(i'-Piperidinocarbonyl)-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril
ist.
509882/1012
Beispiel 179
Zu 2 g 5-Äthoxycarbonylmethoxy-3,4-dihydrocarbostyril fügt man
6,9 ml Morpholin und 10 ml Wasser und rührt die entstehende Mischung
5 Stunden bei Zimmertemperatur; es scheiden sich Kristalle ab. Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration
entfernt und dann aus Äthanol umkristallisiert; man erhält 0,3 g einer Verbindung in Form von farblosen, nadelartigen Kristallen,
Fp. 217 bis 218,50C. Nach der NMR-, IR- und Elementaranalyse
stellt man fest, daß die Verbindung 5-(i'-Morpholinocarbonyl)-ciethoxy-3,4-dihydrocarbostyril
ist.
Beispiel 180
Zu 2 g 5-Äthoxycarbonylmethoxy-3,4-dihydrocarbostyril fügt man
3,7 ml Benzylamin und 13 ml Wasser, und die entstehende Mischung
wird bei Zimmertemperatur gerührt; es scheiden sieh.Kristalle
ab. Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt und dann aus Äthanol umkristallisiert; man erhält 1,9 g
einer Verbindung in Form von farblosen, nadelartigen Kristallen, Fp. 242 bis 243°C. Mit der NMR-, IR- und Elementaranalyse
wird bestätigt, daß die Verbindung 5-(N-Benzylcarbamoyl)-methoxy-3,4-dihydrοcarbostyril
ist.
Entsprechend dem in Beispiel 176 beschriebenen Verfahren werden die in der folgenden Tabelle XII aufgeführten Verbindungen
hergestellt.
509882/1012
ORIGINAL
ο co
00 OO
ro
ro
| Stellung d. Substituen- ten |
. - | H | R2 | I O-C-C |
Tabelle XII | JON^ I |
R7 | Eigejnsch | ■ | a "P+ ατί | |
| - | H | H | K3 | κ, | H | Kristallform | |||||
| 6 | H | H | H | H | H | farblose,nadel artige Kristalle |
F P. (0C) | ||||
| Beispiel .. Nr. |
7 | CH5 | H | H | H | H | 1» | ■ | |||
| 8 | H | H | H | H ■ | H | ti | 244 - 246,5 | ||||
| 181 | VJI | H | Λ TT ν XX it |
H | H | H | ti | 218 - 219 | |||
| 182 | VJI | H | CH5 | H | H | H | farbloser,amorpher Feststoff .__ t |
244 - 245,5 | |||
| 183 | 5 | H | CH5 | H | CH5 | farblose,prismen- ' artige Kristalle |
246 - 247;5 | ||||
| 184 | 5 | H | CH5 | farblose,nadel- , artige Kristalle |
268 - 269 ro |
||||||
| 185 | Ol 216 - 222;5 SKJ |
||||||||||
| 186 | ■CD 184 - 186 <^ |
||||||||||
| 187 | |||||||||||
t
CN
Beispiel 188
Zu 2,6 g N-Äthyl-5-(3'-äthoxycarbonyl)-propoxy-3»4-dihydrocarbostyril
fügt man 10,5 ml Benzylamin und 10 ml Wasser und rührt die entstehende Mischung 2 Stunden bei Zimmertemperatur;
es scheiden sich Kristalle ab. Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt und dann aus Äthanol umkkristallisiert;
man erhält 1,9 g N-Äthyl-5-(3'-benzylcarbamoyl)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril
in Form eines farblosen, amorphen Feststoffs, Fp. 131 bis 0
Beispiel 189
Zu 2,6 g 8-(4'-Äthoxycarbonyl)-butoxy-carbostyril gibt man
8 ml wäßriges Ammoniak und rührt die entstehende Mischung 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur; es scheiden sich Kristalle
ab. Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt und dann aus Methanol umkristallisiert; man erhält
2,1 g 8-(4'-Carbamoyl)-butoxycarbostyril in Form nadelartiger, farbloser Kristalle, Fp. 178 bis 1800C.
Entsprechend Beispiel 188 werden die folgenden Verbindungen hergestellt.
Beispiel 190
6-[3'-(N-n-Propylcarbamoyl)-2·-methylpropoxy]-3,4-dihydrocarbo
styril, farbloser, amorpher Feststoff, Fp. 149 bis 1500C.
Beispiel 191
5-(3f-Carbamoyl)-propoxycarbostyril, farblose, nadelartige
Kristalle, Fp. 252 bis 255°C.
Beispiel 192
5 g wasserfreier Chlorwasserstoff werden im Verlauf von ungefähr
4 Stunden in eine Lösung, die 6 g wasserfreies Äthanol, 300 ml wasserfreien Äther und 25 g 5-(4'-Cyano)-butoxy-3»4-dihydrocarbostyril
enthält, unter Rühren eingeleitet, wobei
509882/1012
die Temperatur bei -10 bis -5°C durch äußeres Kühlen mit Eis-Methanol
gehalten wird. Die Lösung wird 20 Stunden bei dieser Temperatur gerührt und dann in 50 ml 2O?6ige Chlorwasserstoffsäure
gegossen, während die Temperatur bei 30 bis 40°C gehalten wird. Nachdem man 10 Minuten bei 30 bis 40°C gerührt hat,
wird die Lösung mit Äthylacetat extrahiert, die Äthylacetatschicht wird mit Wasser, gesättigtem Natriumbicarbonat in
Wasser und Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel
wird anschließend entfernt und der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wobei man 12 g 5-(4'-Äthoxycarbonyl)-butoxy-3,4-dihydrocarbostyril
in Form farbloser, nadelartiger Kristalle erhält, Fp. 118 bis 120°C.
Beispiel 193
5 g wasserfreier Chlorwasserstoff werden im Verlauf von ungefähr 5 Stunden in eine Lösung eingeleitet, die 7 g wasserfreies
Äthanol, 300 ml wasserfreien Äther und 26 g N-Äthyl-5-(3'-cyano)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril
enthält, wobei man rührt und die Temperatur durch äußeres Kühlen mit Eis-Methanol
bei -10 bis -50C hält. Die Lösung wird 15 Stunden bei dieser
Temperatur gerührt und dann in 50 ml 20%ige Chlorwasserstoffsäure gegossen, während man die Temperatur bei 30 bis 400C hält.
Nach dem Rühren bei dieser Temperatur während 10 Minuten wird die Lösung mit Äthylacetat extrahiert und die Äthylacetatschicht
wird mit Wasser, Natriumbicarbonat-gesättigtem Wasser und Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand wird bei vermindertem
Druck destilliert; man erhält 15 g N-Äthyl-5-(3'-äthoxycarbonyl
)-propoxy-3»4-dihydrocarbostyril in Form einer farblosen Flüssigkeit, Kp. n Q 189 bis 1910C.
Entsprechend Beispiel 193 werden die in den folgenden Tabellen
XIII und XIV angegebenen Verbindungen hergestellt.
509882/1012
0-C-COOR5
cn ο co οο
| Beispie Nr. |
1 Stellung des Substituents |
R1 | R2 | R3 | • H5 · | Eigenschaften | Pp. | I | - | (Kp | .) °c | * | I |
| 194 | H | H | H | C2H5 | Kristallform | 146 | - 148 | I | |||||
| 195 | H | CH3 | H | C2H5 | 114 | - 118 | |||||||
| 196 | H | CH3 | CH3 | C2H5 | farblose,nadel-1 artige Kristalle |
121,5 | - 122;5 | ||||||
| 197 | CH5 | H | H | C2H5 | . „ | 64; 5 | - 66;5 | ro cn N> |
|||||
| 198 | H | H | H . | C2H5 | 129 | - 132;5 | CO CO |
||||||
| 199 | H | CH3 | H | C2H5 | η | 111 | - 113 | ||||||
| Il | |||||||||||||
| 5 | Il | ||||||||||||
| 5 | |||||||||||||
| 5 | |||||||||||||
| 5 | |||||||||||||
| 6 | |||||||||||||
| 6 | |||||||||||||
Tabelle XIII (Fortsetzung)
200
CHj
f arblo se, nadel-·
tiJM±3JL
72 - 73,5
201
106 -
en
ο
to
ο
to
.202
CHj
CHj
114 - 115,5
203
92.5 -
204
CHj
94 -
205
CHj
CHj
125 -126,5
206
179 -
207
144 -
208
209
163 -
162 -
Tabelle XIII (Fortsetzung)
ο co oo
| 210 | VJl | H | CHj | H . | CHj | farblose,nadel artige Kristalle.. |
137 - 138 |
| 211 | 5 | H | H | H | H-O3H7- | tt | 111 - 112 |
| 212 | 5 | H - | H | H | ISO-O3H7 | Il | 134 - 135 |
| 213 | VJl | H | H | H | n-O4H9 | It | 103 - 104 |
| 214 | 5 | H | H | H. | U-O5H11 | tt | 102 - 103 |
| 215 | VJl | H | H | H | 1SO-C5H11 | tt | 107 - 108 |
| 216 | 5 | H | H | * H |
OH2HQ | ti | 132 - 134 |
| 217 | 5 | H | H | H | <D | It | 116 - 117 |
| 218 | 5 | H | C2H5 | H | O2H5 | ti | 108 - 109 |
| 219 | 5 | H | C2H5 | H | iso-CjH^ | ti I |
120 - 121 |
| 220 | VJl | H | C2H5 | H | n-04H9 | Il | 77 - 78 |
Tabelle XIII (Fortsetzung)
tn ο co
| 221 | 5 | H | C2H5 | H | IsO-C5Hn | farblose^ nadelt artige. Kristalle |
92 - 93 |
| 222 | 5 | H | C2H5 | H | ti | 1Ό9 - 110 | |
| 223 | 5 | H . | • C2H5 | H | ti | 123 - 124 | |
| 224 | 5 | CH5 | CH5 | H | C2H5 | η | 44 - 45 |
| 225 | 5 | CH2O | CHj | H | C2H5 | η | 75 - 78 |
| 226 | 5 | CH2-CH=CH2 | CH5 | H | C2H5 | farbloses öl | (Kp0 5 157 - 158) |
| 227 | . 5 | CH3 | C2H5 | H | C2H5 | It | • .(Kp0 6 160 - 162) |
| 228 | 5 | CH2-O | CH5 | H | EL-C5H11 | öl ' | (Kp0^6 211 - 213) |
| 229 | 6 | H | H | H | CH5 | farblos e, naHeX-" ~ artige Kristalle |
155 - 156 |
| 230 | 6 | H | H | H | U-C4H9' | IT I |
118 - 119 |
| 231 | 6 | H | H | H | IsO-C5H11 ..· | ti | 77 - 78 |
Tabelle XIII (Fortsetzung)
en ο co
| 232 | 6 | H | H | H ' | CH3 | farblb se,nadel- ■ artige Kristalle;« |
151 - 152 |
| . 233 | 6 | H | CH5 | H | iso-C^Hy | It | 139 - 140 |
| 234 | 6 | H . | H | n-C/jHo, | • ti |
125 - 126 | |
| 235 | 6 | H | CH3 | H | 11-C5H11 | Il | 102 - 103 |
| 236 | 6 | H | CH3 | H | ^CH2CH3 CH ^CH2CH2CH3 |
Il * |
88 - 89 |
| 237 | 6 | H | CH3 | H | (D | Tarblose ,plättche] artige Kristalle |
1- 95 - 96 |
| 238 | 6 | H | CH3 | H | CH2-O | farblose,nadel- !artige Kristalle |
• 121 - 122 |
| 239 | 6 | H | CH-j | H | C2H5 | i farblos e,plättche artige Kristalle |
*- 152 - 153 |
| 240 | ' " 6 | H | C2H5 | H | n-C^Hy | Il | 86 - 87 |
| 241 | 6 | H | C2H5 | ' H | iso-C^Hy | f arblo se, riädeX^*. artige Kristalle |
100 - 101 |
| 242 | 6 | H | C2H5 | H | 11 | 112 - 113 | |
Tabelle XIII (Fortsetzung)
cn ο α» αο
| 243 | 6 | CHj | CHj | H | C2H5 | farbloses Öl | &.p0 g5 170 - 172) |
| 244 | 6 | CHj | C2H5 | H | C2H5 | Il | (Kpn , 160 - 162) |
| 245 | 6 | CH2-O | CH3 | H | C2H5 | Il | (Kp1 8 185 - 188) |
| 246 | 7 | H | CHj | H | C2H5 | if arblo s e, nadel^ artige. ^Kristalle |
85 - 86 |
| 247 | 7 | H | ^l T1T | CHj | CH2-O | * H |
98-99 * |
| 248 | 7 | H- | C2H5 | H | C2H5 . · | "farblose,piättche artige Kristalle |
1- 83-85 |
| 249 | 7 | H | C2H5 | ■Η | H-C5H11 | farblose,nadel- · artige Kristalle |
78 - 80 |
| 250 | 7 | C2H5 | C2H5 | H | C2H5 | farbloses öl | (Kp0 n 188 - 190) |
| 251 | 8 | H | CHj | H | CHj | farblo s e,ρlättche artige Kristalle |
a~ 103 - 104 |
| 252 | 8 | H | C2H5 | H | C2H5 | farblose,nadel artige JKristalle_ |
cn 71-72 ro |
| 253 | 8 | CH-O | C2H5 | H | CH2-O | Il | co 99 - 101 Oi |
en
CO
32
co
OCH2CH2COOH
| Beispiel Nr'. | Stellung des Substituenten |
Rl | Eigenschaften | β Pp. ' 0C |
| 254 | 5 | H | Kristallform | 221 - 224 |
| 255 | 5 | CH2CH2COOH | farblose,nadel artige Kristalle |
222.5 - 224 • |
| 256 | 6 | ■ H | κ | 188 - 190,5 |
| 257 | 6 | CH2CH2COOH | ti | 167 - 169 |
| 258 | 7 | F I ■ IClI' |
Il | 161 - 164.5 |
| 259 | 7 | CH2CH2COOH | It | 157 - 159 |
| Il |
ro
cn ro
CD CO
Beispiel 260
5 g wasserfreier Chlorwasserstoff werden im Verlauf von ungefähr 5 Stunden in eine Lösung eingeleitet, die 11g wasserfreien
Amylalkohol, 300 ml wasserfreien Äther und 23 g 6-(3'-Cyano)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril
enthält, wobei man rührt und die Temperatur durch Außenkühlung mit Eis-Methanol bei
-10 bis -5°C hält. Die Lösung wird bei dieser Temperatur weitere 15 Stunden gerührt und dann in 50 ml 20%ige Chlorwasserstoffsäure
gegossen, während man die Temperatur bei 30 bis 400C hält. Nach dem Rühren bei dieser Temperatur während
15 Minuten wird die Lgsung mit Äthylacetat extrahiert und die organische Schicht wird mit Wasser, mit Wasser, das mit
Natriumbicarbonat gesättigt ist, und Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann mit wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Das Lösungsmittel wird anschließend bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert;
man erhält 14 g 6-(3'-Amyloxycarbonyl)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril
in Form farbloser, nadelartiger Kristalle, Fp. 75 bis 770C.
Entsprechend Beispiel 192 werden die in den folgenden Tabellen XV und XVI angegebenen Verbindungen hergestellt.
509882/1012 original inspected
OO 00
PO
O PO
22
"0
H2
Ο (CH2 )mC (CH2) nCOORc
| Beispiel ■-Nr.-' |
Stellung d Subs-titu-v enten .._; |
H | (CH2)mC(CH2)n | • «, | * Eigenschaften | Fp. (Kp.) O0 |
| 261 | 5 | H | (CH2)3 | C2H5 | Kristallform : | 114 - 116 * |
| 262 | 5 | H |
f /*1TT Λ
\ «Χίο J ^ζ |
i-C5H7 | farblo s e,nadel artige Kristalle |
128 - 130 |
| 263 | 5 | H | H-C5H11 | It | 112 - 114 | |
| 264 | VJl . | _ H | (CH2) 3 | (e) | It | ' " 122 - 124 |
| 265 | VJl | (CH2O4 | ti | 1 94-96 | ||
| It |
-f,
cn ro
-»3 co
C-J
m
ο
ο
Tabelle XV (Fortsetzung)
CO CO OO
| 266 | VJl | H | (CHg)4 | 1-C5H11 | ■■ f arblos e, nadel-- 1 ar t ij;e_Kr i s t all e |
96 - 98 |
| 267 | VJl | H | (CHg)6 | C2H5 | Il | 98 - 100 |
| 268 | VJI | "H | (CHg)6 | H-C4H9 | Il | 79 - 81 |
| 269 | VJl | H | (CHg)6 | CH2C6H5 | Il | 84 - 86 |
| 270 | 5 | H | (CH2)io | C2H5 | H | 97 - 99 |
| 271 | VJl | H | CH3 CH2CHCH2 |
C2H5 | Il |
95 - 97
m |
| 272 | VJl | H | CH3 CH2CHCH2 |
n-C4H9 | ti | 84 - 85 |
| 273 | VJl | C2H5 | (CH2), | H-C5H11 | 1 farbloses öl' | (202 - 2O4/O;5) |
| 274 | VJl | CH2CH=CH2 | (CH2)3 | i-C3H7 | Il | " (185 - 187/0;8) |
| 275 | 5' | CH2C6H5 | (CH2)6 | n-C4H9 | far bios e,nädel- artige Kristalle |
46 - 48 |
Tabelle XV (Fortsetzung)
| 276 | 6 | H | (CH2)2 | C2H5 | farblose,nädel- artige^ Kristalle |
136 - 137 |
| 277 | 6 | H | (CHg)5 | C2H5 | « | 113 - 115 |
| 278 | 6 | H . | (CHg)3 | 1-C3H7 | t It |
104 - 105 |
| 279 | 6 ■ | H | . (CHg)4 | C2H5 | Il | 115 - 118 |
| 280 | 6 | H | (CH2)4 | 11-C5H11 | ti | 72 - 74 |
| 281 | 6 | .H | (CH2)6 | C2H5 | Il | 103 - 105 |
| 282 | 6 | H | . (CH2)(J | CH2CgH5 | ti | • 98 - 100 |
| 283 | 6 | .H | (CHg)10 | C2H5 | It | 99 - 102 |
| 284 | 6 | H | CH* I ° CH2-CH-CH2 |
C2H5 | tt | 59 - 61 |
| 285 | 6 | H | CH3 CH2-CH-CH2 |
M | 63 - 64 |
in to •-j
CD Ca)
Tabelle XV (Fortsetzung)
| 286 | β | i H |
CJH3 'CH2CH2CH |
C2H5 | farbloses öl | L- | (206 - | 208/0;6) |
| 287 | 6 | CHj | (CH2)3 | C2H5 | ti | (197 - | 199/0;7) | |
| 288 | 7 | H | (CH2)5 | C2H5 | farblo s e,nadel artige, ..Kristalle, |
71 | - 72 | |
| 289 | 7 | H | (CH2)5 | n-C4H9 | I! | 82 | - 84 | |
| 290 | 8 | H | (CH2)2 | n-CjHy | f arblose, plättchei artige Kristalle |
86 | - 87 | |
| 291 | . 8 | H | (CH2)6 | n-CjHy | farbloses Öl - ■ ■ · |
(213 - | 214/0^6) | |
CD
OO
OO
O(CH2)mCH(CH2)nCOOR5
| Beisp. Nr. |
Stellung d. Substituen- ten |
H | R2 (GH2)mCH(CH2)n |
R5 | Eigenschaften | Kristallform | Fp. (Kp.) 0C |
| 292 " | 5 | H . | (CH2)3 | C2H5 | farblose,nadelartige Kristalle |
171 - 173 | |
| 293 | VJl | H | (CH2)4 | n-C3H7 | I! | 130 - 131 | |
| 294 | 5 | ■ H | (CH2), | 1-C5H11 | Il | 134 - 136 | |
| 295 | 5 | H | (CH2)6 | C2H5 | il - : | 136 -.139 | |
| 296 | VJl | (CH2)6 | CH2C6H5 | Il | 111 - 112 | ||
-J CD Oi
i ι :
Tabelle XVI ( Fortsetzung)
CD QO GO
| 297 | VJl | C2H5 | ■ (CH2), | C2H5 | :farbloses öl | (191 - 193/0.55) |
| VJl | H | CH* ι·· CH2CHCH2 |
C2H5 | |||
| 298 | 6 | H | (CH2)5 | C2H5 | 'f arblo se, nadelar- itige Kristalle |
: 148 - 149 |
| 6 | H | (CH2 )5 | -C5H11 | |||
| 299 | 6 | H | (CH2)g | C2H5 | Il | 130 - 132 |
| 300 | 6 | H | (CHp)c co |
CH2C6H5 | Il | • 96 - 97 |
| 301 | 6 | CH5 | (CH2 )5 | C2H5 | tt | 129 - 130 |
| 302 | It | 141 - 143 ■ | ||||
| 303 | It | 89 - 90 |
Zu einer Lösung aus 0,4 g Natriumhydroxid in 20 ml Wasser fügt man 2 g 6-(1f-Äthoxycarbonyl)-äthoxy-3f4-dihydrocarbostyril
und dann wird die entstehende Mischung 10 Minuten am Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen gibt man zu der Reaktionsflüssigkeit konzentrierte Chlorwasserstoffsäure, wobei sich
Kristalle abscheiden. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und dann aus Wasser umkristallisiert, man erhält
1,5g 6-(1'-Carboxy)-äthoxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form
farbloser, nadelartiger Kristalle, Fp. 207 bis 210,5°C.
Zu einer Lösung aus 2,6 g 5-(1'-Äthoxycarbonyl)~äthoxy-3,4-dihydrocarbostyril
in 30 ml Dimethylformamid gibt man 300 mg Natriumhydrid und dann wird die entstehende Mischung gerührt,
bis die Bildung von Wasserstoff beendigt ist. Anschließend gibt man zu der Mischung 2,8 g Methyljodid und rührt dann
1 Stunde bei Zimmertemperatur, wobei sich Kristalle von Natriumiodid abscheiden. Die abgeschiedenen Kristalle werden
abfiltriert und das Dimethylformamid wird durch Destillation entfernt. Anschließend wird der Rückstand aus Chloroform-Petroläther
umkristallisiert; man erhält 2,5 g N-Methyl-5-(1'-äthoxycarbonyl)-äthoxy-3,4-dihydrocarbostyril
in Form farbloser, nadelartiger Kristalle, Fp. 44 bis 45°C.
Zu einer Lösung aus 2,3 g N-Methyl-5-(1'-carboxy)-äthoxycarbostyril
in 50 ml Methanol gibt man 0,2 g Palladiumschwarz und dann wird die entstehende Mischung bei 500C während 6 Stunden
unter einem Wasserstoffdruck von 2,5 atm. reduziert. Der Katalysator
wird anschließend durch Filtration entfernt und das Filtrat wird zur Trockene eingedampft. Das Konzentrat
wird anschließend aus wasserfreiem Äthanol umkristallisiert; man erhält 1,8 g N-Methyl-5-(1·-carboxy)-äthoxy-3,4-dihydrocarbostyril
in Form farbloser, nadelartiger Kristalle, Fp.148 bis 1490C.
509882/1012
-α.
Zu einer Lösung aus 2,5 g 5-(4l-n-Propoxycarbonyl)-n-butoxycarbostyril
in 50 ml Methanol fügt man 0,1 g Palladiumschwarz und dann wird die entstehende Mischung 8 Stunden bei 500C
und einem Wasserstoff druck von 2,5 atm. reduziert. Nach Beendigung der Reaktion wird der Katalysator durch Filtration entfernt,
das FiItrat wird zur Trockene eingedampft und das Konzentrat wird anschließend aus Methanol umkristallisiert; man
erhält 1,9 g 5-(4'-n-Propoxycarbonyl)-n-butoxy-3,4-dihydrocarbostyril
in Form farbloser, nadelartiger Kristalle, Fp.94 bis 960C.
Zu 50 ml Dioxan gibt man 2,6 g 6-(2*-Äthoxycarbonyl)-äthoxy-3t4-dihydrocarbostyril
und 3»8 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyai|Qbenzochinon,
und dann wird die entstehende Mischung 10 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die ReaktionsflUssigkeit wird anschließend
abgekühlt, wobei sich Kristalle abscheiden. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und das Filtrat wird konzentriert.
Das Konzentrat wird in Äthylacetat gelöst und die entstehende Äthylacetatlösung wird mit 5%iger wäßriger Natriumcarboriatlösung
gewaschen und dann mit Wasser in der angegebenen ,Reihenfolge gewaschen und dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Das Äthylacetat wird anschließend entfernt und der Rückstand wird der Silikagel-Säulenchromatographie unter
Verwendung von Äthylacetat als Entwicklungslösungsmittel unterworfen.
Das entstehende Eluat wird konzentriert und das Konzentrat wird aus Methanol umkristallisiert; man erhält
1,9 g 6-(2l-Äthoxycarbonyl)-äthoxycarbostyril in Form farbloser,
nadelartiger Kristalle, Fp. 159 bis 161°C.
Beispiel 304
Eine Lösung aus 9,1 g Natriumäthylat in 200 ml Wasser wird mit 20. g 5-Hydroxy-3»4-dihydrocarbostyril beladen und 2 Stunden
am Rückfluß erwärmt. Zu dieser Lösung gibt man weiterhin
5 09882/1012
21 g Äthyl-α-bromacetat und erwärmt 4 Stunden am Rückfluß.
Dabei scheidet sich Natriumbromid ab, das dann abfiltriert wird. Das Filtrat wird abgekühlt, wobei sich Kristalle abscheiden.
Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt und dann aus Äthanol umkristallisiert j man
erhält 20 g S-Äthoxycarbonylmethoxy-S^-dihydrocarbostyril
in Form farbloser, nadelartiger Kristalle, Fp. 146 bis 148°C.
Beispiel 305
Zu einer Lösung aus 3,4 g Natriumäthylat in 100 ml Äthanol
gibt man 7,3 g 6-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril und erwärmt 2 Stunden am Rückfluß. Zu der Lösung gibt man weiter 10 g
Äthyl-oc-brompropionat und erwärmt 5 Stunden am Rückfluß. Es
scheidet sich Natriumbromid ab, das durch Filtration entfernt wird, und das Filtrat wird bei vermindertem Druck zur Trockene
eingedampft. Das Konzentrat wird in Äthylacetat gelöst und die entstehende Lösung wird mit verdünnter, wäßriger Natriumnydroxidlösung
gewaschen und dann mit Glaubersalz getrocknet, um das Äthylacetat zu entfernen. Anschließend wird der
Rückstand aus einer Lösungsmittelmischung aus Wasser und Äthanol umkristallisiert; man erhält 5 g 6-(1'-Äthoxycarbonyl)-äthoxy-3,4-dihydrocarbostyril
in Form farbloser, schuppenartiger Kristalle, Fp. 111 bis 1130C.
Beispiel 306
Zu einer Lösung aus 3»4 g Natriumäthylat in 100 ml Äthanol fügt man 7,3 g 7-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril und erwärmt
2 Stunden am Rückfluß. Zu dieser Lösung gibt man ferner 10,7 g Äthyl-oc-bromisobutyrat und erwärmt 6 Stunden am Rückfluß. Es
scheidet sich Natriumbromid ab, das durch Filtration entfernt wird, und das Filtrat wird bei vermindertem Druck zur Trockene
konzentriert. Das Konzentrat wird in Chloroform gelöst und die entstehende Lösung wird mit verdünnter, wäßriger Natriumhydroxydlösung
gewaschen und dann mit Glaubersalz getrocknet, um das Chloroform zu entfernen. Anschließend wird"der Rück-
509882/101 2
■■·*.
stand aus einer Lösungsmittelmischung aus Wasser und Äthanol umkristallisiert; man erhält 5 g 7-(2'-Äthoxycarbonyl)-isopropoxy-3,4-dihydrocarbostyril
in Form farbloser, schuppenartiger Kristalle, Fp. 114 bis 115,50C.
Beispiel 307
Zu einer Lösung aus 1,5 g Natriumäthylat in 50 ml Äthanol
gibt man 3,3 g 8-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril und erwärmt 2 Stunden am Rückfluß. Zu dieser Lösung gibt man ferner 5 g
Äthyl-oc-bromacetat und erwärmt 4 Stunden am Rückfluß. Es
scheidet sich Natriumbromid ab, das dann abfiltriert wird. Das Filtrat wird bei vermindertem Druck zur Trockene konzentriert.
Das Konzentrat wird in Äthylacetat gelöst und die entstehende Lösung wird mit verdünnter, wäßriger Natriumhydroxidlösung
gewaschen und dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, um das Äthylacetat zu entfernen. Der Rückstand
wird anschließend aus Ligroin umkristallisiert; man erhält 2,6 g 8-Äthoxycarbonylmethoxy-3,4-dihydrocarbostyril
in Form farbloser, nadelartiger Kristalle, Fp. 92,5 bis 94°C.
Entsprechend Beispiel 304 werden die in der folgenden Tabelle XVII aufgeführten Verbindungen hergestellt.
509882/1012
I O-C-COORc
| Beisp. Nr. |
Stellung d.' Substituen- ten |
% | R2 | H3 | C2H5 | Eigenschaften | Ep. (0C) |
| 308 | 5 | H | CHj | H . | C2H5 | Kristallfonn | 14 - 118 |
| 309 | 5 | H · | CHj | CHj | C2H5 | farblose,nadel artige Kristalle |
121.5 - 122.5 |
| 310 | 5 | CHj | H | H | C2H5 | Ii | 64.5 - 66.5 |
| 311 | 6 | H | H | H | ::C2H^ | It | 129 - 132.5 |
| 312 | 6 | H | CH, | OH3 | C2H5 | tt | 72 - 73;5 |
| 313 | 7 | H | H | H. | C2H5 | It | 106 - 107 |
| 314 | 8 | H | CHj | H | C2H5 | farblose,nadel- artige._Kristalle_ |
94 - 99 |
| 315 | 8 | CHj | CHj | Il | 125 - 126.5 | ||
| H | Il |
Beispiel 316
• ft*
0,9 g metallisches Natrium werden in einer Lösung aus 4,8 g 5-Hydroxycarbostyril in 100 ml Äthylenglykol-monomethyläther
gelöst. Zu dieser Lösung gibt man unter Rühren bei 85 bis 90°C 12 g Cyclohexyl-α-brompropionat, und die entstehende Mischung
wird b Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Nach der Umsetzung
wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt
und der Rückstand wird in 100 ml Chloroform gelöst. Die entstehende Lösung wird mit 5%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung
und Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen. Die Chloroformschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und dann wird das Chloroform bei vermindertem Druck entfernt. Anschließend wird der Rückstand mit Petrolather kristallisiert
und dann aus Methanol umkristallisiert, wobei man 5,8 g 5-(i',-Cyclohexylcarbonyl)-äthoxycarbostyril in Form
farbloser, nadelartiger Kristalle erhält, Fp. 176 bis 1770C.
Beispiel 317
0,9 g metallisches Natrium werden in einer Lösung aus 4,8 g 6-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril in 100 ml n-Propanol gelöst.
Zu dieser Lösung gibt man 10 g n-Propyl-a-brombutyrat und
rührt 5 Stunden am Rückfluß. Nach der Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation entfernt und der Rückstand wird
in 100 ml Chloroform gelöst. Die entstehende Lösung wird mit 5#iger wäßriger Natriumhydroxidlösung und Wasser in der angegebenen
Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann wird das Chloroform bei vermindertem
Druck entfernt. Anschließend wird der Rückstand aus Petroläther kristallisiert und aus Methanol umkristallisiert,
wobei man 5,1 g 6- (1 · -Propoxycarbonyl) -propoxy-3
> 4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, nadelartiger Kristalle erhält, Fp. 100 bis 101°C.
B e i s ρ i e 1 318
3,2 g 8-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril und 1,3 g Natriummethy-
509882/1012
lat werden unter Erwärmen in 50 ml Methanol gelöst. Zu der
entstehenden Lösung gibt man 5,5 g Methyl-α-chlorpropionat
und rührt 8 Stunden am Rückfluß. Nach der Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation entfernt und der Rückstand
wird in 50 ml Chloroform gelöst. Die entstehende Chloroformlösung wird mit 5%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung und Wasser
in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann wird das Chloroform
durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird anschließend mit Petroläther kristallisiert und dann aus Methanol umkristalllsiert,
wobei man 3,8 g 8-(1'-Methoxycarbonyl)-äthoxy-3,4-dihydrocarbostyril
in Form farbloser, plättchenartiger Kristalle erhält, Fp. 103 bis 1040C
Beispiel 319
16 g 7-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril und 9 g Natriumäthylat
werden unter Erwärmen in 200 ml Äthanol gelöst. Zu der entstehenden
Lösung fügt man 25 g Äthyl-cc-brombutyrat und erwärmt
8 Stunden am Rückfluß. Nach der Umsetzung wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird in
300 ml Äthylacetat gelöst. Die entstehende Lösung wird mit 5%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung und dann mit Wasser in
der angegebenen Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann wird das Äthylacetat durch Destillation
entfernt. Anschließend wird der Rückstand mit Petroläther kristallisiert und dann aus Äthanol umkristallisiert,
wobei man 21 g 7-(1 •-ÄthoxycarbonylJ-propoxy^^-dihydrocarbostyril
in Form farbloser, plättchenartiger Kristalle erhält, Fp. 83 bis 85°C.
Entsprechend Beispiel 316 werden die in den folgenden Tabellen
XVIII und XIX angegebenen Verbindungen hergestellt.
509882/1012
Tabelle XVIII
ο co ob
09·
O IO
;z
ω
•σ
m
L.
0-C-COOR5
| Beisp. Nr. |
Stellung d. Substituen-' ten |
H1 | R2 | -H3 | R5 | < Eigenschaften | Fp. (Kp.). 0C |
| 320 | VJl | H | H | H | CH3 | Kristallfonn | 179 - 180 |
| 321 | VJI | ■ H. | H | . H | H-C5H11 | farblo s e,nadel- artige Kristalle |
144 - 145 |
| 322 | VJI | H | H | H | CH2-O | !I | 163 - 164 |
| 323 | 5 | H . | H | H | <5> · | Il | 162 - 163 |
| 324 | 5 | H | CH3 | H | CH5 | It | 137 - 138 |
| Il |
ro
IK)
•hi .:... : ν Ii , \'
Tabelle XVIII (Fortsetzung)
| 525 | 5 | H | CH5 | H | ; ΐ in ! . | !farblose ,nadel artige _Kristalle. |
111 - 112 |
| 526 | 5 | ' H | CH5 | H | i-C5H7 | It | 154 - 155 ' |
| 527 | 5 | H | CH5 | H | n-O4H9 | It | 105 - 104 |
| 528 | 5 | H | CH5 | H | U-C5H11 | Il | 102 - 105 |
| 529 | 5 | H | CH5 | H | 1-O5H11 | Il | 107 - 108 |
| 550 · | . 5 | H | CH5 | H | CH2-O | It | 152 - 154 |
| 551 | 5 | H. | CH5 | H | (D | 116 - 117 | |
| 552 | 5 | H | C2H5 | H | C2H5 | tt | 108 - 109 |
| 555 | 5 | . H | C2H5 | H | •l ^l Tt | ti | 120 - 121 |
| 554 | 5 | H | C2H5 | H | -O4H9 | It | 77 - 78 |
| 555 | 5 | H | C2H5 | H | 1-C5H11 | tt | 92 - 95 |
H H Φ .Ω
| ■si- | in | co | co | CM | to | VO | cn | ω | CM | |
| Ε | VO | H | in | H | C- | in | ||||
| iH | H | H | CM | H | H | H | ||||
| O | I | Ι | I | I | I | I | ||||
| H | I | ^1. | in | I | I | C- | I | |||
| H | to | C- | C- | O | in | 00 | C- | H | ||
| CM | in | VO | in | H | in | |||||
| I | H | H | H | CM | H | H | H | |||
| σ\ | in | VO | VO | |||||||
| ο | • | |||||||||
| H | d | O | O | ί Η' | ||||||
| ft | j ι η; | |||||||||
| B | !H Cdi | |||||||||
| ι $ | I cd -P; | |||||||||
| Hr-* | i | cti-H. | ||||||||
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| W | W ' | φ | 0 | 1 | ||||||
| I w I | CM | CM | CQ; | • | to | O | I | CM | ||
| O | O | O | W | I | •H | W | ||||
| W | W | H ! | in | in | O | W | O | |||
| CM | ω | to | to | Q | W | O | « | W | W | |
| ■ W | [T] | a: | CM | I | ||||||
| O | CM· | O | O | O | ti | W | ||||
| W | O | W | W | W | ||||||
| trP | to | |||||||||
| CM | $ | j*T*| | CM | W | ||||||
| O | W | CM | CM | O | O | W | W | W | ||
| B | O | |||||||||
| W | ||||||||||
| W | in | to | to | CyJ- | VO | |||||
| in | 00 | σ\ | W | * | CM | VO | VO | in | VO | |
| E- | to | to | O | W O |
to | VO | ||||
| to | to | to | CM | IO | ||||||
| in" | to | W | in | Ln | to | to | to | |||
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| to |
I
CM |
to | to | |||||||
| O | ||||||||||
| in | ||||||||||
| O | ||||||||||
| to |
509882/1012
Tabelle XVIII (Fortsetzung)
ο to a>
co to
| 347 | 6 | H | CH5 | H | CH5 | I farblose,nadel artige Kristalle _ |
139 - 140 |
| 348 | 6 | H | CH5 | H | i-C5Hy | M | 125 - 126 |
| 349 | 6 | H | CH5 | H | n-C4Hg | It | 102 - 103 |
| 350 | 6 | H | CH5 | H | U-C5H7 | It | 88 - 89 |
| 351 - | 6 | H | CH5 | H | ^CH5CH, CH d °. "^CH2CH2CH5 |
feTrBIö se, plätt- chenartige Kri stalle |
95 - 96 |
| 352 | 6 | H | CH5 | H | ® | ffärBlo s e,nadel- .artige Kristalle, |
' 121 - 122 |
| 353 | 6 | H " | CH5 | H | cvf -FS 2 N=/ |
•f arblö se,platfehe artige Kristalle |
n" 152 - 153 |
| 354 | 6 | H | C2H5 | H | C2H5 | tt | 86 - 87 |
| 355 | 6 | H | CH5 | H | i-C5H7 | farblose,nadel- - artige ,Kristalle |
112 - 113 |
| 356 | 6 | CH3 | CH5 | H | C2H5 | farbloses öl | (KP0.65 17° ~ 172) |
Tabelle XVIII (Fortsetzung)
if* OO m to
ο to
| 357 | 6 | CHj | C2H5 | H | C2H5 | 'farbloses öl „ | (Kp0 6 160 - 162) |
| 358 | 6 | OH2HQ | CHj | H | C2H5 | π | (Kp0<8 185 - 188) |
| 359 | 7 | H | CHj | H | C2H5 | if aFbToTeTnade ϊ^~ artige„Kristalle |
85-86 |
| 360 | 7 | H | CHj | CHj | CH2£> | It | 99 - 101 |
| 361 | 7 | H | C2H5 | ; η | H-C5H11 | 11 | 78-80 |
| 362 · | . 7 | C2H5 | C2H5 | H | C2H5 | ||
| 363 | 8 | H | C2H5 | H | C2H5 | farbloses Öl : | (Kp2 188 - 190) |
| 364 | 8 | CH2-O | C2H5 | H | CH2-O | farblose",riäcTel^ " artige Kristalle |
71 - 72 |
| 99 - 101 |
^ S
K)
CO
cn
co
Oft 00
ro
IO
| - | Beispiel Nr. |
Stellung d. Substituenten j |
H | O- £ |
R2 | H2 -C-COOR5 *^Sr^o R1 |
CH3 | • | Fp. (KP.) 0C |
| 365 | VJl | H- | H | -R3 | CH3 | 256 '- 258 | |||
| 366 ι |
VJl | H | CH3 | H. | n-0,H7 | ! Eigenschaften _ | 196 - 198 | ||
| 367 | VJI | H | CH3 | H | i-C,H7 | rKristailform | 153 - 154 | ||
| 368 | VJI | H | CH3 | H | U-O5H11 | farblose,nadel artige Kristalle |
182 - 183 | ||
| 369 | VJI ' | CH3 | H | Il | 151 - 152 | ||||
| H | Il | ||||||||
| Il | |||||||||
| Il |
U» ι
K)
CD OJ
Tabelle XIX (Fortsetzung)
ο co co
| 370 | 5 | H | CH, | H | CH2"O | "f arblo s e, nadel- larti ge_.Kri s talle_ |
182 - 183 |
| 371 | . 5 | H | C2H5 | H . | C2H5 | Il | 147 - 149 |
| 372 | 5 | H | C2H5 | H | H-C4H9 | ti | 144 - 145 |
| 373 | 5 | CH3 | CH3 | H | C2H5 . | Il | 69 - 71 |
| 374 | 5 | C2H5 | CH3 | . H | C2H5 | "farbloses öl | (Rp0^8 185 - 187) |
| 375 | 6 | H | H | H | CH3 | färbTöse^näctel- artige Kristalle |
204 - 206 |
| 376 ' | 6 | H | CH3 | H | C2H5 | Il | 159 - 161 |
| 377 | 6 | H | CH3 | H | n-C4H9 | Il | 136 - 137 |
| 378 | 6 | H | CH5 | H | Il | 162 - 163 | |
| 379 | 6 | H | C2H5 | H | C2H5 | » | 129 - 130 |
| 380 | 6 | H | C2H5 | H | η-σ3Ηγ | Il | 120 - 122 |
Tabelle XIX (Fortsetzung)
CD CO 00
| 381 | 7 | H | CHj | CH5 | C2H5 ' | farblose,nadel— ._arti£.eJKri_stalle |
137 - 140 |
| 382 | 7 | C2H5 | C2H5 | H | C2H5 | farbloses öl ..7, | (Kp0 Λ 183 - 184) |
| 383 | 8 | H | H | H | C2H5 | ίfarblose,nadel artige Kristalle |
119 - 120 |
| 384 | 8 | H | CH3 | CH5 | C2H5 | It | 126 - 128 |
CO
<LO
Beispiel 385
In 100 ml Dimethylsulfoxid werden unter Rühren bei 80 bis
90°C während 1 Stunde 19 g N-Äthyl-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril,
10 g Natriumäthylat und 2 g Natriumiodid gelöst. Zu der entstehenden Lösung gibt man 32 g Äthyl-γ-brombutyrat
und rührt 10 Stunden bei 100 bis 1100C. Nach der Umsetzung
wird die Reaktionsflüssigkeit in 1,5 1 gesättigte Natriumchloridlösung gegossen und dann mit Chloroform (300 ml 4mal)
extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit gesättigter Natriumchloridlösung, einer 0,5n wäßrigen Natriumhydroxidlösung
und mit Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird
die Chloroformschicht konzentriert und das Konzentrat bei vermindertem Druck destilliert, wobei man 21 g N-Äthyl-5-(3'-äthoxycarbonyl)-propoxy-3
* 4-dihydrocarbostyril in Form einer farblosen Flüssigkeit erhält, Kp.Q g 189 bis 1910C
Beispiel 386
Zu 100 ml Äthanol gibt man 16 g 5-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril
und 5,7 g Natriumhydroxid und die entstehende Mischung wird zur Trockene konzentriert. Zu dem Konzentrat fügt man
100 ml N,N-Dimethylformamid, 2 g Kaliumiodid und 45 g Propyl-5-bromvalerat.
Die Mischung wird 10 Stunden bei 100 bis 1100C
gerührt. Nach der Umsetzung wird die Reaktionsflüssigkeit abgekühlt und dann in 1 1 Wasser gegossen, wobei sich Kristalle
abscheiden. Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration entfernt und mit 0,5n wäßriger Natriumhydroxidlösung und
mit Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen. Anschließend werden die Kristalle aus Methanol umkristallisiert,
wobei man 20 g 5-(4'-Propoxycarbonyl)-butoxy-3»4-dihydrocarbostyril
in Form farbloser, nadelartiger Kristalle, Fp. 94 bis 96°C.
5G9882/1012
Beispiel 387
Zu 100 ml Äthanol fügt man 2,5 g metallisches Natrium und
16 g 6-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril und die entstehende
Mischung wird zur Trockene konzentriert. Zu dem Konzentrat gibt man 100 ml Dimethylsulfoxid und 2 g Natriumiodid
und die Mischung wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, wobei sich eine Lösung bildet. Diese Lösung wird mit 40 g
Äthyl-6-bromcaproat unter Rühren 10 Stunden bei 100 bis 11O0C
umgesetzt. Nach der Umsetzung wird die Reaktionsflüssigkeit in 1 1 Wasser gegossen, wobei sich Kristalle abscheiden. Die
abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration entfernt, mit 0,5n wäßriger Natriumhydroxidlösung und Wasser in der angegebenen
Reihenfolge gewaschen und dann aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 19 g 6-(6'-Äthoxycarbonyl)-hexyloxy-3»4-dihydrocarbostyril
in Form farbloser, nadelartiger Kristalle, Fp. 103 bis 1050C."
Entsprechend Beispiel 385 werden die in den folgenden Tabellen XX und XXI aufgeführten Verbindungen hergestellt.
509882/10 12
0 (CH2 )mC (CHg)nCOOR
δη ο co
| Beisp. Nr. |
Stellung d. Substituen- ten |
H | I2 (CH2)mC(CH2)n |
C2H5 | .Eigenschaften— | VF-P. C-KP.)' °G |
| VJl | H. | (CH2)3 | i-C3H7 | "Kristallf orm . .__ | 114 - 116 | |
| 388 | VJi | H | (CH2)3 | H-C5H11 | farblose,nadel- artige_Kristalle...' |
128 - 130 |
| 389 | VJl | H | (CH2)3 | ® | Il | 112 - 114 |
| 390 | 5 | H | (CH2)3 | C2H5 | M | 122 - 124 |
| 391 | VJl | (CH2)4 | Il | 118 - 120 | ||
| 392 | It |
Tabelle XX (Fortsetzung)
| 393 | VJl | H | (CH2)4 | 1-C5H11 | farblose,nadel- artige .Kristalle. |
96 - 98 |
| 394 | 5 | H | (CH2)6 | C2H5 | It | 98 - 100 |
| 395 | 5 | H | (CH2)6 | n-C4Hg | tt | 79 - 81 |
| 396 | VJl | H | (CH2)6 | CH2C6H5 | It | 84 - 86 |
| 397 | VJl | H | (CH2)10 | C2H5 | tt | 97 - 99 |
| 398 | VJl | H | CH* I J CH2CHCH2 |
C2H5 | tt | 95 - 97 |
| 399 | 5 | H . | CH*. I ^ CH2-CH-CH2 |
n-C4Hg | Il | 84 - 85 |
| 400 | 5 | ' C2H5 | (CH2)* | H-C5H11 | ( farbloses Öl | (202 - 204/0.5) |
| 401 | ■ 5 | CH2CH=CH2 | (CH2)* | ■i C^ TT | tt | (185 - 187/0.8) |
| 402 | VJI | CH2C6H5 | (CH2)6 | H-C4Hg | 'farblose ,nadel-" artige Kristalle |
46 - 48 |
-μ u ο fr
| C- | Φ | in | in | c— | CO | • | Nh | O | in | CM | H | CM | .W | Nh | CM | VO |
| tn | I H | H | O | Ε | H | Nh | . t— | O | W | O | VD |
O
IsTN I |
vo | VO | O | CM |
| H | r-ir-i | H | H | Ι | H | CM | I | H | VO | H | I |
Γ* Λ I
M M |
H | I | Γ* Λ I | H |
| I | Φ CU | I | I | in | I | jxj | CM | I | O | I | CTi | O —O | H | to | ο—ο | Nh |
| VD | CU CQ | tO | ^t- | £■— | in | O | C- | ro | CM | cn | in | I | Nh | VO | I | |
| ö-h; | H | C3 | H | cn | cn | CM | CM | |||||||||
| r-ί |
Qj fed
CQ * ο d |
H | H | H | O | W | ||||||||||
| η δ) | O | O | ||||||||||||||
| H | VO | |||||||||||||||
| cd fc | VO | CM | ||||||||||||||
| Sh cd | C- | W | ||||||||||||||
| O | O | |||||||||||||||
| r | r | |||||||||||||||
| r | = | r | r | = | ||||||||||||
| W | M | |||||||||||||||
| CM | VD | |||||||||||||||
| O | « I | |||||||||||||||
| H | O | Y Π | ||||||||||||||
| CM | C- | |~rj | """ | |||||||||||||
| CM | hrj | u\ | in | in | ||||||||||||
| W | in | O | in | O | in | W | CM | |||||||||
| O | W | O | I | W | I | W | CM | W | ||||||||
| CM | I | CM | CM | O | O | |||||||||||
| O | -H | O | O | |||||||||||||
| Nh | ||||||||||||||||
| W. . | ^tO | tO | CM |
V_)
H |
||||||||||||
| VO | CM" | CM | ,1Tj | CM | ||||||||||||
| W | O | O | 8 | |||||||||||||
| O | O | O | ||||||||||||||
| Nh | ||||||||||||||||
| H | W | |||||||||||||||
| ■„ | W | VO | VD | VO | ||||||||||||
| VO | VO | ω | O | |||||||||||||
| in | O | O | H | |||||||||||||
| O | Nt- | Nh | ||||||||||||||
509882/1012
Tabelle XX (Fortsetzung)
(O
OO
OO
| 413 | 6 | H | CH5 CH2CH2CH |
C2H5 | 'farbloses öl | (206 - | 208/0 | .6) |
| 414 | 6 | CH5 | (CH2)3 | C2H5 | « | (197 - | 199/0 | • 7) |
| 415 | 7 | H | (CH2)5 | C2H5 | farblose,nadel artige Kristalle |
71 | - 72 | |
| ' 416 | 7 | H | (CH2)5 | n-C4H9 | It | 82 | - 84 | |
| 417 | 8 | H | (CH2)2 · | n-C3H7. · | f ärtflö s e 7£ locken·· artige Kristalle |
86 | - 87 | |
| 418 | 8 | H | (CH2)6 . | U-C3H7 | farbloses öl. | (213 - | 214/0 | .6) |
H2
O(CH2)mC(CH2)nCOOR5
R3
| .Beisp. ■ Nr. |
Stellung d. Substituents |
ι R1 | (CH2)mC(CH2)n R3 |
O2H5 | Eigenschaften | F p. ( KP·) °C |
| 419 | 5 | H | (CH2)3 | n-C3H7 | Kristailform - | 171 - 173 |
| 420 | vji | H | (CH2)4 | !-C5H11 | flifblose",nadel·- - artige Kristalle |
130 - 131 |
| 421 | VJl | H. | (CH2), | C2H5 | Il | 134 - 136 |
| 422 - | 5 | H | (CH2)6 | CH2C6H5 | Il | 138 - 139 |
| 423 | VJl | H | (CH2)6 | Il | 111 - 112 | |
| Il |
Tabelle XXI (Fortsetzung)
CD
CO
00
PO
| 424 | VJl | H' | CH5 CHgCHCHp |
C2Hj | farblose,nadel artige Kristalle |
148 - 149 |
| 425 | VJl | CgHj | (CH ") | C2Hj | farbloses öl | (191 - 193/0.55) |
| 426 | 6 | H | (CHg)3 | C2Hj . | vfarblos e,nadel- artige Kristalle |
130 - 132 |
| 427 | 6 | H . | (CHg)3 | H-C5H11 | 96 - 97 | |
| 428 | 6 | H | (CHg)6 · | C2Hj | Il | 129 - 130 |
| 429 | 6 | H | (CHg)6 | CH2C6Hj | Il | 141 - 143 |
| 430 | 6 | CH5 | (CHg)3 | C2Hj | Il | 89 - 90 |
Vergleichsbeispiel 6
*wV J.
Zu 200 ml Äthanol gibt man 32 g 5-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril, 17 g Natriumäthylat und 1 g Kaliumiodid, und die entstehende
Mischung wird unter Rühren 1 Stunde am Rückfluß erwärmt, wobei sich eine Lösung bildet. Zu dieser Lösung gibt man
tropfenweise 56 g 1,6-Dibromhexan und die entstehende Mischung
wird unter Rühren 12 Stunden am Rückfluß erwärmt. Nach der Umsetzung wird die Reaktionsflüssigkeit abgekühlt, wobei sich Kristalle
abscheiden. Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gewonnen, mit 0,5n wäßriger Natriumhydroxidlösung
und mit Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 40 g 5-(6·-Brom)-hexyloxy-3,4-dihydrocarbostyril
in Form farbloser, nadelartiger Kristalle erhält, Fp. 135 bis 1360C.
Zu 200 ml Dimethylsulfoxid gibt man 26 g 5-(6'-Brom)-hexyloxy-3,4-dihydr
ο carbostyril und 5,5 g gepulvertes Natriumcyanid, und
die entstehende Mischung wird 5 Stunden bei 100 bis 110°C gerührt.
Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsflüssigkeit in 1,5 1 Wasser gegossen, wobei sich Kristalle abscheiden. Die abgeschiedenen
Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man 21 g 5-(6'-Cyano)-hexyloxy-3,4-dihydrocarbostyril
in Form eines farblosen, amorphen Feststoffs erhält, Fp. 169 bis 172°C.
Zu einer Lösung aus 3,3 g metallischem Natrium in 200 ml Äthanol gibt man 19 g N-Äthyl-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril und 2 g
Natriumiodid, und die entstehende Mischung wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Anschließend gibt man zu der Mischung
24 g 3-Cyanopropylbromid und erwärmt 10 Stunden unter Rühren am Rückfluß. Nach der Umsetzung wird die Reaktionsflüssigkeit konzentriert
und das Konzentrat wird in Äthylacetat gelöst. Die
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Äthylacetatschicht wird mit 0,5n wäßriger Natriumhydroxidlösung
und mit Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach
Entfernung des Äthylacetats durch Konzentration wird der Rückstand aus Ligroin umkristallisiert, wobei man 15 g
N-Äthyl-5-(3'-cyano)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form
eines farblosen, amorphen Feststoffs erhält, Fp. 74 bis 76°C.
Zu einer Suspension aus 11,4 g 5-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril
in 37,1 g Acrylnitril gibt man 2 ml 4O?6ige Methanollösuxig
aus Triton B und erwärmt 8,5 Stunden am Rückfluß. Die Reaktionsflüssigkeit wird abgekühlt, wobei sich Kristalle
abscheiden, die abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert werden, wobei man 6,5 g 5-(2'-Cyanoäthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
in Form farbloser, nadelartiger Kristalle erhält, Fp. 217 bis 222,50C.
Beispiel 431
In 100 ml Dimethylsulfoxid werden unter Rühren bei 80 bis
900C während 1 Stunde 17 g 5-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril,
10 g Natriumäthylat und 2 g Natriumiodid gelöst. Zu der entstehenden
Lösung fügt man 31 g Äthyl-γ-bromcrotonat und rührt 10 Stunden bei 100 bis 11O0C. Nach der Umsetzung wird die
Reaktionsflüssigkeit in 1,5 1 gesättigte Natriumchloridlösung gegossen und dann mit Chloroform extrahiert. Die
Chloroformschicht wird mit gesättigter Natriumchloridlösung,
mit 0,5n wäßriger Natriumhydroxidlösung und mit Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann mit wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird die Chloroformschicht konzentriert und aus Methanol umkristallisiert,
wobei man 19 g 5-(3'-Äthoxycarbonyl -2·-propenyloxy)-3,4-dihydrocarbostyril
in Form farbloser, nadelartiger Kristalle erhält, Fp. 152 bis 153°C.
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Beispiel 432
Zu 100 ml Äthanol gibt man 16 g 6-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril
und 5,7 g Natriumhydroxid, und die entstehende Mischung wird zur Trockene konzentriert. Zu dem Konzentrat gibt man
100 ml N,N-Dimethylformamid, 2 g Kaliumiodid und 40 g Äthyl-γ-bromcrotonat,
und die Mischung wird 10 Stunden· bei 100 bis 11O0C gerührt. Nach der Umsetzung wird die Reaktionsflüssigkeit
abgekühlt und dann in 1 1 Wasser gegossen, tfobei sich Kristalle abscheiden. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert
und mit 0,5n wäßriger Natriumhydroxidlisung und mit Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen. Anschließend
werden die Kristalle aus Methanol umkristallisie-rt, wobei
man 18 g 6-(3I-Äthoxycarbonyl-2'-propenyloxy)-3,4-dihydrocarbostyril
in Form farbloser, nadelartiger Kristalle erhält, Pp. 151 bis 152°C.
Beispiel 433
Entsprechend Beispiel 431 wird 6-(3'-Äthoxycarbonyl-2fpropenyloxy)-carbostyril
in Form farbloser, nadelartiger Kristalle hergestellt, Fp. 213 bis 215°C.
Be i s ρ i e 1 434
3.2 g 5-Hydroxy-N-methyl-2-oxyindol werden in 15 ml getrocknetem
Dimethylformamid gelöst und dann werden 960 mg 5O56iges Natriumhydrid zugefügt; man rührt 20 Minuten bei Zimmertemperatur. Zu der so erhaltenen Mischung gibt man tropfenweise
unter Rühren bei der gleichen Temperatur während 30 Minuten
4.3 g Äthyl-3-brombutyrat und rührt weitere 30 Minuten bei
70 bis 80°C. Nach der Umsetzung wird die Reaktionsmischung in 300 ml Chloroform gelöst und die Chloroformlösung wird mit
Wasser (5 χ 100 ml) gewaschen, dann mit wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und anschließend wird das Chloroform abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wird aus einer Mischung
aus Benzol und Hexan umkristallisiert, wobei man 3,5 g 5-(3'-Äthoxycarbonyl)-propyloxy-N-methyl-2-oxyindol
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/of.
in Form farbloser, prismenartiger Kristalle erhalt, Fp. 77,5 bis 79°C.
Beispiel 455
3,0 g 5-Hydroxyindol werden in 15 ml einer 2:1-Mischung aus
Äthanol und Dimethylformamid gelöst, 1,0g Natriumäthylat
werden zugegeben und man rührt 20 Minuten bei Zimmertemperatur. Zu der so erhaltenen Mischung gibt man tropfenweise unter
Rühren bei der gleichen Temperatur während 30 Minuten 4,0 g Äthyl-3-brombutyrat und rührt weitere 30 Minuten bei 70 bis
80°C. Nach der Umsetzung wird die Reaktionsmischung in 250 ml Chloroform gelöst und die Chloroformlösung wird mit Wasser
(5 χ 100 ml) gewaschen und dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Chloroform abdestilliert
und der so erhaltene Rückstand aus Isopropyläther umkristallisiert. Man erhält 3,0 g 5-(3'-A'thoxycarbonyl)-propyloxy-2-oxyindol
in Form farbloser, mikroplättchenartiger Kristalle, Fp. 104 bis 1060C.
509882/1012
Claims (33)
- PatentansprücheR1 Wasserstoff, C^^-Alkyl, C2-Z{-Alkenyl oder Aralkyl bedeutet,B -CH2-, -CH2-CH2 oder -CH=CH- bedeutet, R2A -C- (worin R9 und Rx gleich oder unterschiedlich ι <- -JR3sein können und je Wasserstoff oder C. λ-Alkyl darstellen)oder -CH=CH- bedeutet,R^ -OR^ (worin R,- Wasserstoff, C^g-Alkyl , Cycloalkyl oder Aralkyl darstellt) oder -NCr^ bedeutet (worin Rgund Ry gleich oder unterschiedlich sein können und je Wasserstoff, Cj^-Alkyl oder Aralkyl darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden können, die weiter ein Stickstoff-, Sauerstoffoder Schwefelatom enthalten kann), undm und η je 0 oder eine ganze positive Zahl bedeuten und m + η nicht mehr als 11 bedeutet.
- 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß B -CH2-CH2 oder -CH=CH- bedeutet.509882/1012
- 3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß A-C- bedeutet, worin R9 und R, die oben gegebenen Definitionenbesitzen.
- 4- Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , daß Ra -OR,- bedeutet, worin R,- die oben gegegebene Definition besitzt.
- 5. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch g e k e η η -RAzeichnet , daß R^ -N\ bedeutet, worin Rg undR7R die oben gegebenen Definitionen besitzen.
- 6. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß A -CH=CH- bedeutet.
- 7. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R^ -ORr bedeutet, worin R,- die oben gegebene Definition besitzt.
- 8. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch g e k e η η -/ 6
zeichnet , daß R^ -N\ bedeutet, worin Rg undR7
die oben gegebenen Definitionen besitzen. - 9. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß B -CH2- bedeutet.
- 10. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch g e k e η η -509882/ 101 2I Z-zeichnet , daß A -C- bedeutet, worin R9 und Rx diet z- Jzuvor gegebenen Bedeutungen besitzen.
- 11. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet , daß Ra -OR5 bedeutet, worin R,- die oben angegebene Definition besitzt.
- 12. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet , daß R/, -Nv bedeutet, worin R/- und R7 die oben gegebenen Definitionen besitzen.
- 13· 6-(3'-Äthoxycarbonyl)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril.
- 14. 6-(3f-Äthoxycarbonyl)-propoxycarbostyril.
- 15. 5-(3'-Äthoxycarbonyl)-propoxy-3 , 4-dihydrocarbostyril.
- 16. 5-(3'-Äthoxycarbonyl)-propoxycarbostyril.
- 17. N-Methyl-6-(3 '-äthoxycarbonyl)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril.
- 18. 6-(3'-Äthoxycarbonyl -2'-methyl)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril.
- 19· 6- (3' -Äthoxycarbonyl-3' -methyl) -propoxy-3,4-dihydrocarbostyril.
- 20. 6-(2'-Äthoxycarbonyl)-äthoxy-3,4-dihydrocarbostyril.
- 21. 6-(4·-n-Pentoxycarbonyl)-butoxy-3,4-dihydrocarbostyril.509882/1012
- 22. 5-(1'-Äthoxycarbonyl)-äthoxy-3,4-dihydrocarbostyril.
- 23. N-Allyl-5-(i'-äthoxycarbonyl)-äthoxy-3,4-dihydrocarbostyril .
- 24. 6-(3'-Carboxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril.
- 25. 6-(3'-Isopropoxycarbonyl)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril .
- 26. 5-(3'-Cyclohexyloxycarbonyl)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril.
- 27. 6-[(3'-Äthoxycarboxy)-2'-propenyloxy]-3,4-dihydrocarbostyril.
- 28. 6-(3'-n-Propylcarbamoyl-2'-methyl)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril .
- 29. 5-(3'-Äthoxycarbonyl)-propoxy-2-oxyindol.
- 30. 6-(Carbamoyl)-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril.
- 31. 6-(1'-Carbamoyl)-äthoxy-3,4-dihydrocarbostyril.
- 32. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel°v(CH2)nrA-(cH2)n-C0R45O98Ö2/1G12•Μ.R1 Wasserstoff, C^^-Alkyl, C2-^-Alkenyl oder Aralkyl bedeutet,B -CH2-, -CH2-CH2- oder -CH=CH- bedeutet,A -C- (worin R2 und R, gleich oder unterschiedlichsein können und je Wasserstoff oder C^^-Alkyl darstellen) oder -CH=CH- bedeutet,R^ -OR5 (worin R5 Wasserstoff, C1 Q-Alkyl, Cyclo-alkyl oder Aralkyl darstellt) oder -Nn^ bedeutet (worin Rgund R7 gleich oder unterschiedlich sein können und je Wasserstoff, C1 λ-Alkyl oder Aralkyl darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden können, die weiter ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann), undm und η je 0 oder eine positive ganze Zahl bedeuten und m + η nicht mehr als 11 bedeutet, dadurch gekennzeichnet , daß man(a) eine Verbindung der Formel0(CH2)m-A-(CH2)nCNworin R1, B, A, m und η die zuvor gegebenen . Bedeutungen besitzen, hydrolysiert, wobei man eine Verbindung der Formel509882/10120(CH2)m-A-(CH2)nC00Herhält, worin R1, B, A, m und η die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen, und dann das Produkt der Formel (I-b) mit einem Alkohol der Formel Hr1OH umsetzt, worin R5 1 C1-8-AIkVl, Cycloalkyl oder Aralkyl bedeutet, wobei man eine Verbindung der Formelq(CH2)m-A-(CH2)nC00R!5(I-a)erhält, worin R1, R'c» B, A, m und η die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen, oder(b) eine Verbindung der Formel0jCH2)m-A-(CH2)nCN -B^O (VI)I
Riworin R^, B, A, m und η die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Alkohol der FormelR'5OHworin R1 die zuvor gegebene Bedeutung besitzt, der Alkoho-5
lyse unterwirft, wobei man eine Verbindung der Formel509882/1012OjCH2)m-A-(CH2Jn-GOOR·5
-B(T-a)erhält, worin R^, R· A, B, m und η die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen, oder(c) eine Verbindung der Formel
OH(IDworir» R^ die oben gegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindimg der FormelX-(CH2)m-A-(CH2)nC00R'5 (III)umsetzt, worin R1C1 A, m und η die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Halogenatom bedeutet, wobei man eine Verbindung der FormelOv(CH2)m-A-(CH2)nCOOR'5(I-a)erhält, worin R1, R'c, A, B, m und η die zuvor gegebenen Definitionen besitzen, oder(d) eine Verbindung der Formel509882/ 1012)m-A-(CH2)nC00R«5(I-a)wo/-in R1, R'ir» A, B, m und η die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Amin der Formelworin Rg und Ry die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, wobei man eine Verbindung der Formel/R6' q(CH2)m-A-(CH2)nC0N<^(I-c)erhält, worin R1, Rg, Ry, A, B, m und η die zuvor gegebenen Definitionen besitzen. - 33. Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von Thrombose und Embolie, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 31 als aktiven Bestandteil und pharmazeutisch annehmbare Trägermaterialien oder Verdünnungsstoffe enthält.509882/1012
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