DE1470413B - Quaternäre Ammoniumverbindungen und deren Herstellung - Google Patents
Quaternäre Ammoniumverbindungen und deren HerstellungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft quaternäre Ammoniumverbindungen der allgemeinen Formel I und deren Herstellung.
Es hat sich herausgestellt, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I
CH2
-CH3
CH2-(CH2)/
:\-O-CH = CH-O-
R1
in der η die Zahl 1 oder 2, R1 entweder eine Methyl-,
Äthyl-, n-Propyl- oder n-Butylgruppe und X ein Äquivalent eines Anions bedeutet, gegen Syphacia
obvelata und Aspiculuris tetraptera in Mäusen, Ancylostoma caninum, Toxocara canis und T. cati
in Mäusen und Katzen, Uncinaria stenocephala, Toxacaris leonina und Trichuris vulpis in Hunden,
und Trichuris trichiura, Oesophagostomun apiostomum und Physaloptera spp. in Affen wirksam sind
und besonders niedrige orale Toxizitäten bei Mäusen ' haben. ■
Die Wirksamkeit dieser Verbindungen liegt in dem Kation, während das äquivalente Anion, welches
mit dem Kation verbunden ist, hierfür verhältnismäßig unwichtig ist. Jedoch soll es pharmakologisch
und pharmazeutisch verträglich, das heißt z. B. ein Bromid-, Chlorid-, p-Toluolsulfonat-, Methylsulfatoder
Äthylsulfation sein.
In der nachfolgenden Tabelle werden die Wirksamkeiten und Toxizitäten sowie der jeweilige therapeutische Index von Verbindungen der allgemeinen
Formel I und von den bekannten, vermicid wirkenden Verbindungen Pyrviniumpamoat und Pyrviniumjodid
angegeben. Pyrvinium ist eine Kurzbezeichnung für das 6 - Dimethylamine -2-[2-(2,5- dimethyl -1 - phenyl-3-pyrrolyl)-vinyl]-l-methylchinoliniumion.
Die Verbindungen wurden an Mäusen oral verabfolgt und die einzelnen Dosen in Milligramm Kation pro
Kilogramm Körpergewicht der Mäuse gemessen. Die Wirksamkeiten wurden gegenüber Syphacia obvelata
am Prozentsatz der entfernten Würmer gemessen. Die Toxizitäten wurden als LD50 = mg Kation/kg
Körpergewicht und der jeweilige therapeutische Index als LD50/Dosis für 100%ige (bzw. bei den mit + gekennzeichneten
Werten für 99%ige) Wirksamkeit bestimmt. Aus der Tabelle geht klar hervor, daß die
Verbindungen der Erfindung kleinere LD50-Werte
und höhere therapeutische Indizes als bekannte Pyrviniumverbindungen aufweisen und diesen daher
überlegen sind.
Wirksamkeit, Toxizität und therapeutischer Index von erfindungsgemäßen Verbindungen
und von Pyrviniumpamoat und -jodid
60
65
| Verbindung der allgemeinen Formel I |
I! | X | Wirksamkeit |
0/
. 10 |
LD50 | Thera. peutischer |
| R1 | r | j | Dosis | 100 | Index | |
| CH3 | 20 | 85 bis 99 | >1000 | >50 | ||
| 1 | j | 20 | 100 | |||
| C2H5 | 20 | 100 | 1350 | 136 | ||
| 10 | 95 | |||||
| 1 | Cl | 7,5 | 100 | |||
| C2H5 | 10 | 100 | 600 | 120 | ||
| 5 | 90 | |||||
| 2,5 |
| Verbindung der allgemeinen Formel I |
η | X | Wirksamkeit | "I" | LD50 | Thera peutischer |
| R1 | 1 | J | Dosis | 100 | Index | |
| U-C3H7 | 20 | 100 | 1500 | 100 | ||
| 2 | J | 15 | 100 | |||
| CH3 | 20 | 98 | >1000 | >50 | ||
| "2 | J | 10 | 100 | |||
| C2H5 | 20 | 100 | 800 | .80 . | ||
| 10 | 85 | |||||
| 2 | J | 5 | 100 | |||
| H-C3H7 | 20 | 98 | 450 | 22,5 | ||
| 2 | J | 10 | 99 | |||
| ^C4H9 | 20 | 85 | 300 | 15 + | ||
| Pyrviniumpamoat | 10 | 100 | ||||
| 10 | 99 | 14 | 1,4 | |||
| 3 | 86 | |||||
| Pyrviniumjodid | 2 | 99 | ||||
| 20 | 96 | 18 | I + | |||
| 10 | 65 | |||||
| 5 ■ | ||||||
Die Verbindungen des Distilbazolkations entsprechend der allgemeinen Formel I werden in an sich
bekannter Weise so hergestellt, daß ein entsprechend substituierter p-Aminobenzaldehyd mit einem quaternären
Salz des 2,6-Lutidins der allgemeinen Formel II
in der R1 und X die obengenannte Bedeutung aufweisen, kondensiert und gegebenenfalls die so erhaltene
Verbindung ebenfalls in an sich bekannter Weise in das Salz eines anderen pharmazeutisch oder
pharmakologisch verträglichen Anions übergeführt wird. Die Reaktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel,
wie einem niedrigen Alkohol, in Gegenwart eines Katalysators, wie eines sekundären Amins,
ζ. Β. Piperidin, durchgeführt.
Vorzugsweise sollte das äquivalente Anion des quaternären Salzes der allgemeinen Formel II ein
Anion der gleichen Art oder das gleiche Anion sein wie das, welches mit dem Distilbazolkation in der
allgemeinen Formel I zu verbinden gewünscht wird, weil die Verbindungen des Distilbazolkations in den
meisten Lösungen sehr gering löslich sind, und die doppelte Umsetzung der Verbindungen zu Salzen
eines anderen Anions demgemäß unbefriedigend verläuft.
Um das gewünschte Anion in dem quaternären Salz der allgemeinen Formel II zu erhalten, wird das
Salz durch Quaternisierüng von 2,6-Lutidin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
R1X
(ΙΠ)
in der R1 die obengenannte Bedeutung besitzt und X ein Äquivalent des gewünschten Anions darstellt,
oder durch überführung mittels doppelter Umsetzung des so hergestellten Salzes in das Salz mit dem gewünschten
Anion hergestellt. Wenn z. B. R1 ein Äthylrest und X ein Jodid- oder Methylsulfation sein
soll, wird Äthyljodid bzw. Äthylmethylsulfat für die Quaternisierüng von 2,6-Lutidin benutzt; wenn z. B.
das Jodid des quaternären Salzes vorliegt und das Chlorid gewünscht wird, kann die doppelte Umsetzung
durch Erwärmen des Jodids mit methanolischem Chlorwasserstoff bewirkt werden.
Der Chemismus der Herstellung des quaternären Salzes der allgemeinen Formel II und der Verbindungen
des Distilbazolkations entsprechend der allgemeinen Formel I begrenzt ziemlich genau die Art
der Gruppe R1 in den Verbindungen des Distilbazolkations. Die übliche Verringerung der Reaktionsfähigkeit
von Alkylhalogeniden mit zunehmender Größe der Alkylgruppe wird durch die sterische
Hinderung der zwei Methylgruppen im 2,6-Lutidin verstärkt. Aus diesem Grunde ist R1 keine verzweigte
Alkylgruppe, sondern eine niedermolekulare Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit pharmazeutisch oder pharmakologisch verträglichem
Anion können als vermicide Mittel verwendet werden.
Die Verbindungen des Distilbazolkations entsprechend der allgemeinen Formel I sind tiefgefärbte
Kristalle, deren Oberflächenfarbe sich in dem Bereich von Dunkelrot bis fast Schwarz bewegt und deren
Lösungen, wenn sie genügend konzentriert sind, im Bereich von Rosa bis Rot liegen. Die Verbindungen
sind indessen in Wasser so unlöslich, daß das Wasser nicht sichtbar gefärbt ist. Die Farbe geht auf ein
intensives, aber breites Absorptionsband zurück; das Maximum liegt bei ungefähr 495 πΐμ (Cm = 55 000
bis 60 000), aber die intensive Absorption (Cm = 40 000 oder darüber) erscheint von ungefähr 460 bis 530 ηΐμ.
Die Verbindungen des Distilbazolkations entsprechend der allgemeinen Formel I schmelzen gut bei über
200° C. Sie schmelzen wahrscheinlich unter Zersetzung, was in gewisser Weise von der Geschwindigkeit
der Erhitzung abhängig ist. Ferner macht die dunkle Farbe der Verbindungen die genaue Feststellung der
Schmelzpunkte außerordentlich schwierig. Daher sind die Angaben der Schmelzpunkte in den nachfolgenden
Beispielen nur als annähernd zu betrachten. Sie sind von geringem Wert für die Identifizierung und von
keinem Wert für das Reinheitskriterium.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Ein Gemisch aus 2,6-Lutidin (107 g) und Äthyljodid (312 g) wurde auf einem Dampfbad unter
Rückfluß 24 Stunden behandelt. Der sich gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat weitere
24 Stunden unter Rückfluß behandelt; dieses Verfahren wurde wiederholt. Nach zweimaligem Umkristallisieren
aus Äthanol wurde reines N-Äthyl-2,6-lutidiniumjodid
erhalten; der Schmelzpunkt liegt bei 212 bis 214°.
Ein Gemisch aus 1,4-Dibrombutan (216 g), Methanol (500 ml) und Anilin (465 g) wurde auf einem Dampfbad
unter Rückfluß 5 Stunden lang auf 100° erhitzt. Das Methanol wurde verdampft und eine 40- bis
50%ige wäßrige Natriumhydroxydlösung (120 g Hydroxyd) zum Rückstand hinzugefügt. Die organische
Schicht wurde mit Äther" aufgenommen und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Der Äther
und das Kaliumcarbonat wurden entfernt und das überschüssige Anilin im Vakuum abdestilliert. Man
erhielt so N-Phenylpyrrolidin mit einem Siedepunkt
' von 133 bis 134°/19 mm Hg.
Zu in einem Eisbad abgekühltem Dimethylformamid (32 ml) wurde unter Rühren im Verlauf von 10 Minuten
Phosphoroxychlorid (9 ml; äquivalent 16 g) hinzugefügt. Über den Zeitraum von 15 bis 30 Minuten
wurde N-Phenylpyrrolidin (15 g) tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 bis 21J2 Stunden lang
auf 100°-erhitzt, gekühlt und in Eis gegossen (100 g). Die wäßrige Lösung wurde auf einen pH-Wert von 11
durch Zugabe einer 40- bis 50%igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung
(ungefähr 25 g Hydroxyd) eingestellt.
Nachdem sie V2 bis 1 Stunde gestanden hatte, wurde
der p-Pyrrolidinbenzaldehyd mit Äther extrahiert. Der Ätherauszug wurde über Kaliumcarbonat getrocknet,
das Carbonat entfernt und die getrocknete Ätherlösung konzentriert; der Aldehyd kristallisierte
beim Abkühlen aus. Er wurde durch Umkristallisieren aus Äther, worin er nur mäßig löslich ist, aus Hexan,
worin er sehr geringfügig löslich ist, oder aus dem Gemisch beider gereinigt. Er hatte einen Schmelzpunkt
von 85 bis 860C.
Ein Gemisch aus N-Äthyl-2,6-lutidiniumjodid (2,6 g), Methanol (100 ml), p-Pyrrolidinbenzaldehyd (4,2 g)
und Piperidin (1 ml) wurde auf einem Dampfbad unter Rückfluß behandelt. In weniger als einer Stunde
fiel festes 2,6-Bis-(p-pyrrolidinostyryl)-l-äthylpyridiniumjodid aus, und ein kräftiges Stoßen setzte ein.
Nach 2 Stunden wurden die festen Bestandteile gesammelt und die Filtrate unter Rückfluß weitere
20 Stunden behandelt. So wurde eine zweite Portion und, nachdem das Filtrat einen weiteren Tag lang
gestanden hatte, eine dritte Portion erhalten. Die Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 282 bis 283°.
Sie zeigte sich in heißem Methanol nahezu unlöslich
und wurde durch mehrmaliges Waschen mit Äther gereinigt und dann ein- oder zweimal mit der zehn-
oder zwanzigfachen Gewichtsmenge heißen Methanols digeriert. Weil eine Umkristallisierung schwierig ist,
sollten weitgehend alle unlöslichen Verunreinigungen, wie Staub und Siedesteinchen, von den leicht zu
reinigenden Reaktionspartnern der Endkondensationsstufe entfernt und danach soweit wie möglich
ferngehalten werden.
Bei einer Durchführung in größerem Maßstabe wird das Stoßen in der Endkondensationsstufe ein
erhebliches Problem. In jedem Fall sollte ein kräftiger Rührer benutzt werden oder das Reaktionsgemisch
auf einer Temperatur von 60 bis 65°, d. h. unter dem Siedepunkt von Methanol, gehalten werden.
B e i s ρ i e 1 2
N-Äthyl-2,6-lutidiniumjodid (10 g) wurde in Methanol (200 ml) aufgelöst und Chlorwasserstoff eingeleitet,
bis 20 g absorbiert waren. Die Lösung wurde dann auf einem Dampfbad erwärmt, wobei der
größte Teil des Lösungsmittels nach und nach abdestilliert wurde; dann wurde methanolischer Chlorwasserstoff
(100 ml; 10%) hinzugefügt und der Vorgang wiederholt. Der Kolben wurde auf einem Dampfbad
evakuiert; der Rückstand von N-Äthyl-2,6-lutidiniumchlorid
war für synthetische Zwecke geeignet. N -Äthyl - 2,6 - lutidiniumchlorid und ρ - Pyrrolidinbenzaldehyd
wurden in einer ähnlichen wie im Beispiel 1 beschriebenen Weise kondensiert. Das so
erhaltene 2,6-Bis-(p-pyrrolidinostyryl-1 -äthylpyridiniumchlorid
zersetzte sich oberhalb 270°.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise, wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben,
hergestellt:
a) 2,6-Bis-(p-pyrrolidinostyryl)-l -methylpyridiniumjodid, das unter Zersetzung bei 295 bis 297°
schmilzt;
b) 2,6-Bis-(pyrrolidinostyryl)-1 -n-propylpyridiniumjodid,
das -unter Zersetzung bei 265 bis 267° schmilzt, und
c) 2,6 - Bis - (p - pyrrolidinostyryl) -1 - η - propylpyridinium-p-toluolsulfat,
das sich bei 260° zersetzt.
B e i s ρ i e 1 4
In ähnlicher wie im Beispiel 1 beschriebener Weise wurde N-Phenylpiperidin in p-Piperidinbenzaldehyd,
Schmelzpunkt 63 bis 64°, übergeführt und zur Her-Stellung folgender Verbindungen benutzt:
a) 2,6-Bis-(p-piperidinostyryl)-l -methylpyridiniumjodid, das unter Zersetzung bei 222 bis 225°
schmilzt;
b) 2,6 - Bis - (p - piperidinostyryl) -1 - äthylpyridiniumjodid,
das unter Zersetzung bei 242 bis 244° schmilzt;
c) 2,6 - Bis - (p - piperidinostyryl) -1 - η - propylpyridiniumjodid,
das unter Zersetzung bei 228 bis 229° schmilzt, und
d) 2,6-Bis-(p-piperidinostyryl)-l-n-butylpyridiniumjodid,
das unter Zersetzung bei 245 bis 247° schmilzt.
Claims (2)
- Patentansprüche: 1. Quaternäre Ammoniumverbindungen der allgemeinen Formel ICH2CH2-(CH2)f \—CH = CH->N R1in der η die Zahl 1 oder 2, R1 entweder eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder n-Butylgruppe und X ein Äquivalent eines Anions bedeutet.
- 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeich-H,Cin der R1 und X die obengenannte Bedeutung aufweisen, kondensiert und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung ebenfalls in an sich bekann-CH = CHnet, daß man in an sich bekannter Weise einen entsprechend substituierten p-Aminobenzaldehyd mit einem quaternären Salz der allgemeinen Formel IIter Weise in das Salz eines anderen pharmazeutisch oder pharmakologisch verträglichen Anions überführt.
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