DE1470284C - beta- geschweifte Klammer auf 1-Methyl-4- eckige Klammer auf l-methyl-4-(l-methyl-4-fonnylamino-pyrrol-2-carboxamido)-pyrrol-2-carboxamido eckige Klammer zu -pyrrol-2carboxamido geschweifte Klammer zu -propionamidin sowie dessen Säureadditionssalze - Google Patents
beta- geschweifte Klammer auf 1-Methyl-4- eckige Klammer auf l-methyl-4-(l-methyl-4-fonnylamino-pyrrol-2-carboxamido)-pyrrol-2-carboxamido eckige Klammer zu -pyrrol-2carboxamido geschweifte Klammer zu -propionamidin sowie dessen SäureadditionssalzeInfo
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf ein Pyrrolderivat der Formel
CHO
-NH
'NH,
NHCH2CH2 — C
NH
_
und dessen Säureadditionssalze.
Die neue Verbindung kann sowohl auf dem Gebiet der Medizin als auch der Landwirtschaft verwendet werden.
Die Ausgangsverbindung zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung ist ein Pyrrolderivat der folgenden
Formel:
O7N
NH
Das in der Literatur noch nicht beschriebene j3-{l-Methyl-4-[l-methyl-4-nitro-pyrrol-2-carboxamido)-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido}-propionitril
(II), kann wie folgt hergestellt werden: Die in der Literatur beschriebene 1-Methyl-4
- nitro - pyrrol - 2 - carbonsäure wird durch Behandlung mit Thionylchlorid in das Säurechlorid
übergeführt und dann mit /9-Aminopropionitril
zu β - (1 - Methyl - 4 - nitro - pyrrol - 2 - carboxamido)-propionitril
kondensiert; letzteres wird zunächst katalytisch zu β - (1 - Methyl - 4 - amino - pyrrol - 2 - carboxamido)-propionitril
hydriert und dann mit dem 1-Methyl - 4 - nitro - pyrrol - 2 - carbonsäurechlorid zum
β - [1 - Methyl - 4 - (1 - methyl - 4 - nitro - pyrrol-2 - carboxamido) - pyrrol - 2 - carboxamido] - propionitril
kondensiert.
(Π)
NHCH7CH2CN
β - [1 - Methyl - 4 - (1 - methyl - 4 - nitro - pyrrol-2
- carboxamido) - pyrrol - 2 - carboxamido] - propionitril, hergestellt wie vorher beschrieben, wird zunächst
zu β - [1 - Methyl - 4 - (1 - methyl - 4 - aminopyrrol - 2 - carboxamido) - pyrrol - 2 - carboxamido]-propionitril
hydriert und dann mit l-Methyl-4-nitropyrrol-2-carbonsäurechlorid
zum gewünschten Ausgangsprodukt kondensiert. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird das Ausgangsprodukt der
Formel II mit einem wasserfreien niederen aliphatischen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, in Anwesenheit
von trockenem Chlorwasserstoffgas und bei etwa 00C umgesetzt. Nach Ende der Reaktion wird
das Lösungsmittel abgedampft, wobei man einen Rückstand erhält, in dem das entsprechende Iminoätherhydrochlorid
der folgenden Formel
O7N
CO
-NH
OR'
1 (in)
NHCH2CH2 — C
NH
worin R' eine niedere Alkylgruppe bedeutet, vorhan- peratur von etwa O0C umgesetzt. Die Reaktion wird
den ist. vorzugsweise bei Raumtemperatur vollendet; das
Das Iminoätherhydrochlorid der Formel III wird 55 Produkt, das sich aus der Reaktionsmischung ab-
in reiner oder roher Form mit wasserfreiem Ammo- scheidet, ist das entsprechende Amidinhydrochlorid
niakgas in einem absoluten, niederen aliphatischen Al- und hat folgende Formel:
kohol, wie Methanol oder Äthanol, bei einer Tem-
kohol, wie Methanol oder Äthanol, bei einer Tem-
O2N
CO-
-NH-
CO-
NH7
(IV)
NH-CH7CH7-C
NH
Das Amidinhydrochlorid der Formel IV wird in einem Lösungsmittel aus der Gruppe Wasser, wäßrige
verdünnte Essig- oder Salzsäure und ein niedriger aliphatischer Alkohol, wie Methanol oder Äthanol,
entweder gelöst oder suspendiert; es wird dann bei 5 Raumtemperatur und unter Atmosphärendruck in
Anwesenheit eines Katalysators, wie 5 bis 10% Palladium auf Tierkohle oder Platindioxyd, hydriert.
Das so erhaltene Produkt, das sowohl als freie Base als auch als Salz abgetrennt werden kann, wird
dann mit gemischtem Anhydrid von Ameisensäure und Essigsäure HCOOCOCH3, gegebenenfalls in
Anwesenheit eines tertiären Amins, wie Pyridin, Triäthylamin oder Dimethylanilin, umgesetzt. Die
Umsetzung mit dem gemischten Anhydrid bei 0 bis 50C und die Isolierung wird in an sich bekannter
Weise durchgeführt.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I kann in an sich bekannter Weise in die entsprechenden
ungiftigen organischen und anorganischen Säureadditionssalze, wie Hydrochloride, Sulfate, Phosphate,
ν Acetate, Maleate, Ascorbate, Succinate, Benzoate, '' Salicylate, übergeführt werden.
Die neue Verbindung nach der Erfindung zeigt interessante biologische Eigenschaften für ihre Verwendung
auf dem Gebiet der Landwirtschaft sowie auch in der Human- und Veterinärmedizin.
In der Landwirtschaft ist es nützlich als Pilzbekämpfungsmittel und als Abwehrmittel gegen Nagetiere
und Vögel. Es zeigt Wirkung gegen Pizbefall, beispielsweise gegen Bohnenrost, verursacht durch
Uromyces appendiculatus; gegen Nelkenrost, verursacht durch Uromyces dianthi; gegen Birnenschorf,
verursacht durch Fusicladium pirinum; gegen Cercospora beticola oder Alternaria tenuis. Die Abwehreigenschaften
gegen Nagetiere und Vögel sind ersichtlich, wenn man den Tieren Futter anbietet, das die
erfindungsgemäße Verbindung enthält. Man bemerkt, daß die Tiere dieses Futter praktisch zurückweisen.
Diese Eigenschaften sind sehr nützlich, um z. B. Saatgut vor dem Fraß durch Vögel und Nagetiere
zu schützen. Zur Verwendung auf dem Gebiet der Landwirtschaft kann die erfindungsgemäße Verbinf,
dung in Mischung mit einem inerten, festen öder flüssigen Träger, wie Pulver oder Lösungen, die auf
die zu schützenden Pflanzen versprüht oder verstäubt werden, Verwendung finden.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann in der Human- oder Veterinärmedizin als Mittel gegen
Pilze, Trypanosomen, Protozoen, Bakterien, Viren und Tumore verwendet werden. Sie zeigt insbesondere
eine überraschende Wirksamkeit, indem sie die Vermehrung von pathogenen Viren hindert und tierische
Gewebezellen gegen Virusinfektionen schützt, ohne dabei erhebliche Symtome von Toxizität zu zeigen.
Außerdem zeigt die erfindungsgemäße Verbindung interessante zytostatische Eigenschaften gegen Tumorgewebezellen,
wobei sie den Prozeß der Zellteilung sowohl in vitro als auch in vivo hemmen, wie
durch Versuche an verschiedenen Arten von experimentellen Mäusetumoren gezeigt werden konnte.
ß-{\ -Methyl-4- [1 -methyl-4-(l -methyl-4-formylamino
- pyrrol - 2 - carboxamido) - pyrrol - 2 - carboxamido] - pyrrol - 2 - carboxamido} - propionamidin
wurde hinsichtlich seiner antiviralen Aktivität »in vitro« und »in vivo« im Vergleich mit 5-Jod-2'-desoxyuridin
geprüft. Im »In-vitro«-Versuch an Herpes zoster nach dem in der Literatur beschriebenen
Verfahren (Rapp, Journ. Immunol. 93 [1964] S. 643), zeigte sich, daß die erwähnte Verbindung
bei einer Dosis von 20 y/ccm eine Aktivität wie das 5-Jod-2'-desoxyuridin aufweist, indes ohne ernste
zythologische Veränderungen und die Hemmung der Zellteilung wie bei 5-Jod-2'-desoxyuridin.
Auch im »In-vivo«-Versuch zeigte sich die untersuchte Verbindung nach der Erfindung bei experimentellen
Hornhautbindehautentzündungen an Kaninchen dem 5-Jod-2'-desoxyuridin überlegen.
Da die beiden geprüften Verbindungen therapeutisch nur lokal (topisch) angewendet werden, läßt
sich eine akute und chronische Toxizität nicht wie üblich bei Arzneimitteln systemisch durch Verabreichung
an Versuchstiere bestimmen. Es sind aber Versuche auf Zellkulturen »in vitro« angestellt worden,
die geeignet waren, die wirklichen Verhältnisse so nachzubilden, wie sie sich bei »In-vivo«-Versuchen
abspielen sollten.
Bei einem so durchgeführten Vergleichsversuch hemmte die erfindungsgemäße Verbindung bei einer
Dosis von 40 y/ccm während 72 Stunden die Vermehrung der »in vitro« gezüchteten Heia-Zellen nicht.
Hingegen hemmte 5-Jod-2'-desoxyuridin die Vermehrung der Zellen, wenn es in Dosierungen von 10 bis
2,5 y/ccm angewandt wurde. Das geht auch aus den Literaturstellen über menschliche Fibroblastkultur
(Rawls und Mitarbeiter, Proceedings of Phe Society of Experimental Biology and Medicine, Bd. 109,
S. 251 [1962] hervor.
Auch hinsichtlich der antiprotozoarischen Aktivität zeigte sich die untersuchte Verbindung gemäß
der Erfindung in »in vitro« und »in vivo« an Entamoeba histolytica dem zum Vergleich gewählten bekannten
Antibiotikum Aminosidin überlegen.
Zur Verwendung in der Human- und Veterinärmedizin enthalten die pharmazeutischen Zubereitungen
des erfindungsgemäß hergestellten Produktes einen festen oder flüssigen Träger, je nach der gewählten
Verabreichung, die oral, rektal oder parenteral durchgeführt werden kann.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung:
Beispiel
^-{l-Methyl-4-[l-methyl-4-(l-methyl-4-formyl-
^-{l-Methyl-4-[l-methyl-4-(l-methyl-4-formyl-
amino-pyrrol-2-carboxamido)-pyrrol-2-car-
boxamido]-pyrrol-2-carboxamido}-propionamidin
und dessen Salze
200 ml Thionylchlorid werden zu 100 g 1-Methyl-4-nitro-pyrrol-2-carbonsäure,
die in der Literatur (Journal of the American Chemical Society, Bd. 79 [1957], S. 1266) beschrieben ist, zugetropft. Nach
Ende des Zusatzes wird die Reaktionsmischung 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Das nach völliger
Entfernung des Thionylchlorids im Vakuum erhaltene Säurechlorid wird in 11 Benzol gelöst und unter
Rühren zu einer Lösung von 42 g /J-Amino-propionitril in 800 ml Wasser, die 70,5 g Natrium-bikarbonat
enthält, zugesetzt. Die Mischung wird unter Rühren bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen, dann
wird der Niederschlag abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die Ausbeute ist 100 g /3-(l-Methyl-4
- nitro - pyrrol - 2 - carboxamido) - propionitril; Fp. = 135 bis 137° C.
=778;
= 280.
= 280.
8 g β - (1 - Methyl - 4 - nitro - pyrrol - 2 - carboxamido)-propionitril
in 140 ml Dimethylformamid und 70 ml Wasser werden bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck
in Anwesenheit von 2,7 g 10% Palladium-Tierkohle hydriert. Die vom Katalysator abfiltrierte
Lösung wird 3mal mit Wasser verdünnt und dann mit 3,4 g Natriumbikarbonat und mit dem Chlorid
von 1 - Methyl - 4 - nitro - pyrrol - 2 - carbonsäure, erhalten aus 5,7 g der, wie vorher beschrieben, hergestellten
freien Säure versetzt. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene
gelbe Produkt wird abgetrennt, mit Bikarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. /?-[l-Methyl-4
- (1 - methyl - 4 - nitro - pyrrol - 2 - carboxamido) - pyrrol-2 - carboxamido] - propionitril (Formel II π = 1)
kristallisiert aus Äthanol und schmilzt bei 254 bis 255° C; Ausbeute 6,4 g.
ASKf0"= 241πΐμ,Ε!1 = 561;
A SSf0"= 284 ΐημ, Ε}* =650.
A SSf0"= 284 ΐημ, Ε}* =650.
20
5,9 g β - [1 - Methyl - 4 - (1 - methyl - 4 - nitro - pyrrol-2-carboxamido)-pyrrol-2-carboxamido]-propionitril
werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst, mit 50 ml Wasser versetzt und in Anwesenheit von 2 g
10% Palladium-Tierkohle bei Raumtemperatur und unter Atmosphärendruck hydriert. Die vom Katalysator
abfiltrierte Lösung wird mit 3,5 g des Chlorids von 1 - Methyl - 4 - nitro - pyrrol - 2 - carbonsäure versetzt
und ergibt 6,3 g β - {1 - Methyl - 4 - [1 - methyl-4 - (1 - methyl - 4 - nitro - pyrrol - 2 - carboxamido) - pyrr ol-2-carboxamido]
-pyrrol-2-carboxamido}-propionitril (Formel Π, η = 2), das aus "Dimethylformamid und
Wasser umkristalüsiert wird; Fp. (Zersetzung) 270°C.
4 g des obigen Produktes werden in 160 ml absolutem Äthanol suspendiert, und es wird wasserfreie
Salzsäure bis zur Sättigung eingeleitet. Nach Stehen über Nacht bei 0 bis 5° C wird die Lösung zur Trockne
eingedampft, und der Rückstand, der aus dem entsprechenden Iminoäther (Formel III, η = 2) besteht,
wird mit wasserfreiem Äther gewaschen, in 50 ml absolutem Äthanol suspendiert, dann mit 25 ml ammoniakgesättigtem
Äthanol bei 0° C versetzt und weiterhin bei 0° C mit Ammoniakgas gesättigt. Nach Stehenlassen
bei Raumtemperatur über Nacht wird das erhaltene Produkt abgetrennt. /S-{l-Methyl-4-[l-methyl-4
- (1 - methyl -A- nitro - pyrrol - 2 - carboxamido) - pyrrol-2
- carboxamido] - pyrrol - 2 - carboxamido} - propionamidin-hydrochlorid (Formel IV, π = 2) kristallisiert
aus Methanol und schmilzt bei 199 bis 207° C; Ausbeute 4,2 g.
χ SSf0"= 24Om(X, Ε}*. = 520;
ASi/.'0"= 297 mn, EH = 632.
ASi/.'0"= 297 mn, EH = 632.
500 mg des letzteren Produktes werden in 15 ml Essigsäure und 1,5 ml Wasser suspendiert und bei
Raumtemperatur und unter Atmosphärendruck in Anwesenheit von 200 mg Adams Platindioxyd hydriert.
Der Rückstand wird lyophilisiert und mit Methanol und Äthyläther aufgenommen. Aus der
organischen Lösung wird auf übliche Weise ß-{\-Methyl - 4 - [1 - methyl - 4 - (1 - methyl - 4 - amino - pyrrol-2
- carboxamido) - pyrrol - 2 - carboxamido] - pyrrol-2-carboxamido}-propionamidin
entweder als freie Base oder als ungiftiges organisches oder anorganisches f
Additionssalz isoliert. '
500mg der obigen Verbindung werden bei. 0°C
mit 5 ml des gemischten Anhydrids von Ameisensäure und Essigsäure HCOOCOCH3 versetzt. Die Mischung
wird über Nacht bei 0 bis 5° C stehengelassen, dann wird der Überschuß des Anhydrids mit Eis zersetzt,
und die Mischung wird lyophilisiert. Der Rückstand wird aus verdünnter Salzsäure kristallisiert. Es werden
300 mg β - {1 - Methyl - 4 - [ 1 - methyl - 4 - formylaminopyrrol
- 2 - carboxamido) - pyrrol - 2 - carboxamido]-pyrrol - 2 - carboxamido} - propionamidin - hydrochlorid
erhalten; dies ist eine weiße hygroskopische Substanz, die bei 185 bis 189° C schmilzt.
λ^ΟΗ=236,5πΐμ, Ε}*. = 573;
λ™=302πΐμ, Ε} 1 = 694.
λ™=302πΐμ, Ε} 1 = 694.
Claims (1)
- Patentanspruch:^-{l-Methyl-4-[l-methyl-4-(l-methyl-4-formylamino - pyrrol - 2 - carboxamido) - pyrrol-2 - carboxamido] - pyrrol - 2 - carboxamido} - propionamidin sowie dessen Säureadditionssalze.
Family
ID=
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