Verfahren zur Herstellung von iO,11-Dihydro-5H-dibenzo [a,d]cycloheptenen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 10, 11-Dihydro-SH-dibenzo- [a,d]cycloheptenen, welche in 5-Stellung mit einer tertiären Aminopropylid'engruppe, in der 3-Stellung mit einem Sulfamoylrest substituiert sind.
Diese Verbindungen entsprechen der folgenden Formel
EMI1.1
worin R und R' Niederalkylradikaie, z. B. verzweigte oder unverzweigte Ketten mit bis zu 4 Kohlenstoff- atomen, R" und R"'Niederalkylradikale, das heisst ver zweigte oder gerade Ketten mit bis zu 6, insbesondere bis zu 4, Kohlenstoffatomen, oder zusammen mit dem
Stickstoff einen l-Piperidyl-, 4-Morpholinyl-, l-Pyrroli dyl- oder 1-Niederalky1-4-piperazinyl-Rest bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser 10,1 1-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptene der genannten Formel ist nun dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Brom- oder 3-Jod-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten-5-on mit einer Halogensulfonsäure, vorzugsweise einer Fluorsulfonsäure, zum entsprechenden 10,11-Dihydro-7-brom- bzw. -jod-3-halogen-sulfonylketon umsetzt, dieses Keton mit einer Verbindung der Formel
EMI1.2
zur Reaktion bringt, wobei eine Verbindung der Formel
EMI1.3
entsteht, wobei Hal Brom oder Jod bedeutet, diese Verbindung enthalogeniert, die enthalogenierte Verbindung mit einem Grignard-Reagens der Formel
EMI1.4
in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels zur Reaktion bringt, das erhaltene Additionsprodukt zum entsprechenden 5 -Oxy - 5 -(3-tert.-aminopropyl)
Derivat hydrolysiert und dieses schliesslich dehydratisiert.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren kann man z. B. die bevorzugte Verbindung
5-(3-Dimethylaminopropyliden)-10,11-dihydro 3-dimethylsulfamoyl-5H-dibenzo- [a,d]cyclohepten herstellen.
Nach einer besonderen Ausführungsart des Verfahrens lassen sich ferner die folgenden 10,11 -Dihydro-5H- dibenzo[a,d]cycloheptene herstellen, welche sich thera- peutisch als besonders geeignet erwiesen haben: 5-(3-Dimethylaminopropyliden)-3 -diäthyl- sulfamoyl-l 0, -dihydro-5H-dibenzo- [a,d]cyclohepten,
5-(3-Dimethylaminopropyliden)-3-di-n-butyl sulfamoyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten,
5-[3-(1-Methyl-4-piperazinyl)-propyliden]
3-dimethyl-sulfamoyl-10,11-dihydro
5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, 5-I3 -(dr-Morpholinyl) -propyliden]-3 -dimethyl- sulfamoyl-10, -dihydro-5H-dibenzo- [a, djcyclohepten,
5-[3-(1-Piperidyl)-propyliden]-3-dimethyl- sulfamoyl-l 0,11 -dihydro-5H-dibenzo- [a,djcyclohepten,
5-[3-(1-Pyrrolidyl)
-propyliden]-3-dimethyl- suifamoyl-10, 11 -dihydro-5H-dibenzo- [a, djcyclohepten,
5-(3-Dimethylaminopropyliden) -3 -(N-äthyl-
N-methyl)-sulfamoyl-10, 11-dihydro-
5H-dibenzo [a, d] cyclohepten.
Der Grund warum, gemäss der oben genannten Formel, das Halogen in 7-Stellung Jod oder vorzugsweise Brom sein muss, ist der, dass die angegebene Enthalogenisierung mit den entsprechenden Chlor- oder Fluorderivaten nicht durchgeführt werden kann.
Der 10,11 - Dihydro -SH-dibenzo[a, d] cycloheptenj- on-Ausgangsstoff, der in 3-Stellung Brom oder Jod aufweist, kann gemäss dem für die Herstellung des in 3-Stellung Chlor enthaltenden Derivats in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Das auf diese Weise hergestellte 3-Brom-iG, 1 1-dihydro-5H-dibenzo- Ca,dlcyclohepten-5-on hat einen Schmelzpunkt von 79,5 bis 80,50 C.
Im ersten Schritt des erfindungsgemässen Verfahrens wird ein 10,11 - Dihydro -3 - brom- oder -3-jod-5H-di- benzo[a, d]cyclohepten-5-on mit einer Halogensulfonsäure, vorzugsweise Fluorsulfonsäure, behandelt, wobei das entsprechende 10,1 1-Dihydro-7-brom- bzw. -jod-3 halogensulfonyl-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on erhalten wird. Es ist bei diesem Schritt vom genannten 3-Halogen-keton auszugehen. Das Halogen wirkt als blockierende Gruppe, wobei die Bildung des unerwünschten di- (halogensulfonyl)-substïtuierten Ketons vermieden wird.
Die Umsetzung des Ketons mit insbesondere Fluorsulfonsäure kann z. B. in Gegenwart eines geeigneten inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt werden.
Als Lösungsmittel kann aber auch die Fluorsulfonsäure selber zweckdienlich sein. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder bei erhöhten Temperaturen, z. B. bis zu etwa 1000 C, erfolgen. Zweckmässig ist dafür eine Temperatur von 80-900C. Es ist von Vorteil, einen Überschuss an Fluorsulfonsäure zu verwenden, insbesondere dann, wenn sie zugleich Lösungsmittel ist. Nach Beendigung der Umsetzung wird die Reaktionsmischung zweckmässig in Eiswasser gegossen und der Niederschlag abfiltriert. Das Rohprodukt kann durch geeignete Umkristallisation leicht gereinigt werden.
Im zweiten Verfahrensschritt wird das Halogensulfonyl mit einem Dialkylamin, z. B. Dimethylamin, zur Reaktion gebracht, und zwar zweckmässig in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z. B. Dioxan, wobei man das bei Raumtemperatur gasförmige Amin z. B. durch eine wässrige Lösung hindurchperlen lässt.
Bei Verwendung anderer Dialkylamine, z. B. solcher, die bei Zimmertemperatur flüssig sind, ist die Gegenwart eines Lösungsmittels nicht nötig. Je nach Zweckmässig- keit kann die Reaktion bei Zimmertemperatur oder erhöhter Temperatur erfolgen, z. B. durch Erhitzen beim Rückfluss.
Das Verhältnis der Reaktionsteilnehmer ist nicht kritisch. Man verwendet aber vorzugsweise einen Über- schuss an Amin, insbesondere wenn dieses zugleich als Lösungsmittel dient.
Das Reaktionsprodukt kann nach beendeter Umsetzung z. B. durch Eindampfen des Gemisches zur Trockne, ferner durch Extrahieren und Abdampfen des Lösungsmittels abgetrennt und hierauf durch Umkristal- lisieren in reiner Form gewonnen werden.
Im dritten Verfahrensschritt wird die erhaltene aminierte Verbindung dehalogeniert, vmd zwar vorzugsweise durch katalytische Hydrierung bei Atmosphärendruck.
Dabei kann man z. B. wie folgt vorgehen: Man behandelt eine Lösung der zu enthalogenierenden Verbindung in einem organischen Lösungsmittel, das eine ausreichende Menge an einem Halogenwasserstoffakzeptor enthält, z. B. Triäthylamin, in Gegenwart eines Katalysators, z. B. 10 % igem Palladium-auf-Kohle, mit Wasserstoff, bis die theoretische Menge davon absorbiert ist. Nach Entfernen des Katalysators und des Lösungsmittels wird der rohe Rückstand mit einem organischen Lösungsmittel verrieben, um so Reste von Halogenwasserstoff durch Filtrieren abzutrennen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels bleibt das rohe Produkt zurück, welches durch Umkristallisation gereinigt werden kann.
Im folgenden Verfahrensschritt wird die erhaltene dehalogenierte Verbindung mit einem Grignard-Reagens der angegebenen Formel in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, vorzugsweise Tetrahydrofuran, umgesetzt. Mit Hilfe dieses Lösungsmittels gelingt es ferner, das Grignard-Reagens rasch und in hoher Ausbeute herzustellen.
Die Umsetzung mit diesem Reagens führt man zweckmässig unter anfänglicher Kühlung durch, z. B. unter Verwendung eines : Eisbades. Dann kann die Um- setzung bei Raumtemperatur beendet werden, wobei die Verwendung des gleichen Lösungsmittels sowohl für die Herstellung des Grignard-Reagenzes als auch für die Umsetzung mit dem Keton eine grosse Vereinfachung möglich macht.
Die nun folgende Hydrolysierung des Grignard Adduktes wird vorzugsweise unter milden Bedingungen durchgeführt, jedenfalls ist ein stark saures Milieu zu verwenden. Es kann auch blosses Wasser dazu verwendet werden, z. B. wie folgt:
Nach der Umsetzung wird das Lösungsmittel zweckmässig entfernt, z. B. durch Vakuumdestillation. Hierauf erfolgt die Hydrolyse des Produktes z. B. in benzolischer Lösung unter Zugabe von Wasser oder einer Ammoniumchloridlösung, zweckmässig unter Kühlung.
Die Hydroxyverbindung kann hierauf durch Verdampfen des Lösungsmittels und nach Abtrennung von anorganischen Bestandteilen isoliert werden.
Die nun folgende Dehydratisierung wird zweckmässig in Gegenwart von Acetylchlorid, Essigsäureanhydrid oder Thionylchlorid als Dehydratisierungsmittel durchgeführt, wobei die Hydroxyverbindung unmittelbar oder erst nach Überführung in deren Salz (z. B. Hydrochlorid, Hydrobromid oder Sulfat) dehydratisiert werden kann, was letzteres zweckmässiger sein kann.
Für diese Umsetzung kann ein Überschuss an Dehydratisierungsmittel und/oder Lösungsmittel angewendet werden.
Das Endprodukt kann hierauf nach Alkalischmachen des Reaktionsgemisches und dann durch Extrahieren und Abdampfen des Lösungsmittels isoliert werden.
Es sei jedoch darauf hingewiesen, dass die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen in geometrischen Isomeren erhalten werden. Ihre Trennung in die a- bzw. ss-Form kann nach bekannten Methoden erfolgen wie sie im Beispiel angegeben sind.
Wie schon erwähnt, besitzen diese neuen Verbindungen parmakologisch beruhigende und antidepressive Wirkung. Es wurde aber festgestellt, dass eine der isomeren Formen bedeutend aktiver ist als die andere. Dies trifft insbesondere für die,-Form des
3-Dimethyisulfamoyl-5-(3-dimethylamino propyliden)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptens zu.
Beispiel 3 -Dimethylsulfamoyl-5-(3 -dimethylamino propyliden)-10, -dihydro-5H-dibenzo- [a,d]cyclohepten A. 7-Brom-3-fluorsulfonyl-10, 11-dihydro-5H-dibenzo- [a,d]cyclohepten-5-on
100 ml Fluorsulfonsäure werden in einen 300-ml Dreihalsrundkolben gefüllt. Dieser Rundkolben ist mit einem Einleitungs- und Ableitungsrohr aus Polyäthylen versehen, weich letzteres einen bis zur Hälfte mit wasserfreiem Natriumfluorid gefüllten Ansatz aufweist.
Während der Reaktion wird eine Stickstoffatmosphäre aufrechterhalten. Unter Rühren gibt man dann 17,0 g (0, 059 Mol) 3-Brom - 10,11 11-dihydro-5iH-dibenzo-[a, d]- cyclohepten-5 -on portionenweise innerhalb 20 Minuten zu. Nach Rühren während weiteren 10 Minuten wird die dunkeigrüne Lösung auf einem Dampfbad 61/2 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird dann auf Zimmertemperatur gekühlt, vorsichtig unter Rühren in 1¸ kg zerkleinertes Eis gegossen und über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Der ausgeschiedene braune Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in einem Vakuum-Exsikkator über Natriumhydroxyd getrocknet und dann in einem Soxhlet-Extraktor mit 700 ml siedendem Cyclohexan während 16 Stunden extrahiert.
Nach Abkühlen scheiden sich aus dem Cyclohexan-Extrakt 11,65 g (53 % Ausbeute)
7-Brom-3-fluorsulfony1-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten-5-on, in Form von dunkelgelben Flocken, F. = 148-151 C, aus. Durch Umkristallisieren aus Äther und Cyclohexan ergibt sich eine analytische Probe mit F. = 150-152 C.
Analyse:
Berechnet für C¯15^H¯10^O¯3^FBrS:
C 48,79 H 2,73 S 8,69
Gefunden: C 48,78 H 2,83 S 8,87 B. 7-Brom-3-dimethylsulfamoyl-10,11-dihydro
5H-dibenzo [a, d]-cyclohepten-5-on
2,5 g (0,00677 Mol) 7-Brom-3-fluorsulfonyl-10, 11- dihydro - 5H - dibenzo[a,d]cyclohepten - 5-on zusammen mit 30 ml 25 % igem wässrigem Dimethylamin und 30 ml p-Dioxan wurden beim Rückfluss während 3 Stunden erhitzt. Die so erhaltene braune Lösung wurde unter reduziertem Druck zur Trockne abgedampft und der Rückstand mit Benzol und Wasser aufgenommen.
Nach Waschen mit Wasser wird die Benzolschicht unter reduziertem Druck zur Trockne abgedampft, wobei 2,1 g (80 % Ausbeute) 7-Brom-3-dimethylsulfamoyl-1 0,11 -di hydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on, als braungelber Rückstand, mit F. = 142-145 C, erhalten werden. Eine analytische Probe weist nach Umkristallisieren aus Gemischen von Benzol und Hexan mit Methanol einen F. = 146-148 C auf.
Analyse:
Berechnet für CH1603NBrS :
C 51,78 H 4,09 N 3,55
Gefunden: C 51,71 H 4,12 N 3,53 C. 3-Dimethylsulfamoyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a,d] -cyclohepten-5 -on
8,0 g (0,0203 Mol) des erhaltenen Bromcyclohepten- 5-ons werden in einem Gemisch von 100 m1 absolutem Äthanol, 70 ml Dimethylformamid und 5 mi Triäthylamin gelöst. Die Lösung wird bei Atmosphärendruck und in Gegenwart von 600 mg eines Katalysators aus 10% Palladium auf Kohle, bis die Wasserstoffaufnahme aufhört, hydriert. Der Katalysator wird dann abfiltriert und mit absolutem Äthanol gewaschen.
Das Filtrat wird hernach unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Benzol zerrieben. Das unlösliche Triäthylamin-hydrobromid wird abfiltriert und das Benzolfiltrat unter reduziertem Druck zur Trockne abgedampft. Durch Kristallisieren des weissen Rückstandes aus absolutem Äthanol erhält man 6,1 g (97 % Ausbeute) 3-Dimethylsulfamoyl-10,11-dihydro5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on mit F. = 122-124 C.
Der Schmelzpunkt bleibt nach Umkristallisieren aus absolutem Äthanol unverändert.
Analyse:
Berechnet für C17H17O3NS:
C 64,74 H 5,44 N 4,44
Gefunden: C 64,20 H 5,47 N 4,16 D. 3-Dimethylsulfamoy1-5-(3-dimethylaminopropyl)
5-oxy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
Das Grignard-Reagens wird aus 4,86 g (0,2 Grammatom), Magnesium und 24,34 g (0,2 Mol) 3-Dimethylaminopropylchlorid in 100 ml Tetrahydrofuan, gemäss Literaturangabe, hergestellt.
In einer Stickstoffatmosphäre, welche während der Durchführung der Reaktion aufrechterhalten wird, gibt man 7,0 ml einer 1 7molaren Lösung des Grignard- Reagens in Tetrahydrofuran tropfenweise innerhalb 15 Minuten zu einer in einem Eisbad gerührten Lösung von 2,0 g (0,0064 Mol) 3-Dimethylsulfamoyl-10,11-dihydro- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on in 25 ml Tetrahydrofuran zu. Nach fortgesetztem Rühren während weiteren 15 Minuten in der Kälte und 11/2 Stunden bei Zimmertemperatur wird das Lösungsmittel unterhalb 400 C unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird dann in 25 ml Benzol und nach Kühlen in einem Eisbad das Grignard-Additionsprodukt durch tropfenweise Zugabe von 8 ml Wasser hydrolysiert.
Die Benzollösung wird dann von dem gelatinösen Niederschlag abdekantiert, welcher dann noch dreimal mit je 20 ml siedendem Benzol extrahiert wird. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit Wasser gewaschen und dann zweimal mit 20 ml 0,lmolarer Zitronensäure extrahiert. Der Säureextrakt wird mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und die Base in Benzol extrahiert. Nach Abdampfen des gewünschten Benzolextraktes unter reduziertem Druck und Umkristallisieren des weissen Rückstandes aus 75 % Äthanol ergeben sich 1,68 g (65,5 % Ausbeute)
3 -Dimethylsulfamoyl-5 -(3 -dimethylaminopropyl)
10,11 -dihydro-5-oxy-5H-dibenzo- [a,djcyclohepten mit F. = 148,5-149,5 C. Der Schmelzpunkt blieb nach Umkristallisieren aus Cyclohexan unverändert.
Analyse:
Berechnet für C22H2803N2S :
C 65,97 H 7,05 N 7,00
Gefunden: C 65,93 H 7,18 N 6,90 E. 3-Dimethylsulfamoyl-5-(3-dimethylamino propyliden-20,11-dihydro-5H-dibenzo [a,djcyclohepten
Eine Lösung von 2,72 g (0,00175 Mol)
3-Dimethhylsufamoyl-5-(3-dimethylaminopropyl)
10,11-dihydro-5-oxy-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten, in 20 ml Trifluroressigsäure und 12 ml Trifluoressigsäureanhydrid wir während 1 Stunde beim Rückfluss erhitzt.
Nach einstündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur werden die Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgedampft. Der sirupöse Rückstand wird mit Wasser behandelt, in einem Eisbad gekühlt, mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Nach Abdampfen des gewaschenen Benzolextraktes hinterbleiben 2,7 g der öligen Base. Das Hydrogenoxalat-Salz wird durch Behandlung einer Lösung der Base in Isopropylalkohol mit einer Lösung an leicht überschüssiger Oxalsäure in Isopropylalkohol erhalten. Man erhält 2,9 g (90,5 % Ausbeute)
3 -Dimethylsulfamoyl-5 -(3 -dimethylamino propyliden)-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten-hydrogenoxalat mit F. = 192 bis 2000 C (Zers.). Dieses aus einem Gemisch von geometrischen Isomeren bestehende Material wird mit 300 ml siedendem Isopropylalkohol zerrieben.
Man filtriert 1,45 g unlösliches a-Isomer ab und kristallisiert wiederholt aus absolutem Methanol um, bis ein konstanter Schmelzpunkt von 222-223 C (Zers.) erreicht wird.
Analyse:
Berechnet für C22H2602N2S . C2H2O4:
C 61,00 H 5,97 N 5,93
Gefunden: C 60,74 H 5,91 N 5,89
Das erhaltene Isopropylalkohol-Filtrat wird auf die Hälfte des Volumen s eingeengt und abgekühlt. Dabei kristallisteren 1,18 g ss-Isomer mit F. = 194-196 C (Zers.) aus. Ein konstanter Schmelzpunkt von 198 bis 1990 C (Zers.) wird nach wiederholten Umkristallisierungen aus einem Gemisch von absolutem Athanol und absolutem Äther mit Isopropylalkohol erreicht.
Analyse :
Berechnet für C23H2602N2S C2H204 :
C 61,00 H 5,97 N 5,93
Gefunden: C 60,92 H 6,09 N 5,87