DE1468905A1

DE1468905A1 - Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen

Info

Publication number: DE1468905A1
Application number: DE19651468905
Authority: DE
Inventors: Barton Derek Harold Richard
Original assignee: RES INST MEDICINE CHEM
Current assignee: RES INST MEDICINE CHEM
Priority date: 1964-04-07
Filing date: 1965-04-07
Publication date: 1969-01-30
Also published as: NL6504443A; JPS5132626B1; DE1468905C3; GB1110792A; US3464979A; CH550156A; GB1112840A; IL23298A; BE662208A; DK126111B; CH557337A; FR6219M; SE332172B; NO125774B; DE1468905B2

Description

Research Institute for Medicine and Chemistry, Inc.,

Cambridge, Massachusetts, U.S

Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen

laaaasssaasaaaaaa:

Pie vorliegende Erfindung betrifft.Verfahren zur Herstellung neuer Steroidverbindungen mit Betrogener Aktivität.

Bis jetzt wiesen in der Hunantherapie brauchbare Steroide mit östrogener Aktivität einen voll aromatischen Ring A auf. Bei der Verabreichung erzeugen sie gewöhnlich unerwünschte «ebeneffekte wie beispielsweise Brechrtia, epigastrische Schmerzen und in manchen Fällen Erbrtj»h*O, *.,

Es wurde nun gefunden, dass bestimmte, nachfolgend genauer beschriebene Steroide mit entweder einer oder zwei Doppelbindungen im Ring A als Pro-^etrogene wirksam sind, d.h. sie werden nach der Verabreichung an Menschen in östrogene umgewandelt, wie durcÄ ein· gtsteigerte Urinauescheidung von Östrogen-Stoffwcohtelorodukten, östron, Östradiol und östriol, Abnahme dee

-/- . H68905

Phosphor-Spiegels im Serum etc. angezeigt wird. Weiter wurde gefunden, dass die Verabreichung dieser Pro-Östrogene normalerweise keinen Brechreiz oder epigastrischen Schmerz nach sich zieht, dies bedeutet einen klaren Fortschritt in der Therapie <>

Nach der vorliegenden Erfindung werden Steroide mit Cyclopentan-perhydrophenanthren-Struktur mit entweder einer Doppelbindung, namentlich in der 5(6)-Stellung, der 5(1O)-Stellung oder der 4(5)-Stellung oder mit zwei Doppelbindungen, namentlich in den 1(10)- und 5(6)-Stellungen oder den 1(2)- und 4(5)-Stellungen geschaffen, wobei die 3-Stellung einen Hydroxyl-, Acyloxy- oder Keto-Substituenten, die 6-Stellung einen Keto-Substituenten oder ein 'Wasserstoff atom und ein Halogen, wie Fluor, einen Hydroxyl- oder Acyloxy-Substituenten oder eine Oxymethylen- oder Lactonbrücke zur 10-Stellung, und die 10-Stellung, wenn sie gesättigt ist, einen Hydroxymethyl-, Acyloxymethyl», Halogennethyl- oder Aldehydo-Substituenten aufweisen., Dabei trägt die 6-Stellung einen Substituenten, wenn Doppelbindungen in den 1(10)- und «•(5)-Sbel ιuucen vorhanden sind, es tritt keine Oxymethylenbrücke, die die 6- und 10-Stellung verbindet, auf, wenn in den 1(10)- und 4-(5)-Stellungen Doppelbindungen und in der 17-Stellung ein Keto-Subatituent stehen, die 17-3tellung trägt eine Methylengruppe, wenn sich lediglich in der 5(6)-Stellung eine Doppelbindung befindet, in 10-Stellung befindet sich ein Halogeninethyl-Substituent oder in der 17-Stellung ein Methylen-Substituent, wenn die einzig vorhandene Doppelbindung sich in der 4(5)-Stellunc befindet.

909905/105G

.3-

Die neuen, erfindungsgemäöeen pro-östrogenen Steroide können beispielsweise in den Ringen A und B eine der folgenden Teilstrukturen aufweisen: D

Dabei bedeuten R eine Hydroxyl- oder Acyloxygrupne und

2

R ein Wasserstoffatom oder R und R zusammen eine Ketogruppe, R* ein Wasserstoff atom oder einen ß-H fl-Acyloxy-, oL~ oder ß-H&logensubstituenten, wie Fluor, und R

Wasserstoff oder R^ und R zusammen eine KetogruT>ne.

II

1 2

Dabei haben R und R die oben nnter 1) angegebene Bedeutung. 5)

909805/1056

-*- H68905

12
Dabei haben R und R die unter 1) angegebene Bedeutung, R^ bedeutet Halogen, wie Iod, oder eine Hydroxyl- oder Acyloxy gruppe und R ist Wasserstoff oder bildet zusammen mit R-* eine Oxid- oder Lactonbrücke. Die unterbrochene Linie zwischen der 1- und 2-Stellung zeigt an, dass wahlweise eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder eine Einfachbindung vorliegen kann, wobei die 17-Stellung einen Methylen-Substituenten trägt, wenn keine 1(2)-Doppelbindung vorliegt und wobei keine Oxidobrücke vorhanden ist, wenn eine 1(2)-Doppelbindung und ein 17-Ketosubstituent vorliegt.

1 2
Dabei haben R und R die unter 1) angegebene Bedeutung und R^r ist ein Hydroxyl-, Acyloxy- oder Ketosubstituent. Mit dem hier verwendeten Ausdruck "Steroide" sind Verbindungen auf der Basis der Cyclopentan-perhydrophenanthren-Ringstruktur gemeint, die verschiedene Substituenten aufweisen können, so eine Alkylgruppe, wie beispielsweise eine Methylgruppe, in der 2-, 6- oder 16-Stellung in <*,- oder ß-Konfiguration, verschiedene Substituenten in der 17-Stellung in ^- oder ß-Konfiguration, wie ein Halogenatom, eine Keto-, Hydroxyl-, Kohlenwasserstoffgruppe wie beispielsweise Methylen, Äthinyl, Halogenäthinyl,

909805/1056

Buta-1, 5-diinyl oder 1,5-Dimethylhexyl, eine Ac.vlgruppe wie beispielsweise eine Acetylgruppe, eine c^-Hydroxyäthyl- _t\ oder eine Hydroxyacetylgruppe oder ein Ketalderivat davon, ein Halogenatom wie beispielsweise Fluor oder CJhlor in 11- oder 12-Stellung oder ein lodatom oder eine Alkylgruppe in der 18-Stellung.

Wie oben angegeben, sind die neuen Verbindung als Pro-Östrogene wirksam und sind verwendbar in der Behandlung von Fost-Menopaune-Syndrom, primärer Amenorrhöe, Dismenorrhöe, Milchfluss, Osteoporose und Akromegalie. Sie weisen gegenüber den vorher verwendeten östrogenen den Vorteil auf, geringen oder keinen Brechreiz» epigastrischen Schmerz oder Erbrechen bei der Verabreichung rnflb sich bringen

Wenn die Steroide Alkylgruppen als Substituenten tragen, besitzen diese vorzugsweise 1-8 Kohlenstoffatome. Acylftruppen sind vorzugsweise niedrige aliphatische Acylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Acetylgruppe n, oder Aroylgruppen wie BenzoyJ,. .

Eine wichtige Gruppe der erfindungsgemässen Verbindüngen sind die 3ß,6ß-Dihydroxy-5(10)-de|hydrosteroide mit der Teilstruktur I und ihre Acyloxy4erivate« Eine we.-gen ihrer Aktivität als Pro-Östrogen und als Zwischenprodukt bei der Herstellung anderer erfindungsgemässer Verbindungen besonders nützliche Verbindung ist 3ß,6ß-Dihydroxy-19rnor-androst-5(10)-en-17-on.

Auch die Verbindungen mit der Teilstruktur ΙΪΙ sind ; wichtig, besonders die, die in der 17-Stellung eine Keto- oder Acyloxygruppe aufweisen. Der Substituent IK ist vor- , zugsweise Acetyloxy oder Iod oder bildet mit R einen Oxid«

909805/105«

oder Lactonring. 1,4-Diene sind bevorzugt. Wegen ihrer pro-östrogenen Aktivität besonders nützliche Verbindungen sind Androsta-1,4-dien-17ß,19-diol-3~on-diacetat, 6ß,19-0xa-androsta-l,^/i~dien-17ß-ol-3-on, Androsta-1,4-dien-6ß-ol-3»17-dion-19-carbonsäure-6,19-lacton, 19-Iod-17-acetoxy-androst-4-en-3-on und Androsta~4-en-3»17~dion-6ß-ol-19-carbonsäurelacton.

Weiterhin sind eine besonders wichtige Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen die mit einer Methylengruppe in 17-Stellung. Besonders nützliche Verbindungen dieser Art sind 6ß,l9~0xido-17-methylen-androst-4-en-3-on, 19-Acyloxy-17-raethylen-androst-4-en-3-one wie beispielsweise das Acetat, und 3ß-Hydroxy-17-methylen-androst-5-en-19-al und seine 3ster. Bei dieser Gruppe von Verbindungen sind die Ringe G und D vorzugsweise unsubstituiert, die 18-Stellung kann Jedoch vorzugsweise eine Alkylgruppe und die 13-Stellung eine Ä'thylgruppe tragen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind einzeln oder zu mehreren zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern oder Bindemitteln zur Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Präparaten geeignet. Die Präparate können auch das Androsta-1,4~dien-i7ß»19~diol-3-=on-diacetat, das vorbeschrieben ist, aber nicht als pro-östrogen wirksames Steroid, enthalten. Diese Präparate können mit Nutzen, bei der Behandlung von Menopause- und Postmenopause-Syndromen, funktionellem Uterusbluten, Uberfüllung der Bffust post partuEi, weiblichem Hypogonadismus, Schwangerschaftsunfällen und seniler Vaginitis verwendet werden. Weiter wirken die Präparate, wie andere östrogene Verbin-

; 909805/1056 original w&

~^?- H 6 890 5

düngen auch, auf dtfn Cholesterinspiegel des Serums erniedrigend und sind deshalb bei der Behandlung von Hypercholestennäraie, verbunden mit Hypertonie, Arteriosclerose und arterioselerotischer Herzkrankheit verwendbar. Allein oder kombiniert mit Schwangerschaftsverbindungen können die Präparate auch als Antifruchtbarkeitsmittel verwendet werden. Ein weiterer Vorteil der Präparate ist ihre im Vergleich mit üblichen östrogenen erniedrigte Tendenz, die Salz- und Wasserretention zu induzieren. Das ist besonders vorteilhaft bei alten Personen, die mit Öde- · men verbundene Krankheiten haben.

Die Präparate, die die erfindungsgemässen Verbindungen enthalten, können in Form von oralen, parenteralen, rectalenoder lokalen Arzneimitteln angewendet werden. Die bevorzugte Verabreichungsart ist sublingual als Pastillen» Orale Rezepturen schliessen beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragees, Pastillen und ähnliche Dosierungseinheits-Formen ebenso wie Sirups, Elixiere, Emulsionen etc. ein. Als pharmazeutischer Träger oder als Bindemittel kann beispielsweise ein für solche Rezepturen übliches verwendet werden, wie Stärke, Lactose, Talk, Magnesiumstearat etc. in Tabletten, Dragees und Pastillen, Gelantine für Kapseln, und für die flüssigen Arzneimittel Wasser oder öl mit suspendierenden, euraulgierenden, dispergierenden, eindickenden, geschmaqkgebenden Agentien etc.

Pat*enterale Rezepturen enthalten das aktive Steroid in einer parenteral verträglichen Flüssigkeit, beispielsweise in »terilem Wasser, ölen wie Erdnussöl oder Äthyloleat, ölißen Emulsionen etc. in Lösung oder Suspension.

Recta'ie Rezepturen enthalten eine Suppositorium-

909805/1056

grundlage, beispielsweise eine Polyglykol- oder Carbowachsbaeis.

Lokale Rezepturen enthalten das aktive Steroid in einer Grundlage für lokal anwendbare Arzneimittel, beispielsweise einer Salbe, Crdrae oder Lotion etc. der Träger oder das Bindemittel sind beispielsweise für solche Rezepturen übliche.

Die Dosierungseinheit-Formen der Präparate, die die erfindungsgemässen Verbindungen enthalten, enthalten vorzugsweise 0,05 bis 100 mg aktives Steroid, vorzugsweise 0,1 bis 50 mg. Einheiten mit 1,0 bis 25 mg sind besonders geeignet.

Beispiele für brauchbare Dosierungseinheiten sind Tabletten zur oralen oder sublingualen Verabreichung mit 2,5 oder 25 mg aktive Substanz.

Bei den 17-Methylensteroiden sind oft relativ niedrige Dosierungen wirksam und Dosierungseinheiten, die diese enthalten, weisen 0,05 bis 50 mg aktives Steroid auf, kleine Einheiten mit beispielsweise 1 bic 10 mg sind oft besonders geeignet.

Die Verbindungen Androsta-l,4~dien-l?ß,19-dioldiacetat, 6iJ,19-0xa-androsta-l,4-dien-17ß-ol-3-on und 19-Iöd-17-acetoxy-androst-4~en-3-on können oral oder sublingual in den folgenden Dosierungshöhen verabreicht werden, wobei eine gewisse Variation in Abhängigkeit von der Art des behandelten Zustandes angezeigt ist:

909805/1056

-9- 1A68905

Erleichterung der Menopause-Synptome 5-75 rag Senile Vaginitis 5-75 ng Schmerzhafte Brustüberfüllung 20-120 ng Punktionelles Uterusbluten 20-120 ng

Das Androeta-1,4-dien-6ß-ol-5, lV-säure-6,19-lacton wird vorzugsweise bei geringfügig anderen Dosierungshöhen verabreicht, wie aus dem Folgenden hervorgeht:

Erleichterung der Menopause-Symptome 2,5-40 mg Senile Vaginitis 2,5-40 mg Schmerzhafte Brustüberfüllung 10-70 mg Punktionelles Uterusbluten 10-70 mg

Die neuen, erfindungsgemässen Verbindungen können auf jede geeignete Weise hergestellt werden. Vorzugsweise können die Verbindungen mit der Teilstruktur II aus denen mit der Teilstruktur I, bei denen R' Hydroxyl und R Wasserstoff ist, durch Dehydratisierung hergestellt werden, bevorzugt bei Anwesenheit von Mineralsäure, die vorzugsweise eine niedere Carbonsäure wie Ameisen- oder Essigsäure enthält. Bei-Verwendung einer Carbonsäure wird eine etwa vorhandene Hydroxylgruppe in ^-Stellung im allgemeinen acyliert und falls eine freie Hydroxylgruppe erforderlich ist, sollte diese durch Hydrolyse, beispielsweise mit Mineralsäure, gebildet werden.

Verbindungen der Teilstruktur I, bei denen R* Fluor ist, können aus den entsprechenden Verbindungen, bei denen

909805/1056

3
R Hydroxyl ist, durch Umsetzung mit einem Fluorierungsmittel wie Fluorwasserstoff etc. hergestellt werden.

Die Verbindungen, bei denen R und/oder R* Acyloxygruppen sind, können aus den entsprechenden Verbindungen, bei denen R und/oder R^ Hydroxylgruppen sind, durch Umsetzung mit einem Acylierungsnittel, wie beispielsweise einem Carbonsäureanhydrid, -halogenid oder-azid oder einem Keton unter für diese Reagentien geeigneten Bedingungen hergestellt werden.

1 ?

Die Verbindungen, bei denen R und R und/oder

XL·

R^x und R Ketonsauerstoff bedeuten, können aus den entsprechenden Verbindungen, bei denen R und/oder R* Hydroxyl ist, durch Oxydation hergestellt werden, beispielsweise unter Verwendung einer Reagens zur Umwandlung eines sekundären Alkohols in ein Keton, wie Chrom-

»in
säure, beispielsweise* Pyridin oder Aceton, Oppenauer-

Reagentien wie Kalium-t-butylat und Benzophenon etc.

Verbindungen mit der Teilstruktur I, bei denen R"^ und R beide Wasserstoff sind, können durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung, bei der R^ Hydroxyl ist, nit Lithium-aluminiurahydrid in Gegenwart einer Lewis-Säure, beispielsweise BF, oder Aluminiumchlorid, erhalten werden.

Bei diesem Verfahren können reduzierbare Gruppen angegriffen werden und 17-Ketosteroide werden beispielsweise zu 17ß-Hydroxysteroiden reduziert.

Trägt nun das Produkt mit der Teilstruktur I eine 17-Ketogruppe und wird ein 17ß-Hydroxysubstituent benötigt, ohne dass die 6ß-Hydroxygruppe entfernt wird, kann die Reduktion mit einem Metallhydrid-Reduktionsmittel in Ab-

909805/1056

Wesenheit einer i*ewis-Säure bewirkt werden, beispielsweise nit einem Borhydrid in einem Alkohol wie Methanol.

Verbindungen mit der Teilßtruktur I, bei denen R und R^ beide Hydroxyl sind, sind deswegen von grosser Wichtigkeit, wBil sie sehr leicht durch übliche Verfahren in die verwandten, oben beschriebenen Pro-Östrogene umgewandelt werden können. Diese Verbindungen können voraugsweise durch Umsetzung einer Verbindung mit der Teilstruktur

CHO

oder

VI

(worin R Wasserstoff oder eine Acylgruppe und Hai ein Halogenatom bedeuten) mit Alkali hergestellt wurden, wobei das Kohlenstoffatom in der 19-Stellung eliminiert und eine 5(10)-Doppelbindung eingeführt wird.

Die Umsetzung mit.Alkali wird vorzugsweise unter massig kräftigen Bedingungen durchgeführt, d.h. unter Verwendung eines Alkalimetall-bydroxyds wie beispielsweise KaOH oder KOH bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei einer Temperatur zwischen 40°C und dem Kochpunkt des Reaktionsmediums. Das Reaktionsmedium ist vorzugsweise wässrig_r enthält aber günstig ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel für die umzusetzenden Stoffe, beispielsweise ein Alkenol wie Methanol oder Äthanol.

Der Aldehyd mit der Teilstruktur V kann durch Umsetzung eines Halbacetals oder eines Esters davon mit der Teilstruktur VI mit Alkali unter für eine derartige Zeit-

909805/1056

-is- H 6 8.9O 5

spanne milden Reaktionsbedingungen, dass der Aldehyd das Hauptprodukt ist, hergestellt werden. Das Alkali kann beispielsweise ein Alkalimetall-hydroxyd, -carbonat etc. in wässriger oder wässrig-alkanolischer Lösung sein, beispielsweise 0,2 η Alkalimetall-hydroxyd in Methanol Wasser 5:1 zehn Minuten lang bei Raumtemperatur.

Die Halbacetalester mit der Teilstruktur VI (R « Acyl) können beispielsweise durch Umsetzung eines Dioxide mit der Teilstruktur

VII

Hai

mit einer Verbindung, die positive Acylionen liefert, beispielsweise einer Säure, hergestellt werden, s.B. einer Alkan-carbonsäure wie Essigsäure in, einer starken Säure, beispielsweise eimer hineralsäure wie Perchlorsäure. Venn die Reaktionsmischung ein Anhydrid enthält, beispielsweise das Anhydrid der verwendeten Alkan-carbonsäure, können erhöhte Ausbeuten des Diacylderivate, bei dem R Acyl ist und in 3-Stellung eine Acyloxygruppe vorhanden ist, erhalten werden.

Die Dioxide mit der Formel VII können auch durch Oxydation mit einem Oxydationsmittel, das fähig ist, einen Alkohol zu einem Keton zu oxydieren, beispielsweise Chromsäure, in Lactone umgewandelt werden. Da bei der Reaktion eine 3-Hydroxylgruppe gebildet wird, wird diese

90 9805/1056

Gruppe zu einem Keto-Substituenten oxydiert und das 5d> -Halogenatom wird unter Bildung einer Verbindung Bit der Struktur

eliminiert.

In verwandter Veise kann ein 6ß,19-Oxidosteroid mit der Teilstruktur

Hai

mit einem Reagens, das in der Lage ist, Alkohole zu Ketonen au oxydieren, beispielsweise Chromtrioxid, oxydiert werden, wobei ein Steroid mit der Struktur

gebildet wird.

4-(5)-Dehydrosteroide können in die entsprechenden 1,4-Diene durch Dehydrierung umgewandelt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit Selendioxid oder einem chinoiden Dehydrierungsmittel wie 2,5-Dicyan~5,6- dichlor-1,4-chinon oder durch biologische Dehydrierung unter Verwendung von Organismen wie B.sphaericus oder Corynecbacterlup simplex,

909805/1058

Das Dioxid der Teilstruktur VII kann beispielsweise durch Umsetzung eines Oxims der Teilstruktur

ho;

VIII

(worin K die oben angegebene Bedeutung besitzt), mit einer Säure, beispielsweise einer starken Mineralsäure wie Chlorwasserstoff säure, vorzugsweise in Lösung in einem wässrigen, polaren Lösungsmittel, beispielsweise wässrigem Dloxan, hergestellt werden.

Das Oxim der Teilstruktur VIII kann beispielsweise durch Photolyae einer Verbindung mit der Teilstruktur

ONO

(worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt), wie in der belgischen Patentschrift Nr. 625 669 beschrieben, hergestellt werden.

Es ist auch möglich, das Halbacetal mit der Teilstruktur VI durch Umsetzung des Oxims mit der Teilstruktur VIII mit salpetriger Säure herzustellen und das ist gewöhnlich die. geeignetere Methode. Die salpetrige Säure kann beispielsweise in situ durch Umsetzung eines Nitrits, beispielsweise eines Alkalimetallnitrits, mit einer Säure,

909805/1086

-¹⁵~ 1468305

beispielsweise einer Mineralsäure wie Chlorwasserstoff« säure oder Schwefelsäure oder einer Alkancarbonsäure wie Essigsäure, erzeugt werden.

Die Verbindungen mit der Teilstruktur VII können auch zur Herstellung von Verbindungen mit der Teiletruktur

durch Oxydation verwendet werden, beispielsweise mit Chromtrioxid unter Bedingungen, bei denen das 5cC-Bromatom unter Bildung einer 4(5)-Doppelbindung eliminiert wird. Das entsprechende 1,4—Dien kann dann beispielsweise durch Selendioxid-Oxydation etc. erhalten werden.

Lactone mit der Formel III können auch durch Oxydation der Halbacetale mit der Formel VI, beispielsweise mit Chromtrioxid, gefolgt von einer Eliminierung des 5rfr»Halogenatbm8 zur Einführung einer 4(5)-Doppelbindung und Dehydrierung zur Bildung des 1,4-Diens erhalten werden.

Werden Verbindungen mit einer !^Hydroxylgruppe benötigt, so können sie durch Umsetzung des entsprechen«· den 60,19-Oxids mit einem Metall-Reduktionsmittel, das in Lösung geht, oder einem Metallion-Reduktionsmittel in einer niedrigen Wertigkeitsstufe durchgeführt werden. Das Reduktionsmittel kann beispielsweise Zinketaub oder ein Zink/Kupferpaar oder Zink in Anwesenheit einer Säure wie* einer wässrigen Hineralsäure, beispielsweise wässriger

909805/1056

-ie- U68905

jrwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder Schwefelsäure odexl stärker bevorzugt eine organische Säure wie wasserfreie oder wässrige Alkancarbonsäuren wie Essig- oder Pronionsäure sein. Ander reduzierende Metalle sind Zinn in degenwart einer Säure, Aluminiumamalgam in einem wässri-Kedium etc» Das Reduktionsmittel kann auch eine Verung enthalten, die Metallionen in einer niedrigen igkeitsstufe liefert, die zu einer höheren Wertig-

keitsstufe oxydiert werden können, beispielsweise Titan-, >m- oder Zinnsalze wie Chloride.

Wenn erfindungsgemässe 19-Ac,vloxyverbindungen gebraucht werden, können sie aus den entsprechenden 19-feydroxysteroiden durch Umsetzung mit einem geeigneten Acmierungsmittel wie einem Anhydrid oder Säurehalogenid einer Carbonsäure, beispielsweise Essig- oder Benzoesäure, hergestellt werden.

Die erfindungsgemässen 19-Iodsteroide können aus dei entsprechenden 19-Hydroxylverbiiidungen durch vorherige Umwandlung in einen reaktionsfähigen Ester wie ein Toluolp-Bulfonat und anschiiessender Umsetzung mit einem Iodid, beispielsweise einem Alkalimetalliodid wie Natriumiodid, gestellt werden.

Verbindungen mit einem Keto-Substituenten in 19-Stel- ;, das ist eine Aldehydgruppe in 10-Stellung, können Steroiden mit einem 5dkrHalogenatora und Oxidbrücken Lsehen der 19-Stellung und den 3ß- und 6ß-Stellungen, besonders einer Verbindung mit der oben angegebenen Teilsfruktur VII, durch Umsetzung mit einem Metallion in einer [.edrigen Wertigkeitsstufe oder einem Metall-Reduktions-

909805/1056 ^l

-17- 14 6 8 tO 5

■ittel, das in Lösung geht, beispielsweise Zinkstaub, vorzugsweise in Gegenwart eines Alkohole wie Äthanol oder Methanol, hergestellt werden* Unter diesen Bedingungen wird das fxk-Halogenatoro normalerweise eliminiert.

Steroide mit einem 17-Methylen-Substituenten können aus den entsprechenden 17-Ketoeteroiden durch Umsetzung mit einem Triarylphosphoniumniethyl-Salz in Anwesenheit einer starken Base hergestellt werden. Das reaktive Agens ist das Triarylphosphinmethylen/ das durch Eliminierung eines Moleküls Säure, beispielsweise HBr, bei der Umsetzung des Methylsalzes mit der Base gebildet wird. Die Base kann beispielsweise eine anorganische Base wie ein Alkalimetallhydroxyd oder -alkylat sein. Die bevorzugte Art Base ist das Lithiumalkyl, vorzugsweise Lithiumbutyl.

Die Reaktion wird vorzugsweise in einem für die reagierenden Stoffe inertem Lösungsmittel, das vorzugsweise wasserfrei ist, beispielsweise einem Äther wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthyläther etc., durchgeführt. Vorzugsweise wird die Reaktion auch in einer inerten Atmosphäre, beispielsweise unter Stickstoff, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist vorzugsweise erhöht, beispielsweise beim Kochpunkt des Reaktionsmediums·

Zur Bildung der erfindungsgemässen Verbindungen kann diese Reaktion (die "Wittig-Reaktion") entweder bei erfindungsgemllssen 17-Xetoverbindungen oder bei irgendeiner Zwischenstufe durchgeführt werden. So kann beispielsweise ein 3-IIydroxy-5«C-halogen-6ß-i9-oxido-17-ketosteroid mit einem Triarylphosphoniuinnethyl--Salz in Gegenwart einer starken Base umgesetzt werden, gefolgt von Oxydation ur»

909805/1056 '

Eliminierung von Halogenwasserstoff, wobei sich das entsprechende 3~Keto-Ä~6ß,i9-oxldosteroid ergibt, das dann durch öffnen der 6ß,19-0xidbrücke unter dem Einfluss von Zinkstaub in das entsprechende 3-KOtO-^S-19-hydroxysteroid umgewandelt werden kann, gewünschtenfalls gefolgt von Acylierung, beispielsweise Acetylierung. Δ -Steroide können in /S,* -Steroide durch Dehydrierung mit Selendioxid oder Dicyan-dichlor-chinon umgewandelt werden. Die Oxydation der ^Hydroxylgruppe kann beispielsweise unter Verwendung von Chromtrioxid, vorzugsweise in Pyridin durchgeführt werden; unter diesen Bedingungen wird Halogenwasserstoff eliminiert, wobei sich das gewünschte 3-Xeto- £-steroid ergibt.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern, ohne sie zu beschränken. Die in den Beispielen angegebenen Verbindungen sind in dem folgenden Pormelschema zusammennestellt· Alle Temperaturangaben sind ⁰C. Bei den Infrarot-Banden bedeuten s - stark, w «schwach, m - mittel, vs » sehr stark.

909805/1056

■- 19 -

U6890

xiii

xiv

U689Q5

Beispiel 1 5o(_t-Brop~3ß»19-6u.l9-*dlepoxycholeatan (IY)

'.■ Zu 14 g Oxim III in 560 ml Aceton und 14-0 ml Dioxan wer· den 112 ml Wasser und 50 ml konzentrierte ChlorwasserstoffoHure gegeben. Die Reaktionsmischung wird auf den Dampfbad 3 Stunden unter Stickstoff erhitzt. Nach Abkühlen auf O⁰C werden durch direkte Filtration 10,4 g kristallines Dioxid erhalten· Fp 118-126°. Umkristallisieren aus ither/Petroläther ergibt 7,1 g. Fp 126-129°. Die Analysenprobe hat einen Fp 131-133°.[?{}ψ + 11° (c 1,00). Analyse

Gef. C 68,15 H 9,10 0 6,?0 Br 16,50 Bor. C 67,62 H 9,05 0 6,70 Br 16,65

Beispiel 2

acetat (V)

Zu einer Lösung von 1,5 g des Dioxids IV in 75 ml Eisessig und 23 ml Essigsäureanhydrid, die auf 10°C gekühlt sind, werden 0,9 ml Perchlorsäure gegeben und die Lösung 1 1/2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert und wie üblich aufgearbeitet, wobei sich nach dem Kristallisieren aus Methanol 1,2 g einer Mischung von Stereo-Isomeren ergeben. Fp 106-146°. Sorgfältige Kristallisation aus warmer, 80 #iger Essigsäure ergibt das Diacetat mit einem Fp I5I-I54⁰, nach Umkristallisieren aus Methanol mit einem Fp von 152-154°. ¹ + 20° (c 1,00).

909805/1056

Analyse

QeJT. O 77|62 H 10,36 O 11,79 Ber. C 77,83 H 10,65 O 11,52

Beispiel 3

5ß .6a-Bpoxy-3ß-hydrox.y-19-oxo-choleatBn

^u einer Lösung von 100 mg des Diacetats V in 5 ml heissem Methanol werden 1 ml ln-Natriumhydroxyd gegeben und die Reaktionsmischung 10 Minuten bei Raumtemperatur belassen. 75 ng kristalliner Aldehyd werden durch alten. Pp 138-140°, [^j ψ , 275Ö(w), 1710(va) cm""¹

Filtration erhalten. Pp 138-140°, [^j ψ- 31° (c 0,9*).

Analyse

OeX. 0 77,65 H 10,35 0 11,80 Ber. C 77,85 H 10,65 0 11,60 %

Beispiel »

19-Norcholest-*5(10)~en-3ß.6a-dlol (Villa)

Bine Lösung von I50 mg Spoxyaldehyd VI in 10 ml 5 tigern methanoliechen Kaliumhydroxyd und 2 ml 20 tigern wässrigem Kaliumhydroxyd wird 2 1/2 Stunden lang auf einem Dampfbad am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit Hethylenchlorid extrahiert. Nach üblicher Aufarbeitung und Kristallisation aus Aceton ergeben sich 100 mg Nadeln· Pp 165-168°,(o<] ξ⁵+ 98° (ο 0,89),Ύ J^ 33OO(ts), 3200 (Schulter) cm"¹.

909808/10S8

Beiflpiel 5 *

(VIIb)

50 mg des Diols Vila ergeben bei der Acetylierung mit Essigsäureanhydrid und Pyridin bei Raumtemperatur 29 mg Diacetat. Fp 98-100°, fo<]_n + 80°,T*?* 3-760 cm"¹.

Analyse C₃₀

Gef. C 76,50 H 10,25 0 14,00 Ber. C 76,20 H 10,25 0 14,55 %

Beispiel 6

3ß«6fl-Difaydroxy-19-norandrost-5(10)-en-17-on (XI)

Eine Lösung von 10 g Oxira VIII in 200 ml Eisessig und 50 ml Wasser wird auf 70° erhitzt, es werden 5 g Natriumnitrit zugefügt, und die Reaktionsraischung weitere 4 Hinuten bei 70° gehalten. Das Produkt wird auf 0°C gekühlt, abgeschreckt mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, extrahiert mit Methylenchlorid und nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und mit Na₃SO₄ getrocknet. Einengen ergibt eine Mischung des Halbacetals IXa und des Halbacetal-acetats IXb, die nicht getrennt .sondern als solche verwendet werden.

Die rohe Mischung wird in 50 ml Methanol und einer Lösung von 5 g Kaliumhydroxyd in 20 ml Wasser gelöst und 3 Stunden unter Stickstoff auf einem Dampfbad erhitat. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, mit einer Baislösung verdünnt, mit Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte werden mit Wasser-gewaschen, getrocknet und eingeengt. Die 4,4 g sich ergebendes öl werden, an 200 g

909805/1056

Kagnesiumsilikat Chromatograph!erb» wobei sich, umkristallisiert aus Bssigsäüreäthylester, 3,3 g Diol ale Nadeln ergeben. Fp 136-140°. Die Analysenprobe hat einen Pp von 140-143V[^]J²+ 192° (c 1,00), V^ 355O(s),

3400(β), 1?20(νβ) cm"¹. Analyse C₁ oH^^-O*

Gef. C 74,31 H 9,15 O 16,53 Ber. C 74,44 H 9,02 O 16,53 # .

Beispiel 7 19-Norandrost-5(10)-en-3ßt6ß.l7ß-triol (XII)

1 g des Diols XI wird in 30 ml Methanol gelöst und 5 g Natriumborhydrid werden zugegeben und die Lösung für 1 1/2 Stunden stehen lassen. Das Produkt wird auf ein geringes Volumen konzentriert, mit Wasser verdünnt, mit Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte mit Wasser gewaschen und mit NapSO. getrocknet. Eindampfen ergibt 610 mg Produkt mit einem Pp 179-184° und Umkristallisieren aus Methanol/Essigsäureäthylester ergibt 45O mg Triol.

Fp 184-186°,f<Xj 23 ₊ f_% f-KBr 35^(inflexion). 3460(νβ) β·"¹.

Analyse

Gef. C 74,03 H 9*71 0 16,38 Ber. C 73,93 H 9,6$/ 0 16,41

Beispiel 8

(XIII)

1 g des Diols XI wird in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran,, das 2,5 K Idthiumaluminiumhydrid und 1,5 g wasserfreies Aluminiumchlorid enthalt, gelöst und die Mischung

909805/1056

U68905

unter Rückflußß und Rühren über Nacht gerührt. Das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid wird Bit Esslgeäureäthylester zerstört, die Mischung Mit 10 $iger Chlorwaseeretoffsfture verdünnt, alt Sssigsäureäthyleßter extrahiert und die Extrakte gewaschen, bis sie neutral sind und mit getrocknet. Einengen ergibt ein blassgelbes 01,

das leicht kristallisiert. Fp 133-145°. Nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester ergibt sich das IMLoI als Nadeln. Pp 143-145°, [o<] ψ - 103° (c Ι,υυ;; (Fp in der Literatur 143-144°, fo^_D + 107°). (Fp nach der Literatur⁵ 207-208°,|o<] ψ + 122,5°).

Beispiel 9

19-florandroat-l(10) ,5-dien-»3fl-ol (XIV)

3,5 g des Diols VII werden in 350 ml Ameisensäure gelöst und 10 Hinuten bei 60° erhitzt. Die Lösung wird in eine gesättigte, wässrige Natriumchloridlösung gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht mit Wasser gewaschen, bis sie neutral ist, getrocknet und eingeengt. Das sich ergebende öl (^^1740 cm , Formiat) wird in 175 ml Methanol und 175 ml 10 %iger wässriger Natriumhydroxydlösung gelöst und 1 Stunde bei Raumtemperatur gehalten. Das Produkt wird mit Wasser verdünnt und wie gewöhnlich aufgearbeitet, wobei sich das Dien mit einem Fp 134-146° ergibt. Nach Umkristallisieren aus Aceton/Hexan 2,3 g Nadeln mit einem Fp - 101°, T J^ 3630, 1740(VS) cm'¹,X ^G2^H5^OH

max 17 000).

909805/1056

-25- U68905

Analyse	n Tt ⁰Ie¹¹^	*V°2*	H 8,90	0 11,67
	Gef.	C 79,43	H 8,88	0 11,75 %
	Ber.	C 79,34
Beispiel				6β.19-oxido-17-methylen-androstan-3fl-ol
*5fi-Brom-**

Ein· Suspension von 57,5 β (0,11 Mol) Triphenylmethylphoephonlua-bromid in Z 1 wasserfreiem Xther wird mit Idthium-n-butyl (87 ml einer 15 #i*5©n Lösung, berechnet In Gewiohtstellen pro Voluiateile Hexan) unter Stickstoff behandelt und 2 Stunden bei Raumtemperatur nerUhrt. Bine Lösung von 10 g 5dk-Broa-6i3_i19-oxido-androstan-3fi-ol-17-on in 100 ml Tetrahydrofuran wird sugeg@ben und dan Rühren 4 Stunden fortgesetzt, bevor die Mischung über Nacht stehen gelassen wirdρ Der Xther wird abdtctlliiert, während trockenes Tetrahydrofuran augegeben wird, bis nahezu der gesamte Xther ersetat ist. Die Mischung wird dann 6 Stunden an Rückfluss erhitzt, gekühlt, mit Wasser verdünnt, mit Xther extrahiert und wie üblich aufgearbeitet· Sie Chromatographie des Produktes auf 1 kg sauer gewaschenen Aluminiumoxid ergibt, aus der Sluierung mit 1 $ig methanol !schein Methylenchloridj5,24 g ^-Brom-efl do-17-methylen-androstan-3B-olKristalle. 9p 182-186°. Die Analysenprobe hat einen Fp 182-186°, [*] ψ ♦ 3,46° (0 1,1). Analyse

Gef. C 62,89 H 7,65 Br 21,20 0 8,31

Ber. 0 63,03 H 7,66 Br 20,93 0 8,40

"j ■

909805/1056

-²⁶- U689Ö3

Beispiel 11

6ß_t19-Oxido-17-metb,vlen-androst-4-en-5-on

1*0 s OfO H)MoI) Bromäther aus Beispiel 1 werden in 50 ml Pyridin bei Raumtemperatur gelöst, zu einem CrO,/fyridinkomplex (aus 1,0* g CrO, und 50 ml Pyridin) gegeben und 16 Stunden stehen lassen. Die braune Lösung wird in 300 ml Wasser, das 2,1 g Natriumbicarbonet enthält, gegessen und mit Äther extrahiert· Der Extrakt ergibt nach dem Aufarbeiten ein kristallisierendes öl, das durch Chromatographie auf 30 g neutralem Aluminiumoxid (Grad III) weiter gereinigt wird. Eluieren mit Methylenchlorid ergibt 0,44 g (57 #) des gewünschten Enona in Torrn von Nadeln. Fp 126-129°· Bine Analysenprobe, Nadeln aus Methanol, hat einen Pp 127-129°.[^Jψ - 916°

(c 1,4),λ^ΟΗ3^ΟΗ 239 (C 12 600),T?^⁰¹ 1670(s), 870(s) cm"¹

max

Analyse ^C20^H26°2

Gef. C 80,52 H 8,70 0 10,69 Ber. C 80,50 H 8,79 Q 10,73 %

Beispiel 12

19~Acetoxy-17-fflethylen-andrp8t-4-en-3-on

0,914 g (3,1 raMol) Enonäther aus Beispiel 11 in 14 ml Äthanol und 8 ml Methylenchlorid werden mit 8,4 g Zinkstaub unter Rühren bei Rückfluss 20 Stunden lang-behandelt. Von der Mischung werden die Zinkrückstände abfiltriert, die Mischung wird in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Aufarbeiten des Extraktes liefert ein farbloses 01, das über 10 g neutrales Aluminium-

«08805/1056 original inspected

-27- / U689Ö5

oxid (Grad III) filtriert und alt Methylenchlorid eluiert wird. 0,824· « der rohen Alkotaolfraktion werden In 16 ml Pyridin gelöst und 5 »1 Kssigsäureanhydrid werden sugefügt. Nach 46 Stunden bei Raumtemperatur wird die Mischung aufgearbeitet und das rohe Produkt auf 30 g neutralem Aluminiumoxid (Grad III) chromatographiert. Eluieren mit Bensol/Methylenchlorid ItI ergibt ein Cl, das nach zweitägigem Stehen unter Petroläther kristallisiert und 0,562 g (35 ^) des gewünschten 19-Acetats in Form feiner Nadeln ergibt. Fp 107-109°· Umkristallisieren aus Methanol/Wasser 2:1 ergibt eine Probe mit einem Fp 110-111°.

♦ 175,8° (c 1,35),λ°^Η3^ΟΗ25?,5 m_f, («16 800),

max

173O(s), 1665(s), 1215(e) und 87O(m) cm"¹. Analyse O₂₂Hx₀O,

Gef. C 77,13 H 8,72 0 14,12 \ 8er. Q. 77,21 H 8,82 0 14,01 %

Beispiel 13 Herstellung des 5rfv-Bron-3Q.19;6ß.l9-dioxido-'17-meth.Tlen'-

androstan.

Sine Suspension von 4,32 g Triphenylmethylphoaphonium-bromid in 100 ml Xther wird mit Idthium-n-butyl (10,02 ml einer 15 $igen Lösung, berechnet in Gewichtsteilen pro Volumteile Hexan) unter Stickstoff behandelt und 2 Stunden stark gerührt. Bine Lösung von 1,134 g 5oC-Brom-3ß,19:6ß,19-dioxido-androstan-17-on in 200 ml wasserfreiem Xther wird sugefugt und die Mischung über Nacht gerührt. Der Äther wird abdestilliert, während

909805/1056

wasserfreies Tetrahydrofuran In den Reaktionskolben destilliert wird, bis die Temperatur 60° erreicht. An diesem Punkt wird weitere 6 Stunden am Rückfluss erhitzt· Die Mischung wird abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Aufarbeitung ergibt eine gummiartige Substanz, die unmittelbar auf 100 g Bit SSure gewaschenem Aluminiumoxid chromatographiert wird, wobei sich aus Methylenohlorid/Benzol (1:3) 0,34 g der gewünschten 17-Methylenverbindung ergeben. Fp 166-169°·

Beispiel 14

0,512 g des in Beispiel 15 hergestellten Äthers in 4 ml Methylenchlorid und 8 ml Äthanol werden mit 5 g Zinkstaub 4-8 Stunden unter Erhitzen am Rückfluss gerührt. Die Mischung wird gekühlt, filtriert, mit ?3 ml Methylenchlorid gewaschen, im Vakuum zur Trockne eingedampft, in 20 ml Methylenchlorid wieder aufgelöst und mit Wasser gewaschen. Die Aufarbeitung liefert ein färbloses öl* Chromatographie auf 10 g neutralem Aluminiumoxid (Grad IV) ergibt mit 0,2 #ig methanolischem Methylen-Chlorid und nach Kristallisieren aus wässrigem Methanol (1:2) 137 mg des 3ß-Hydroxy-17-methylen-androst-5-en-19-al in Form von Nadeln. Fp 121-123°, [<*] ^⁴ - 74,5° (c 1,1). Analyse

Gef, C 79,85 H 9,27 O 10,80 Ber. C 79,95 H 9,40 0 10,65 #

Beispiel 15

0,10 g des Äthers aus Beispiel 11 werden in 10 nl Benzol gelöst und 0,098 g (1,3 Äouivalente) frisch um-

909805/1056

kristallisiertes 2,3-Dicyan-5,6-41ChIOr-I_f4-chinon werden sugegeben. Me Mischung wird unter Stickstoff 40 Stunden bei massiges Rückfluss gerührt. Sann wird die Mischung gekühlt und weitere 10 ml Benaol augefügt. Die Lösung wird mit 5 al 2n-Natriumhydroxyd, 5 ml etwa In-Na₂SO,- ^Ösung, 5 al 2n-Natriumhydroxyd und 3 x 5 «1 Wasser extrahiert, ait Na₂SO^ getrocknet und wie üblich aufgearbeitet. Das Produkt krietallisiect aus wässrigem Methanol in Fora von 36,9 ng nicht einwandfrei farbloser Prismen

des 6,19-Oxido-17-methylen-androst-l,4-dien-3-on (40 Jf). Pp 119-121°,ΤJJjg⁰¹ 1680 und 1645 cm""¹.

freispiel 16

250 mg 5öt<-BroB-3ß,19:6fl,:.9-dioxidoandrootan-17-on in 5 ml Essigsäure werden mit 2 ml Jonee-Weedon-Reagens (Chromtrioxid in Aceton/Schwefelsaure) behandelt und 70 Stunden bei Raumtemperatur stehen lassen. Nach dem Eingiesaen in Wasser und Extrahieren mit Methylenchlorid wird das Produkt auf mit Säure gewaschenem Aluminiumoxid in Benaol Chromatograph!ort. SLuieren mit Benaol liefert 33 mg des Dioxids» das als Aasgangsmaterial verwendet wird· Weiteres KLuieren mit einer iethylenchlorid/Benaolrtischung ergibt 40 mg 6ß-Bydroxy-andioat-l,4~dien-.3,17-dion-19-carbronsäurelacton, das nach den Umkristallisieren Vf. mg ·..·: farbloser Nadeln ergibt. Vp ;»9-292^ο. Xn Infraroti^^pektrum besteht Identität mit authentische» Haterial. >

Beispiii 17 _N ^; ' '

700 mg 19-^droxy-17-acetoxy-6nd|»at^*e^n νοη- p-sulfonat wird mit 3 g Natri^iodid in OyolOTitnlftnoii

■"■■■ ■■ ' ■ ' **^% ^F . yh^K'--i

Η 6 89 05

2 Stunden lang unter Rückfluss'erhitzt. Sie Reaktionsraiechung wird gekühlt, in Salzlösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert» das gewaschen und über MgSO^ getrocknet wird. Die 590 rag Produkt werden auf 10 g MagneeiuBsllikat chromatographiert und mit Methanol/ ffethylenchlorid (1:20) eluiert, wobei sich 4-90 mg des gewünschten Iodide ergeben, das nach Kristallisieren aus Äthanol einen Fp 166-168° \ιηά[<]ψ + 4-5.6° aufweist. Analyse

Qef. C 55,17 H 6,41 O 10,65 I 27,65 Ber. C 55,27 H 6,36 0 10,53 I 27,84 %

Beispiel 18

^•-19-Hydroxy-t estO8 teron-17«l^-diacetat

Bine Mischung von 2 g 19-Hydroxy~testosteron*diacetat₉ 630 mg Selendioxid (sublimiert) und 2,2 ml Eisessig in 220 al t-Butanol wird 20 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Es werden weitere 630 mg Selendioxid zugegeben und weitere 9 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktlonanischung wird 15 Stunden stehen lassen, dann mit Bssigsäureäthylester verdünnt und über Diatomeenerde filtriert. Das Piltrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und dei Rückstand mit Essigsäureäthylester aufgenoraen und nacheinander mit gesättigtem, wässrigen Natviwbicarbonat, Wasser, Ammoniumsulfid (zweimal), wässrige« Hafcriumhydroxyd, In-Chlorwass er stoff säure und Wasser bl* mv» neutralen Reaktion gewaschen, getrocknet und ein-Pi gttapfti lter Rückstand wird aUß Aceton/Hexan kriatalli-

^ * ^:: ■'■ ■■ ■ ■ ι /

•ievt, wobei sich 1,6 g der gewünschten Δ - Verbindung •Tfeben. Wp 167-17O⁰O, ΨJg 1740, 1675_? 1640,

lautes/tose

-si- H68905

1620 (Schulter) cm"¹.

Beispiel 19

17ß~Acetoxy~6_t 19-oxo-andixist-l ,4

Eine Mischung von 1 g l?ß-Acetoxy-6,19-oxo-androst· 4-en-3-on, 315 mg Selendioxid (sublimiert) und 1,1 ml Eisessig in 110 i\l t-Butanol wird 20 Stundei,· lang unter Rückfluss erhitzt, danach werden 15 m .Selendioxid zugegeben und weitere 9 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Aufarbeitung wie oben angegeben und Kristallisation aus Methanol ergeben 58O mg der gewünschten -Verbindung. Pp 182-18^°,[o<J²⁵'⁵ + 26° (CHCl₅, c 0,998), » ¹⁶⁸⁰» ¹⁶5°» ^161C (Schulter), I500 cm"¹.

Analyse ^C2i Gef. C 73,66 H 7,65 0 18,69 Ber. C 71,84 H ?,W 0 18,79

Beispiel 20 6ß-Hydroxy-androat-l,4-dien-3«17»<ilon-19'"CarbonBaurelacton.

Eine Mischung von 700 mg 6ß-Hydroxy-ßndro8t-4-en-3,17-dion-19-carbonsaurelacton, 270 rag Selendioxid (sublimiert) und 0,9 ml Eisessig in 90 ml t-Butanol wird 20 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Weitere 270 mg Selendioxid

909805/1056

werden zugegeben und weitere 9 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Aufarbeitung wie in den vorstehenden Beispiel ergibt einen Rückstand, der in Methylenchlorid/Benzol (3:1) gelöst, auf 14 g Magnesiumsilikat chromatographiert und mit Methylenchlorid, das steigende Mengen Methanol enthält, eluiert wird. Die weniger polaren Fraktionen werden kombiniert und aus Aceton/Hexan kristallisiert, wobei sich 170 mg der gewünschten -Verbindung ergibt. Pp 252-

255,5° (d)t[*3§^{3f5P + 3}'⁸°

1740, 1690, 1650, 1610 (schwach) cm""¹. X ^CH3^0H 246 mit,

£ m 11 400.

mit

max

Analyse C₁₉

Gef. C 73,06 H 6,75 0 20,49 Ber. C 73,10 H 6,58 0 20,13

Beispiel 21 l^Hydroxy-^ß-acetoxy-androst-^-en^-on-toluol-p-sulfonat.

1,53 g 19-Hydroxy-17-acetoxy-androst-4-en-3-on werden mit 5,0 g p-Toluol-sulfochlorid (umkristallisiert) und 40 ml Pyridin gemischt und 44 Stunden stehen lassen. Each 60 Stunden wird die Lösung in Salzlösung gegossen und mit Hethylenchlorid extrahiert. Nach dem Väschen mit Wasser wird das Lösungsmittel bei 25° entfernt, wobei sich ein öl ergibt, das mit Methanol verrieben wird. Filtration und Umkristallisation aus Hexan ergibt das Tosylat, 1,43 g aus Hexan/Methylenchlorid mit einem

909805/1056

-53- U 68 90 5.

*p 171-172°. /^Jd⁸⁺ "° <^QH013» ° °'¹²⁾' ^rmax ¹⁶²⁰' 1670, 1740 cn**¹ und aromatische Banden.

max

909805/1056

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Steroiden mit Cyclopentan-perhydrophenanthren-Struktur mit einem nicht aromatischen Ring A, die in 50D)-Stellung eine Doppelbindung enthalten und die in 2ß- und 6iJ-Stellung Hydroxylgruppen aufweisen» dadurch gekennzeichnet, dass ein Steroid, das bezüglich der Ringe A und B die Teilstruktur

, RO ,

CHO

oder

Hai

VI

aufweist, worin R Wasserstoff oder eine Acylgruppe darstellt, unter Entfernung des Kohlenstoffatoms in der 19-Stellung und Einführung der 5(10)-Doppelbindung mit Alkali umgesetzt wird,

2e Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit Alkali mit starkem, wässrigen Alkali unter kräftigen Bedingungen durchgeführt wird. 5β Verfahren-nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit Alkali bei einer Teiaperatur zwischen 40⁰C und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung durchgeführt wird.

4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit Alkali in Gegenwart eines Lösungsmittels für die reagierenden Stoffe, das mit Wasser mischbar ist, durchgeführt wird.

909805/1056

-35- H68905

5· Verfahren nach Anspruch 4_t dadurch gekennzeichnet, dass das mit Wasser mischbare Lösungsmittel ein Alkenol ist.

6. Verfahren zur Herstellung von Steroiden mit Cyclopentan-perhydrophenanthren-Struktur mit einem nicht aromatischen Ring A, die bezüglich der Ringe A und B die Teilstruktur

II

aufweisen, worin R eine Hydroxyl- oder Acyloxygruppe

2 12

und R^ ein Wasserstoffatom darstellen oder R und R zusammen eine Ketogruppe bilden, dadurch gekennzeichnet, dass Steroide mit bezüglich der Ringe A und B folgender Teilstruktur

worin R eine Hydroxyl- oder Acyloxygruppe, R Wasser-

1 -5

stoff oder zusaranen rait R eine Oxogruppe, R^ eine Hydroxyl-

Il

gruppe und R Wasserstoff bedeuten, dehydratisiert werden. 7· Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Dehydratisierung in Gegenwart einer Mineralsäure durchgeführt wird.

$. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Mineralsäure eine niedrige Carbonsäure enthält.

909805/1056

9. Verfahren zur Herstellung von Steroiden mit Cyclopentan-perhydrophenanthren-Struktur mit nicht aromatischen Ring A, die bezüglich der Ringe A und B die Teilstruktur

aufweisen, worin R eine Hydroxyl- oder Acyloxygruppe,

2 1 -

R Wasserstoff oder zusamnen mit R eine Oxogruppe, R* Fluor und R wasserstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass die entsprechende Verbindung, worin R eine Hydroxylgruppe ist, mit einem Fluorierungsmittel umgesetzt wird.

10. Verfahren zur Herstellung von Steroiden mit Cyclopentari-perhydrophenanthren-Struktur mit nicht aromatische« Ring A, die entweder eine Doppelbindung, besonders in der 5(6)-i 5(1O)- und der 4(5)-Stellung_? oder zwei Doppelbindungen, besonders in der 1(10)- und 5(6)~Stellung oder 1(2)- und 4(5)-Stellung, enthalten und die in 3-, 6- oder 17-Stellung einen Keto-Substituenten aufweisen, dadurch gekennzeichnet, dass die entsprechenden Steroide, die in 3-, 6- oder 17-Stellung einen Hydroxyl-Substituenten enthalten, mit einem Reagens oxydiert werden, das in der Lage ist, einen sekundären Alkohol zu einem Keton EU oxydleren.

11. Verfahren zur Herstellung von Steroiden mit Cyclopentan-perhydrophenanthren-Struktur mit einem nicht aromatischen Ring A, die bezüglich der Ringe A und B die

S 09805/1056

U68905

Teilstruktur

aufweisen, wobei R eine Hydroxyl- oder Acyloxygruppe,

R Wasserstoff oder zusammen mit R eine Oxogruppe, R

Wasserstoff und R Wasserstoff

' >darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass die

entsprechende Verbindung, bei der R* Hydroxyl ist, mit

Lithium-aluminiumhydrid in Gegenwart einer Lewis-Saure

reduziert wird.

12· Verfahren zur Herstellung von Steroiden mit Cyclo pentan-perhydrophenanthren-Struktur mit nicht aromatischem

Ring A, die bezüglich der Ringe A und B die Teilstruktur

OHO

aufweisen, worin R Wasserstoff oder eine Acylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass Steroide, die bezüglich der Ringe A und B die Teilstruktur

ROv

VI

Hai

aufweisen, worin R Wasserstoff oder eine Acylgruppe und Hai ein Halogenatom bedeuten, unter milden Bedingungen

909805/1056

der Einwirkung von Alkali unterworfen werden. 13· Verfahren nach Anspruch 12» dadurch gekennzeichnet, dass als Alkali Alkalimetallhydroxide oder-carbonate in wässriger oder wässrig-alkanolischer Lösung verwendet werden. 14. Verfahren zur Herstellung von Steroiden mit Cyclopentan-perhydrophenanthren-Struktur mit nicht aromatischem Ring A, die bezüglich der Ringe A und B die Teilstruktur

"V

VI

aufweisen, worin R Wasserstoff oder eine Acylgruppe und Hai Halogenatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass Dioxidosteroide, die bezüglich der Ringe A und B die Teilstruktur

VII

■aufweisen, worin Hai ein Halogenatom ist, mit Stoffen, die Acylkationen liefern, umgesetzt werden, wobei die 33,19-Oxidbrücke geöffnet wird, was zu einer Acyloxygruppe in 3-Stellung und einer 6ß,19-Halbacetalesterbrücke führt.

15· Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass der Stoff, der Acylkationen liefert, eine Alkancarbonsäure ist, gelöst in Perchlorsäure.'
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet,

909805/1056

-⁵⁹~ H68905

dass das Anhydrid der Alkancarbonsäure anwesend ist. 17. Verfahren zur Herstellung von Steroiden mit Cyclo pentan-perhydrophenanthren-Struktur mit einem nicht aro matischen Ring A, die bezüglich der Ringe Λ und B die Teilstruktur

VII

aufweisen, worin Hal ein Halogenatom ist, dadurch gekennzeichnet, dass Steroide, die bezüglich der Ringe A und B die Teilstruktur

HON*

VIII

Br OH
aufweisen, worin Hal ein Halogenatom und R eine Acylgruppe oder Wasserstoff sind, mit Säure umgesetzt werden. 18„ "erfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass als Säure eine starke Mineralsäure in einem wässrigen, polaren Lösungsmittel gelöst verwendet wird. 19· Verfahren zur herstellung von Steroiden mit Cyclopentan-perhydrophenanthren-Struktur mit einem nicht aro-

Teilstruktur

matischen Ring A, die bezüglich der Ringe A und B die

RO

VI

o-V/Kl

rial 909805/1056

U68905

aufweisen, worin R Wasserstoff oder eine Acylgruppe und Hai ein Hmlogehatoe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dasa Steroide, die besOglioli dir Ringe A und B die Teilatruktur

aufweisen, worin Hai ein Halogenatom und R eine Acylgruone oder tfaaaeratoff bedeuten, mit salpetriger Sfture umgesetzt werden.

20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass die salpetrige Sfture in situ durch Umsetzung eines Nitrite mit einer anorganischen oder organischen Säure erzeugt wird.

21. Verfahren sur Herstellung von Steroiden mit Cyclopentan-perhydrophenanthren-ßtruktiir mit einem nicht aromatischen Ring A, die in 3-Stellung eine Ketogruppe in *(5)-Stellung eine Doppelbindung und eine 6ß,19-Oxid- oder LactonbrUcke aufweisen, dadurch gekennzeichnet, dass ein 3ß-Hydroxy-5bL-halogen-6ß,19-oxid08teroid oder ein 5d^-Hftlogen-3ß,19-6ß,19-dioxidosteroid mit einem Oxydationsmittel zur Oxydation einer Alkoholgruppe zu einer Ketogruppe umgesetzt wird, mit gleichzeitiger oder nachfolgender Eliminierung von Halogenwasserstoff.

22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass als Oxydationsmittel Chromtrioxid vemvendet wird.

23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit Chromtrioxid in JPyridin oder Aceton durchgeführt wird.

_BAD ORIGINAL

909805/1056

24· Verfahren aur Herstellung von Steroiden mit C.yclopentaji-perhydrophenanthren-8truktur »it einen nicht aromatischen Ring A, die in 3-Stellung eine Ketogruppej in 4(5)-Stellung eine Doppelbindung und in 19-Stel lung eine Hydroxylgruppe aufweisen, dadurch gekennselchnet, dass steroide, die in ^-Stellung eine Ketogruppe, in 4-(5)-Stellung eine Doppelbindung und eine 6fl,19~0xidbrücke aufweisen, nit einem Reduktionsmittel wie einem Metall, das sieh auflöst oder eine« Metallion in einer niedrigen Wertigkeltsstufe umgesetzt wird.

25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass als Reduktionsmittel Zinkstaub verwendet wird·

26. Verfahren aur Herstellung von Steroiden »It Cyclopentan-perhydrophenanthren-Btruktur mit einem nicht aromatischen Ring A, die in ^-Stellung eine Ketogruppe, in 4(^)-Stellung eine Doppelbindung und in 19-Stellung eine Acyloxygruppe aufweisen, wobei die 6-Stellung einen Keto-Substituenten oder einen Wasserstoff und einen Halogen-, Hirdroxyl- oder Acylqxy-Substituenten ^ _die X7^tel lung einen Methylen-Subatituenten tragen, dadurch gekennzeichnet, dass die entsprechenden 19-Hydroxysteroide «it einem Acylierungsnittel ungesetst werden.

27. Verfahren sur Herstellung von Steroiden ait Cyclopentan-perhydrophenanthren-Struktur alt einem nicht aro» metlsohen Ring A, die in 5(6)-Stellung, oder 4(5)-Stellung eine Doppelbindung oder in 1(2)- und 4(5)-8telluae swei Doppel-

109805/1056

bindung en, in 9-Stellung einen Hydroxyl-, Acylorgr- oder Keto-Substituenten, in 6-8tellung einen K»to~8ubetituenten oder Wasserstoff um! einen Halogen-, Hydroxyl- oder Acyloxy-Sübstituentan aufweisen, wenn keine 5(6)-Dopp«lbindung vorliegt^ und in 19-8tellü»ig Iod enthalten, dadurch gekennseichnet, daae da« entsprechende 19-Hyoysteroid in einen reaktiven Seter usfrevandelt u»d danach ■it eine« Alkalimetalllodid uagesetst wird· 28. Verfahren nach Anspruch 2?, dadurch gekannseichnet, daae das 19-H.Tdroxysteroid alt eines: ^T> Toluol-sulfohalogenid und das sich ergebende p-Toluoleulfonat mit einen Alkali-metal liodid usgesetst wird.

29· Verfahren zur Herstellung von Steroiden rait Cydonentan-perhydrophenanthren-Struktur mit einen nicht aronatisohen Ring A, die in 19-Stellung eine Ketonrunne tragen, dadurch {^kennzeichnet, dass Steroide, die bezüglich der Ringe A und B die Teiletruktur

VII

909 80 5/1056

H6890S

auf weisen, worin Hal ein Halogenatoa darstellt, alt eine« Reduktionsmittel, wie eines mim auf löaenden He tall odor eine« Metallion in einer niedrigen Wertigkeit sstufe» ucgeaetzt wird*

90. Verfahren nach Anspruch 29 t dadurch gekennseiohnet, dass ale Reduktionsmittel Zinkatcub verwendet wird«

91. Verfahren sur Herstellung von Steroiden alt Cyolopentan-perhydrophenanthren-Btruktur alt einea nicht arojaatiachen Ring A, die Doppelbindungen in 1(2)- und 4(5)-Stellung aufwaiaen und die besttglioh der Ringe A und B die Teiletruktur

besitzen, worin R eine Hydroxyl- oder Acyloxygruppe, R Waaaeratoff oder suaanmen ait R eine Ketogruppe, R Halogen, wie Iod oder eine Hydroxyl- oder Acylox^gnqpe und R Wasserstoff oder zusammen nit R' eine Oxid- oder Lactonbrücke bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass die entsprechenden Steroide, die lediglich in 4-(5)-8tellung eine Doppelblndung enthalten, sur Sinftthrung einer 1(2)-Doppelbindung mit einem Dehydrierungamittel umgesetzt werden. 52. Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet,

909805/1056

dass als !'ehyd.rierungsiniti-.ei Selendioxid oder 2,5-Dicyan- ^_?6"dicblor-l 4-ehinon verw ander: werden,

33. Verfahren zur Jtiersteilung von StexOiden mit Cyclopentan-perhydrophenanthren-Struktur mit einem nicht aromatischen Ring A, die in 5(6)-Stellung, 5(10)-Stellung oder 4(5)-Stellung eine Doppelbindung oder in 1(1O)- und 5(6)~Stellung oder 1(2)- und 4(5)-Stellung zwei Doppelbindungen, in 3-Stellung einen Hydroxyl-, Acyloxy- oder Keto-Substituenten, in 6-Stellung einen Keto-Substituenten oder Wasserstoff und einen Habgai-, Hydroxyl- oder Acyloxy-Substituenten oder eine Oxymethylen- oder Lactonbrücke verbunden mit der 10-Stellung, die 10-Stellung, wenn gesättigt, einen Hydroxymethyl-, Acyl-, Oxymethyl-, Halogenmethyl- oder Aldehydo-Subetituenten aufweisen und in 17-Stellung eine Methylengruppe vorliegt, dadurch gekennzeichnet, dass das entsprechende Steroid, das in 17-Stellung einen Keto-Substituenten aufweist, in Gegenwart einer starken Base mit einem Triarylphosnhoniummethylsalz umgesetzt wird..

34, Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, dass als Triarylphosphoniumnethyl-Salz ein Triphenyiphosphoniunmethyl-Salz verwendet wird.

35« Verfahren nach Anspruch 33 und 34, dadurch gekennzeichnet, dass als Triarylphosphoniunflnethyl-Salz das Broraid verwendet wird.

36» Verfahren nacfc Anspruch 33 bis 35» dadurch gekennzeichnet, dass als starke Base ein Alkalinietallhydroxyd, -alkylat oder -alkyl verwendet wird,, 57« y#rfahren nach Anspruch 36, dadurdh gekennzeich-

9 0 9805/1056

U68905

net, das als Base Lithiumaikyl verv/endet wird,

38. Verfahren nach Anspruch 36, dadurch (;t;l«-:mr,;eichnet, dass als Base Lithiunfbutyl verwendet wird.

39. Verfahren nach Anspruch 33 bis 38, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem für die reagierenden Stoffe inerten Lösungsmittel durchgeführt wird.

40. Verfahren nach Anspruch 39» dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel ein Äther verwendet wird.

41. Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, dass als Äther Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diäthylftther verwendet werden.

909805/1056