DE1468905C3

DE1468905C3 - Verfahren zur Herstellung von 3 beta, 6 beta-Dihydroxy-(bzw. Diacyloxy> Delta hoch 5(10) -19-nor-Steroiden und einige dieser Verbindungen

Info

Publication number: DE1468905C3
Application number: DE1468905A
Authority: DE
Inventors: Derek Harold Richard London Barton
Original assignee: Research Institute For Medicine And Chemistry Inc Cambridge Mass (vsta)
Current assignee: Research Institute For Medicine And Chemistry Inc Cambridge Mass (vsta)
Priority date: 1964-04-07
Filing date: 1965-04-07
Publication date: 1974-05-16
Also published as: DE1468905B2; SE332172B; DK126111B; DE1468905A1; CH557337A; NO125774B; BE662208A; NL6504443A; JPS5132626B1; CH550156A; FR6219M; GB1112840A; IL23298A; US3464979A; GB1110792A

Description

HCO

(H)

oder

(III)

RO

Hai

aufweist, worin R Wasserstoff oder eine Acylgruppe und Hai ein Halogenatom bedeutet, mit Alkali bei erhöhter Temperatur behandelt und gegebenenfalls das erhaltene 3/3,6/J-Dihydroxyzl⁵⁽¹⁰⁾-19-norsteroid nach an sich bekannten Methoden acyliert oder das etwa erhaltene 3/J!,6/i-Dihydroxy-19-norandrost-5(10)-en-17-on mit Natriumborhydrid in an sich bekannter Weise reduziert. 2. 3/3,6j3-Dihydroxy(bzw.-Diacetoxy)-5(10)-dehydrosteroide mit der Teilstrukturformel

worin R₁ eine Hydroxyl- oder Acetoxygruppe bedeutet, mit einer Oxo- oder ^-Hydroxylgruppe in der 17-Stellung.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 3/?,6|£?-Dihydroxy-(bzw. Diacyloxy)-zl⁵⁽¹⁰⁾-19-nor-Steroidverbindungen und einige dieser Verbindungen mit östrogener Aktivität.

Bis jetzt wiesen in der Humantherapie brauchbare Steroide mit östrogener Aktivität einen voll aromatischen Ring A auf. Bei der Verabreichung erzeugen sie gewöhnlich unerwünschte Nebeneffekte wie beispielsweise Brechreiz, epigastrische Schmerzen und in manchen Fällen Erbrechen.

Es wurde nun gefunden, daß bestimmte, nachfolgend genauer beschriebene Steroide mit einer Doppelbindung im Ring A als Pro-Östrogene wirksam sind, d. h. sie werden nach der Verabreichung an Menschen in östrogene umgewandelt; wie durch eine gesteigerte Urinausscheidung von Östrogen-Stoffwechselprodukten, östron, östradiol und östriol, Abnahme des Phosphor-Spiegels im Serum usw. angezeigt wird. Weiter wurde gefunden, daß die Verabreichung dieser Pro-Östrogene normalerweise keinen Brechreiz oder epigastrischen Schmerz nach sich zieht, dies bedeutet einen klaren Fortschritt in der Therapie.

Nach der vorliegenden Erfindung werden Steroide mit Cyclopentanperhydrophenanthren-Struktur mit einer Doppelbindung in der 5(10)-Stellung geschaffen, wobei die 3-Stellung eine Hydroxyl- öder Acyloxygruppe und die 6-Stellung ebenfalls eine Hydroxyl- oder Acyloxygruppe trägt.

Mit dem hier verwendeten Ausdruck »Steroide« sind Verbindungen auf der Basis der Cyclopentane perhydrophenanthren-Ringstruktur gemeint, die in der 17-Stellung eine Keto- oder eine ß-Hydroxylgruppe aufweisen.

Acylgruppen in den nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen sind vorzugsweise niedrige aliphatische Acylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Acetylgruppen oder Aroylgruppen wie Benzoyl.

Wie oben angegeben, sind die neuen Verbindungen als Pro-Östrogene wirksam und sind verwendbar in der Behandlung von Post-Menopause-Syndrom, primärer Amenorrhöe, Dismenorrhöe, Milchfluß, Osteoporose und Akromegalie. Sie weisen gegenüber den vorher verwendeten östrogenen den Vorteil auf, geringen oder keinen Brechreiz, epigastrischen Schmerz oder Erbrechen bei der Verabreichung mit sich zu bringen.

Eine wichtige Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen sind die 3/5,6ß-Dihydroxy-5(10)-dehydrosteroide mit der Teilstruktur I und ihre Acyloxyderivate. Eine wegen ihrer Aktivität als Pro-Östrogen und als Zwischenprodukt bei der Herstellung anderer erfindungsgemäßer Verbindungen besonders nützliche Verbindung ist 3j5,6/?-Dihydroxy-19-nor-androst-

5(10)-en-17-on. - . .

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind einzeln oder zu mehreren zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern oder Bindemitteln zur Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Präparaten geeignet. Diese Präparate können mit Nutzen bei der Behandlung von Menopause- und Postmenopause-Syndromen, funktionellem Uterusbluten, Uberfüllung der Brust post partum, weiblichem Hypogonadismus, Schwangerschaftsunfällen und seniler Vaginitis verwendet werden. Weiter wirken die Präparate, wie andere östrogene Verbindungen auch, auf den Cholestrinspiegel des Serums erniedrigend und sind deshalb bei der Behandlung von Hypercholesterinämie, verbunden mit Hypertonie, Arteriosclerose und arteriosclerotischer Herzkrankheit verwendbar. Allein oder kombiniert mit Schwangerschaftsverbindungen

6s können die Präparate auch als Antifruchtbarkeitsmittel verwendet werden. Ein weiterer Vorteil der Präparate ist ihre im Vergleich mit üblichen östro-. :nen erniedrigte Tendenz,, die Salz- und Wasser-

retention zu induzieren. Das ist besonders vorteilhaft bei alten Personen, die mit Ödemen verbundene Krankheiten haben.

Die Dosierungseinheit-Formen der Präparate, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, enthalten vorzugsweise 0,05 bis 100 mg aktives Steroid, vorzugsweise 0,1 bis 50 mg. Einheiten mit 1,0 bis 25 mg sind besonders geeignet.

Beispiele für brauchbare Dosierungseinheiten sind Tabletten zur oralen oder sublingualen Verabreichung mit 2,5 oder 25 mg aktive Substanz.

Das Verfahren zur Herstellung von 3/3,6/J-Dihydroxy-(bzw. Diacyloxy)-z)^S(10)-19-nor-steroiden der folgenden Teilstrukturformel

(I)

WOHnR₁ eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Steroid, das bezüglich der Ringe A und B die Teilstruktur

CHO

RO

(II)

(HI)

aufweist, worin R Wasserstoff oder eine Acylgruppe und Hai ein Halogenatom, insbesondere Brom bedeutet, mit Alkali bei erhöhter Temperatur behandelt und gegebenenfalls das erhaltene 3/J,6,ö-Dihydroxy-/i⁵⁽¹⁰⁾-19-nor-steroid nach an sich bekannten Methoden acyliert oder das etwa erhaltene 3/?,6/3-Dihydroxy-19-nor-androst-5(10)-en-17-on mit Natriumborhydrid in an sich bekannter Weise reduziert.

Die Verbindungen, bei denen R₁ Acyloxygruppen sind, können aus den entsprechenden Verbindungen, bei denen R₁ Hydroxylgruppen sind, durch Umsetzung mit einem Acylierungsmittel, wie beispielsweise einem Carbonsäureanhydrid, -halogenid oder -azid oder einem Keton unter für diese Reagenzien geeigneten Bedingungen hergestellt werden.

Trägt nun das Produkt mit der Teilstruktur I eine 17-Ketogruppe und wird ein 17/S-Hydroxysubstituent benötigt, ohne daß die 6/3-Hydroxygruppe entfernt wird, kann die Reduktion mit einem Metall-Reduktionsmittel in Abwesenheit einer Lewis-Säure bewirkt werden, beispielsweise mit einem Borhydrid in einem Alkohol wie Methanol.

Verbindungen mit der Teilstruktur I, bei denen R₁ beide Hydroxyl sind, sind deswegen von großer Wichtigkeit, weil sie sehr leicht durch übliche Verfahren in die verwandten, oben beschriebenen Pro-Östrogene umgewandelt werden können. Diese Verbindungen können vorzugsweise durch Umsetzung einer Verbindung mit der Teilstruktur

CHO

RO

oder

RO

(III)

(worin R Wasserstoff oder eine Acylgruppe und Hai <· ein Halogenatom bedeuten) mit Alkali hergestellt werden, wobei das Kohlenstoffatom in der 19-Stellung eliminiert und eine 5(10)-Doppelbindung eingeführt wird.

Die Umsetzung mit Alkali wird vorzugsweise unter mäßig kräftigen Bedingungen durchgeführt, d. h. unter Verwendung eines Alkalimetall-hydroxyds wie beispielsweise NaOH oder KOH bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei einer Temperatur zwischen 40° C und dem Kochpunkt des Reaktionsmediums. Das Reaktionsmedium ist vorzugsweise wäßrig, enthält aber günstig ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel für die umzusetzenden Stoffe, beispielsweise ein Alkanol wie Methanol oder Äthanol.

Der Aldehyd mit der Teilstruktur II kann durch Umsetzung eines Halbacetals oder eines Esters davon mit der Teilstruktur III mit Alkali unter für eine derartige Zeitspanne milden Reaktionsbedingungen, daß der Aldehyd das Hauptprodukt ist, hergestellt werden. Das Alkali kann beispielsweise ein Alkalimetallhydroxyd, -carbonat usw. in wäßriger oder wäßrigalkanoüscher Lösung sein, beispielsweise 0,2 n-Alkalimetall-hydroxyd in Methanol/Wasser 5:1 10 Minuten lang bei Raumtemperatur.

Die Halbacetalester mit der Teilstruktur III (R = Acyl) können beispielsweise durch Umsetzung so eines Dioxids mit der Teilstruktur

(IV)

Hai

mit einer Verbindung, die positive Acylionen liefert, beispielsweise einer Säure, hergestellt werden, z. B. einer Alkan-carbonsäure wie Essigsäure in einer starken Säure, beispielsweise einer Mineralsäure wie Perchlorsäure. Wenn die Reaktionsmischung ein Anhydrid enthält, beispielsweise das Anhydrid der verwendeten Alkan-carbonsäure, können erhöhte Ausbeuten des Diacylderivats, bei dem R Acyl ist, und in 3-Stellung eine Acyloxygruppe vorhanden ist, erhalten werden.

5 6

Das Dioxid der Teilstruktur IV kann beispielsweise durch Umsetzung eines Oxims der Teilstruktur

HON

CH

OH

(worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt) mit einer Säure, beispielsweise einer starken Mineralsäure wie Chlorwasserstoffsäure, vorzugsweise in Lösung in einem wäßrigen, polaren Lösungsmittel, beispielsweise wäßrigem Dioxan, hergestellt werden.

Das Oxim der Teilstruktur V kann beispielsweise durch Photolyse einer Verbindung mit der Teilstruktur

RO

(worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt), wie in der belgischen Patentschrift 625 669 beschrieben, hergestellt werden.

Es ist auch möglich, das Halbacetal mit der Teilstruktur III durch Umsetzung des Oxims mit der Teilstruktur V mit salpetriger Säure herzustellen, und das ist gewöhnlich die geeignetere Methode. Die salpetrige Säure kann beispielsweise in situ durch Umsetzung eines Nitrits, beispielsweise eines Alkalimetallnitrits, mit einer Säure, beispielsweise einer

ONO

Mineralsäure wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure oder einer Alkancarbonsäure wie Essigsäure, erzeugt werden.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern, ohne sie zu beschränken. Die in den Beispielen angegebenen Verbindungen sind in dem folgenden Formelschema zusammengestellt. Alle Temperaturangaben sind Celsiusgrade. Bei den Infrarot-Banden bedeutet s = stark, w = schwach, m = mittel, vs = sehr stark.

HO-N

AcO Br

OH

(i)

(ü)

(iii)

OHC

AcO

HO O

AcO Br

(vi)

(ν)

(iv)

HO-N

R¹O

aR = H (vii)

bR = Ac

OH

AcO Br RO

OH

(vüi)

_AcO Br

aR = H
bR = Ac

(ix)

OHC

HO O

OH

(xii)

HO

OH

(xiii)

(χ)

HO

(xiv)

Beispiel 1

ojS-diol (Villa)

Eine Lösung von 150 mg Epoxyaldehyd VI in 10 ml 5%igem methanolischem Kaliumhydroxyd und 2 ml 20%igem wäßrigem Kaliumhydroxyd wird 2^l/₂ Stunden lang auf einem Dampfbad am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach üblicher Aufarbeitung und Kristallisation aus Aceton ergeben sich 100 mgNadela Fp. 165 bis 168°, [a]? + 98° (c 0,89), _rL^Bi 3300 (vs), ratur 29 mg Diacetat. Fp. 98 bis 100° y JS1760 cm"¹.

Analyse C₃₀H₄₈O₄:

[a]_D + 80°

Beispiel 2

(VIIb)

50 mg des Diols Vila ergeben bei der Acetylierung mit Essigsäureanhydrid und Pyridin bei Raumtempe-Gefunden ... C 76,50, H 10,25, O 14,00%; berechnet ... C 76,20, H 10,25, O 14,55%.

B ei s ρ i e 1 3 3ß,6jS-Dihydroxy-19-norandrost-5(10)-en-17-on (XI)

Eine Lösung von 10 g Oxim VIII in 200 ml Eisessig und 50 ml Wasser wird auf 70° erhitzt, es werden 5 g Natriumnitrit zugefügt und die Reaktionsmischung weitere 4 Minuten bei 70° gehalten. Das Produkt wird auf 0°C gekühlt, abgeschreckt mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, extrahiert mit Methylenchlorid und nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und mit Na₂S O₄ getrocknet. Einengen ergibt eine Mischung des Halbacetals IXa und des Halbacetal-acetats IXb, die nicht getrennt, sondern als solche verwendet werden.

309 542/509

Die rohe Mischung wird in 50 ml Methanol und einer Lösung von 5 g Kaliumhydroxyd in 20 ml Wasser gelöst und 3 Stunden unter Stickstoff auf einem Dampfbad erhitzt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, mit einer Salzlösung verdünnt, mit Methylenchlorid extrahiert, und die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Die 4,4 g sich ergebendes öl werden an 200 g Magnesiumsilikat chromatographiert, wobei sich, umkristallisiert aus Essigsäureäthylester, 3,3 g Diol als Nadeln ergeben. Fp. 136 bis 140°. Die Analysenprobe hat einen Fp. von 140 bis 143°, [α] % + 192° (c 1,00), y™[355O(s), 3400(s), 1720(vs) cm"¹.

Analyse C₁₈H₂₆O₃:

Gefunden ... C 74,31, H 9,15, O 16,53%;
berechnet ... C 74,44, H 9,02, O 16,53%.

Beispiel 4

19-Norandrost-5(10)-en-3/S,6|ii,17£-triol (XII)

1 g des Diols XI wird in 30 ml Methanol gelöst, und 5 g Natriumborhydrid werden zugegeben und die Lösung für l^l/₂ Stunden stehengelassen. Das Produkt wird auf ein geringes Volumen konzentriert, mit Wasser verdünnt, mit Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte mit Wasser gewaschen und mit Na₂SO₄ getrocknet. Eindampfen ergibt 610 mg Produkt mit einem Fp. 179 bis 184° und Umkristallisieren aus Methanol/Essigsäureäthylester ergibt 450 mg Triol. Fp. 184 bis 186°,-[α]? + 5°, y™^r3550 (Inflexion), 3460(vs) cm"¹.

' Analyse C₁₈H₂₈O₃:

Gefunden ... C 74,03, H 9,71, 016,38%;
berechnet ... C 73,93, H 9,65, O 16,41%.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 3β,6β-Όϊ-hydroxy-(bzw. -Diacyloxy)-J^S(10)-19-nor-steroiden der folgenden Teilstrukturformel

worin R₁ eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Steroid, das bezüglich der Ringe A und B die Teilstruktur