Verfahren zur Herstellung von 7(a und ss)-Methyl-3ss-hydroxy-5-androstenen, 2α,7(α und ss)-Dimethyl-3ss-hydroxy-5-androstenen sowie deren 19-Nor-Derivaten
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von
7(a und /j) -Methyl-3B-hydroxy-5 -androstenen, 2a,7 (a und ss)-Dimethyl-3ss-hydroxy-5-androstenen sowie deren l9-Nor-Derivaten der Formel
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in welcher R1 und R2 Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeuten und M eine der Gruppen
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ist, wobei A Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 C-Atomen Chlor,
Brom oder die Trifluormethylgruppe, Rs Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 C-Atomen darstellt und Z Wasserstoff oder einen Acylrest mit 1 bis 12 C-Atomen bedeutet und die Wellenlinie in 7-Stellung anzeigt, ob sich die 7-Methylgruppe in bezug auf den Ring in a- oder ss-Stellung befindet. Es kann auch ein Gemisch mit a- und ss-Bindungen vorliegen.
Das erfindungsgemässe Verfahren verläuft nach folgendem Schema:
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in welchen Formeln R1, R2, M und die Wellenlinie in 7-Stellung, die weiter oben angegebene Bedeutung haben, Ac ein Acylrest mit 1 bis 12 C-Atomen ist und M1 die Bedeutung von M hat oder eine Ketogruppe ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I in Gegenwart von Cuprochlorid als Katalysator zunächst mit einem Methylmagnesiumhalogenid und dann mit dem Anhydrid einer Carbonsäure mit 1 bis 12 C-Atomen zu einer Verbindung der Formel II umsetzt und anschliessend in dieser Verbindung in Gegenwart von Natriumborhydrid die 23-Doppelbindung und eine allenfalls vorhandene 17-Oxogruppe reduziert und die 3-Acylgruppe verseift. So kann man z.
B. 3,5-Androstandien-3,17-diacylate (Verbindungen der Formel II) wie 7a,17a-Dimethyl-, 7a-Methyl- 1 9-nor-, 2a,7a-Di methyl- 1 7a-äthinyl-, 2a-7a-Dimethyl-1 9-nor-1 7a-n-propyl- oder 3 ,5-Androstandien-3, 17Bdiol-3,1 7-diacylate mit Natriumborhydrid in Alkohol unter milden Bedingungen, z. B. etwa 18 Stunden bei Raumtemperatur, zu den entsprechenden 3 fl-Hydroxy-5-androstenen, wie 7a, 1 7rl-Dimethyl-, 7a-Methyl- 1 9-nor-, 2a,7a-Dimethyl 17n-äthinyl- oder 2a,7a-Dimethyl- 1 9-nor- 1 7a-n-propyl- 3jj), 1 7j?-dihydroxy-5-androsten- 1 7-acylat umsetzen.
Die so gewonnenen 1 7ss-Acylate können in die entsprechenden 17pl-Alkohole umgewandelt werden, wenn man unter milden Bedingungen arbeitet, z. B. bei Raumtemperatur mit Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran.
Die 3,5-Androstadien-3, 17-diacylate, die keinen 17a-Substituenten enthalten, können direkt in die entsprechenden 3ss,17ss-Dihydroxy-5-androstene umgewandelt werden, wenn man unter milden Bedingungen arbeitet, z. B. mit Natriumborhydrid in Alkohol bei Raumtemperatur; die Umsetzung erfordert etwa 15 Stunden.
Erhaltene 3/"17/S-Dihydroxy-5-androstene der Formel III können in die entsprechenden 3-Acylate oder 3,17-Diacylate umgewandelt werden, wenn man sie mit einem Carbonsäureanhydrid oder einem Carbonsäurechlorid in Pyridin bei mässiger Temperatur, wie z. B.
Raumtemperatur oder bei Rückflusstemperatur, behandelt.
Bei Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens kann man z. B. folgendermassen vorgehen:
Man gibt einerseits Methylmagnesiumbromid oder -jodid und Cuprochlorid als Katalysator unter Kühlung zu gereinigtem Tetrahydrofuran und vereinigt diese Lösung langsam unter Rühren mit einer Verbindung der Formel I, die ebenfalls in gereinigtem Tetrahydrofuran gelöst ist. Diese Operation wird unter Stickstoff durchgeführt. Anschliessend gibt man langsam ein in Tetrahydrofuran gelöstes Carbonsäureanhydrid oder -chlorid, z. B. Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid, zu. Nach mehrstündigem Rühren wird die Reaktionsmischung mit einem Lösungsmittel wie Äther extrahiert, angesäuert und sorgfältig mit Stickstoff gespült, um alle Sauerstoffspuren zu entfernen. Die organische Phase wird gewaschen, neutralisiert und getrocknet, wie üblich.
Das so gewonnene rohe Enolacetat (II) kann durch Chromatographieren oder Umkristallisieren gereinigt werden. Zu einer Lösung des rohen Enolacetates in 95 COigem Äthanol, die mit Stickstoff gespült worden ist gibt man ebenfalls in 95 Sie Äthanol gelöstes Natriumborhydrid. Die Mischung wird etwa 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf ein kleines Volumen eingeengt. Eine Gemisch aus Wasser-Essigsäure (mit Stickstoff gespült) wird langsam unter Kühlung zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, extrahiert; der Extrakt wird nacheinander mit verdünnter Säure, Base, Wasser, gewaschen, getrocknet und dann vom Lösungsmittel befreit.
Der Rückstand enthält die neue Verbindung der Formel III sowie auch das entsprechende 7ss-Epimere, die in üblicher Weise durch Chromatographieren, Umkristallisieren, Gegenstromverteilung, Zonenschmelzen oder Vakuumdestillation voneinander getrennt werden können.
Stellt in den Verbindungen der Formel II der Rest R3 eine andere Gruppe als Wasserstoff dar, so verändert sich gewöhnlich Z während der Umsetzung nicht. Wenn sowohl Rs als auch Z Wasserstoff sind, wird die Hydroxylgruppe in 17-Stellung in der ersten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens im allgemeinen acyliert.
Tn der zweiten Stufe des neuen Verfahrens wird die Acylgruppe gewöhnlich nur teilweise hydrolysiert, so dass nebeneinander die 1 7-Hydroxy und 17-Acylate entstehen können. Falls in 17-Stellung die Oxogruppe vorhanden ist, so wird diese Gruppe während der zweiten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens zur 17-Hydroxygruppe reduziert. Die
7a-Methyl(und 2a,7a-Dimethyl)-3ss, 1 7ss-dihydroxy
5-androstene der Formel III können in ihre entsprechenden 3-Monoacylate und 3,17-Diacylate umgewandelt werden, wenn man sie mit einem Carbonsäureanhydrid oder Carbonsäurechlorid, wie z. B. Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid, in Pyridin unter milden Bedingungen, z. B. bei Zimmertemperatur, umsetzt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel III, in welchen in 17-Stellung eine ss-Hydroxygruppe vorhanden ist und der Rest RQ Wasserstoff bedeutet, können in die entsprechenden 1 7-Ketoverbindungen überführt werden. Vor Durchführung dieser Oxydation muss insbesondere die 3-Hydroxygruppe geschützt werden, und zwar gewöhnlich durch Dberfüh- rung in eine Dihydropyranyl- oder Tetrahydropyranylgruppe. Nach erfolgter Oxydation kann dann die Schutzgruppe abgespalten werden, vorzugsweise mit Säure in einem organischen Lösungsmittel, wobei Verbindungen der Formel
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entstehen.
Die Oxydation der in p-Stellung geschützten Verbindung zu 2a,7u-Dimethyl-3B-hydroxy-5-androsten- 1 7-on
3 -dihydropyranyläther wird gewöhnlich mit einem Oxydationsmittel in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Oxydationsmittel sind beispielsweise ein Chromsäureanhydrid, Schwefelsäure, Natriumdichromat und dergleichen; geeignete Lösungsmittel sind Pyridin, Aceton, Aceton-Wasser, Essigsäure und ähnliche; man arbeitet vorzugsweise mit einer Chromsäureanhydrid-Pyridin Komplexverbindung. Die Umsetzung erfordert im allgemeinen bei Temperaturen von etwa 0 bis 500 C und die Reaktionsdauer beträgt gewöhnlich 2 bis 20 Stunden.
Die Dihydropyranyläthergruppe wird vorzugsweise mit Säure in einem organischen Lösungsmittel abgespalten, wobei die Verbindungen der Formel IV entstehen. Als Säure verwendet man insbesondere ein Mineralsäure, wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäuren und ähnliche; für diesen Zweck geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Gemische aus Aceton-Wasser, Methanol-Wasser, Dimethylsulfoxyd-Wasser, Dimethylformamid-Wasser u. ä.
Die Umsetzung erfordert im allgemeinen bei Temperaturen zwischen etwa 10 und 500 C während 5 bis 50 Stunden.
Die einzelnen Verbindungen können im Verlauf der Synthese durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographieren des gesamten Rohproduktes an mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd, Florisil (synthetisches Magnesiumsilikat), Silicagel oder Kieselsäure isoliert werden. Zum Eluieren verwendet man vorzugsweise im letzteren Fall technische Hexane mit steigendem Gehalt an Aceton oder Benzol mit steigendem Gehalt an Methanol. Weitere Methoden zur Isolierung und Reinigung der Produkte sind insbesondere die Craig'sche Gegenstromverteilung, Säulenchromatographie, präparative Papierchromatographie, Dünnschichtchromatographie oder eine Kombination dieser verschiedenen Methoden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel III sowie auch die neuen Verbindungen der Formel IV zeichnen sich durch anabolische und androgene Wirkung mit einem verbesserten therapeutischen Verhältnis der ersten gegen die letztere aus. Sie besitzen ausserdem Gonadotropininhibierende, antikonzeptionelle, anti-androgene und anti-östrogene Wirkung. Sie vermögen darüberhinaus den Cholesterinspiegel des Blutes zu senken, das Zusammenballen der Blutplättchen zu verhindern und die Auflösezeit für Blutgerinnsel zu verringern, so das sie insbesondere zur Bekämpfung der Atherosklerose und thromboembolitischer Störungen verwendet werden können. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können infolgedessen als Pharmazeutika für die Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden.
Die genannten neuen Verbindungen können Tieren, z. B. Säugetieren, Vögeln und auch Menschen in einer Vielzahl von Formen als Heilmittel dienen. Die Verbindungen können allein oder in Mischungen mit anderen geeigneten Verbindungen verwendet werden. Das pharmazeutische Trägermaterial, in das sie eingebettet werden, kann fest oder flüssig sein; die Verbindungen können gelöst, dispergiert oder suspendiert sein.
In den nachfolgenden Beispielen werden für die Lösungsmittel folgende Abkürzungen verwendet:
SBB = Skellysolve Bs (isomere Hexane)
DMF = Dimethylformamid
DMS = Dimethylsulfoxid
THF = Tetrahydrofuran
MTC = Methylchlorid
CLF = Chloroform ÄTA = Athylacetat
Beispiel I A. 7a, 1 7a-Dimethyl-3,5-androstandien-3 ,17B-diol-
3-acetat (II)
Zu einer Lösung von 100 ml THF (gereinigt durch Percolieren an einer Aluminiumoxyd-Kolonne), welche in einem Eisbad gekühlt wird, gibt man nacheinander 25 ml ätherische 3molare Methylmagnesiumbromidlösung und 1,5 g Cuprochlorid. Anschliessend wird langsam unter Rühren eine Lösung von 5 g 1 7a-Methyl 17ss-hydroxy-4,6-androstadien-3-on (hergestellt wie in J. Americ. Chem. Soc. 81, 4069 beschrieben) in 120 ml gereinigtem THF zugesetzt.
Die ganze Operation wird unter Stickstoff durchgeführt. Nach etwa 5 Minuten gibt man langsam 20 ml Essigsäureanhydrid, 20 ml THF (ebenfalls gereinigt) zu. Man rührt die Mischung für weitere 2,5 Stunden, danach gibt man sorgfältig 100 ml Äther und mit Natriumchlorid gesättigte und mit Stickstoff sorgfältig von allen Sauerstoffspuren befreite 3n Chlorwasserstoffsäure zu. Die organische Phase wird nochmals mit 3n Chlorwasserstoffsäure, die mit Natriumchlorid gesättigt und mit Stickstoff gespült worden ist, gesättigter Natriumchloridlösung, 5 %Der, mit Natriumchlorid gesättigter, Natriumhydroxydlösung und nochmals mit gesättigter Natriumchloridlösung bis zur Neutralisation gewaschen. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit.
Das so gewonnene Produkt besteht aus einer Mischung der 7a- und 7ss-Methylisomeren und kann direkt für die nächste Umsetzung B verwendet oder durch Chromatographieren gereinigt werden. Nach dem Chromatographieren liegt die reine Verbindung der Formel II vor.
Anstelle von Essigsäureanhydrid kann man für die beschriebene Arbeitsweise auch Anhydride der Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Hexansäure, Trimethylessigsäure, Isobuttersäure, Isovaleriansäure, Cyclohexancarbonsäure, p-Hexylpropionsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, Acrylsäure, Crotonsäure, Undecylsäure, Propiolsäure oder Zimtsäure verwenden, wobei man die entsprechenden ss-Monoacylate der Formel II erhält.
Geht man von Essigsäureanhydrid oder dem Anhydrid einer dieser Säuren und einer der folgenden Verbindungen aus:
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<tb> 1 <SEP> 7a-Methyl- <SEP> 1 <SEP> 9-nor
<tb> 2a, <SEP> 1 <SEP> 7a-Dimethyl- <SEP> 1 <SEP> 7ss-hydroxy- <SEP>
<tb> 2a, <SEP> 1 <SEP> 7a-Dimethyl- <SEP> 1 <SEP> 9-nor- <SEP> 4,6-androstadien-3-on,
<tb> 4,6-Androstadien-3, 17-dion, 19-Nor 2rMethyl- 2a-Methyl-l9-nor- 1 7ss-Hydroxy-1 7a-äthinyl- 2a-Methyl- 1 9-nor- 1 7ss-hydroxy- 1 7a-äthinyl 1 7ÄHydroxy- 1 7a( 1 -propinyl)- 1 7ss-Hydroxy- 17 u-trifluormethyläthinyl- 2a-Methyl- 1 7ss-hydroxy-1 a-chloräthinyl 2α-Methyl-19-nor-17ss-hydroxy-17α
;-bromäthinyl- 1 9-Nor- 1 7ss-hydroxy- 1 7a-äthyl 1 713-Hydroxy- 1 7a-propyl 1 S-Nor-17ss-hydroxy-17a-(3,3,3-trifluorpropyl)- 1 7a-Äthyl- 1 9-nor- 1 7ss-hydroxy2a-Methyl- 1 7a-n-propyl- 1 7ss-hydroxy
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4,6-androstadien-3-on so erhält man jeweils das 3,5-Androstadien-3,17ss-diol- 3-acetat (bzw. das betreffende andere Acylat). Ist R3 der Ausgangsverbindung Wasserstoff, so erhält man das 1 7-Acylat.
B. 7¯, 1 7a-Dimethyl-3ss, 1 7ss-dihydroxy-5-androsten-
17-acetat (III)
Zu einer Lösung von 0,5 g 7α,17α-Dimethyl-3,5-androstadien-3,17ss-diol
3,17-diacetat, welches im Gemisch mit dem entsprechenden 7ss-Isomer vorliegt, in 15 ml 95 %igem Methanol, welcher mit Stickstoff gespült worden ist, gibt man eine Lösung von 0,5 g Natriumborhydrid in 15 ml ebenfalls mit Stickstoff gespülten 95 einem Äthylalkohol. Die so erhaltene Lösung wird 18 Stunden lang bei Zimmertemperatur abgestellt und dann auf ein Volumen von etwa 20 ml eingeengt. Danach setzt man verdünnte Essigsäure, die mit Stickstoff gespült worden ist, zu.
Das Produkt wird mit Ather extrahiert; der Ätherextrakt wird mit verdünnter Säure, Wasser, verdünntem Natriumhydroxyd und wieder mit Wasser bis zum Neutralpunkt gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Das so erhaltene Produkt besteht aus einer Mischung von 7a, 1 7a-Dimethyl- und 17ss,17α- Dimethyl-3ss,17ss-dihydroxy-5-androsten-17-acetat. Die beiden Isomeren können durch fraktionierte Kristallisation aus Aceton und Aceton-SSB getrennt werden.
Auch durch Chromatographieren an Florisil oder Aluminiumoxyd, Gegenstromverteilung, Zonenschmelzen, Hochvakuum-Destillation oder Dampfphasen-Chromatographie kann eine Trennung erreicht werden.
Durch Umsetzung von Essigsäureanhydrid oder einem anderen Anhydrid der im Abschnitt A dieses Beispiels angeführten Säuren mit einer der folgenden Verbindungen: 2α,7α-Dimethyl- 2α,7α-Dimethyl-19-nor2α,7α,17α-Trimethyl- 7a, 1 7a-Dimethyl- 1 9-nor 7a-Methyl 7a-Methyl- 1 9-nor- 7a,17a-Dimethyl- 1 7a-Äthinyl-7a-methyl-19-nor 7α-Methyl-17α-äthinyl- 7a-Methyl- 1 7a-( 1 -propinyl)- 1 9-nor7a-Methyl- 1 7a-trifluormethyläthinyl 2a,7a-Dimethyl-1 7a-chloräthinyl 2a,7a-Dimethyl-1 7a-bromäthinyl-1 9-nor 7a-Methyl-17a-äthyl-1 9-nor 7 a-Methyl- 17 a-propyl- 7α-Methyl-(3,3,3-trifluorpropyl)-19-nor- 7α-Methyl-17α
;-äthyl-19-nor- 2a,7a-Dimethyl- 1 7a-n-propyl
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3,5-androstadien-3, 17ss-diol-3,17-diacetat so erhält man jeweils die entsprechenden 3ss,1 7ss-Di- hydroxy-5-androsten- 1 7-acetate bzw. -acylate.
Beispiel 2 7α,17α-Dimethyl-3ss,17ss-dihydroxy-5-androsten (III)
Zu einer mit Stickstoff gereinigten Lösung von 0,38 g 7a, 1 7a-Dimethyl-3ss, 1 7ss-dihydroxy-5-androsten- 17-acetat in 20 ml ebenfalls gereinigtem THF gibt man langsam unter Rühren und unter einer Stickstoffdecke 1 g Lithiumaluminiumhydrid. Nach etwa 24stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird das überschüssige Hydrid durch Zugabe von ÄTA zerstört. Die Lösung wurde mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und anschliessend mit Ather extrahiert. Der Ätherextrakt wurde nacheinander mit verdünnter Säure und verdünnter Base gewaschen und getrocknet.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der verbleibende Rückstand aus Aceton-Wasser und Aceton-SSB umkristallisiert; Ausbeute an reiner Verbindung: 160 mg: F.: 193-194 C.
Das IR-Spektrum und das kernmagnetische Resonanzspektrum bestätigten die angenommene Struktur.
Arbeitet man wie vorstehend angegeben, verwendet jedoch anstelle von 7a, 17u-Dimethyl-3,1 7B-dihydroxy- 5-androsten-17-acetat eine der folgenden Verbindungen: 2a,7a-Dimethyl 2G1,7a, 17a-Trimethyl- 2α,7α-Dimethyl-19-nor- 7 , 1 7 -Dimethyl- 1 9-nor- 7a-Methyl 7a-Methyl-l9-nor- 7a,17a-Dimethyl- 7a-Methyl-l 9-nor-17a-äthinyl7a-Methyl-17a-äthinyl7 a-Methyl- 9-nor-17 (1-propinyl)- 7α-Methyl-17α-trifluormethyläthinyl- 2α,7α-Dimethyl-17α-chloräthinyl- 2α,7α-Dimethyl-19-nor-17α
;-bromäthinyl- 7 -Methyl-1 9-nor-17a-äthyl 7a-Methyl-17a(3-propinyl)- 7a-Methyl-l 9-nor-17a(3,3,3-trifluorpropyl)- 7 -Methyl- 1 7 -äthyl- 1 9-nor 2a,7a-Dimethyl-17a-n-propyl-
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3ss,17ss-dihydroxy-5-androsten- 1 7-acetat oder ein anderes 17-Acylat dieser Verbindungen als Ausgangsmaterial, so erhält man ebenfalls die entsprechenden 3ss,17ss-Dihydroxy-5 -androstene.
Beispiel 3 7a-Methyl-3p,l 7p-dihydroxy-5-androsten (III)
Eine mit Stickstoff gespülte Lösung von 20 g 7 -Methyl-3,5-androstadien-3, 17ss-dihydroxy-
3,17-diacetat (II) in 300 ml 95 %igem Alkohol wurde mit einer Lösung von 10 g Natriumborhydrid in 250 ml 95 9rigem Alkohol (ebenfalls mit Stickstoff gespült) versetzt; diese Operation wurde in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren und unter Kühlung mit Hilfe eines Eisbades durchgeführt. Nach etwa 16stündigem Rühren wurde das überschüssige Borhydrid durch tropfenweise Zugabe von Essigsäure zerstört. Die Lösung wurde auf einem Rotationsverdampfer bei Zimmertemperatur bis auf ein Volumen von etwa 250 ml eingeengt.
Das Produkt wurde mit Wasser ausgefällt, mit verdünnter Salzsäure, Wasser und Äther gewaschen und dreimal aus Aceton umkristallisiert; man erhielt auf diese Weise 1,6 g der Verbindung III mit F.: 213-216 C; optische Drehung: [a]D = -1240 (Dioxan).
Die Mutterlaugen wurden zur Trockne eingedampft und an einer Florisil -Kolonne chromatographiert.
Durch graduelles Eluieren mit SSB, welches steigende Mengen an Aceton enthielt, konnte zunächst 7a-Methyl 5-androsten-3,17-diol-17-acetat eluiert werden, worauf weitere Mengen der Verbindung III folgten. Das Acetat liegt nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Aceton SSB als reines Produkt vor.
In entsprechender Weise kann man aus 7a-Methyl19-nor-, 2a,7a-Dimethyl- und 2a,7a-Dimethyl-l 9-nor- 3,5 -androstadien-3,17ss-diol-3,17-diacetat die entsprechenden 3P,1 7ss-Dihydroxy-5-androstene gewinnen.
Geht man von den 7ss-Epimeren der Ausgangsverbindungen aus, so erhält man auch als Endprodukt die entsprechenden 17ss-Methylverbindungen.
Beispiel 4 A. 7α-Methyl-3ss,17ss-dihydroxy-5-androsten-
3 -dihydropyranyläther- 1 7-acetat
Zu 1,8 g in 10 ml Dihydropyran und 50 ml Äther suspendiertem 7α-Methyl-3ss,17ss-dihydroxy-5-androsten- 17-acetat (hergestellt gemäss Beispielen 2 und 4) gibt man 100 ml p-Toluolsulfonsäure. Die Ätherlösung wird etwa 16 Stunden lang abgestellt, danach mit Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Man erhält auf diese Weise den 3-Dihydropyranyl äther. Dieser Rückstand wird ohne weitere Reinigung für die Umsetzung gemäss Beispiel 6 verwendet.
Geht man bei der vorstehend beschriebenen Umsetzung von äquivalenten Mengen 7a-Methyl-19-nor-, 2a,7a-Dimethyl- und 2a,7a-Dimethyl-l 9-nor-3fl, 1 7ss-di- hydroxy-5-androsten-17-acetat bzw. von 7a-Methyloder 2a,7a - Dimethyl - 19 - nor-3ss,17ss-dihydroxy-5-and- rosten aus, so erhält man im Falle der drei erstgenannten Verbindungen die entsprechenden 3-Dihydropyranyl äther-l7-acetate und im Falle der beiden letztgenannten Verbindungen die entsprechenden 3-17-bis(Dihydropyranyläther).
Sollen 3,1 7-bis(Dihydropyranyl äther) -Verbindungen hergestellt werden, die zusätzlich noch einen 17a-Alkyl- substituenten enthalten, so verwendet man bei der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise anstelle von p-To luolsulfonsäure Phosphoroxychlorid als Katalysator und lässt die Umsetzung mehrere Tage fortschreiten. Auf diese Weise kann man beispielsweise aus 7a,17a-Dimethyl- und 7α-Methyl-19-nor-17α-äthyl-3ss,17ss-dihydroxy-
5-androsten-17-acetat
7a,17a-Dimethyl- und
7a-Methyl-l 9-nor-17a-äthyl-3ss-dihydroxy- 5-androsten-3, 1 7-bis(dihydropyranyläther) gewinnen.
B. 7α-Methyl-3ss,17ss-dihydroxy-5-androsten-
3 -dihydropyranyläther
Der gemäss Beispiel 4A erhaltene, aus 7α-Methyl-3ss,17ss-dihydroxy-5-androsten-
3 -dihydropyranyläther- 17-acetat bestehende Rückstand wird in 100 ml 5 %iger Kaliumcarbonatlösung in Methanol-Wasser (4:1) gelöst; diese Mischung wird 1,5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Entfernt man die Lösungsmittel unter vermindertem Druck, so erhält man den 7α-Methyl-3ss,17ss-dihydroxy-5-androsten-
3 -dihydropyranyläther als Rückstand, welcher ohne weitere Reinigung für die nächste Umsetzung verwendet werden kann.
Auch aus 7a-Methyl-19-nor-, 2a,7a-Dimethyl- und 2 ,7 -Dimethyl-19-nor-3fi, 17ss-dihydroxy- 5-androsten-3 -dihydropyranyläther- 17-acetat kann man die entsprechenden 3-Tetrahydropyranyläther herstellen.
C. 7a-Methyl-3p-hydroxy-5-androsten- 17-on-
3 -dihydropyranyläther
Der gemäss Beispiel 4B erhaltene, aus dem 7 -Methyl-33, 1 7,3-dihydroxy-5-androsten-
3 -dihydropyranyläther bestehende Rückstand wird in 10 ml Pyridin aufgenommen und mit einem Pyridin-Chromsäure-Komplex versetzt, der aus 2 g Chromsäureanhydrid und 20 ml Pyridin gewonnen worden ist. Die Reaktionsmischung wird etwa 16 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, dann mit einer Mischung aus Äther und Benzol im Verhältnis 1:1 verdünnt und durch ein Celite Bett (Diatomeenerde) filtriert. Das Filtrat wird nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das restliche Pyridin wird mit Toluol unter vermindertem Druck als azeotropisches Gemisch abdestilliert.
Man erhält so die im Titel erwähnte Verbindung als Rückstand, welcher ohne weitere Reinigung für weitere Umsetzungen verwendet werden kann.
Auf die vorstehend angegebene Weise kann man auch aus 7 -Methyl-19-nor-, 2a,7a-Dimethyl-, 2 ,7 -Dimethyl-19-nor-3ss' 17/3-dihydroxy- 5-androsten-3 -dihydropyranyläther die entsprechenden 3B-Hydroxy-5-androsten- 17-on-3-di- hydropyranyläther gewinnen.
D. 7α-Methyl-3ss-hydroxy-5-androsten-17-on
Der gemäss Beispiel 4C erhaltene, aus 7 -Methyl-3ss-hydroxy-5-androsten- 1 7-on-
3 -dihydropyranyläther bestehende Rückstand wird in 20 ml Aceton aufgenommen und mit 2 ml 3n Chlorwasserstoffsäure versetzt.
Die Reaktionsmischung wird bei Zimmertemperatur über Nacht abgestellt, dann mit Wasser verdünnt und mit MTC extrahiert. Der MTC-Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und auf einem Rotationsverdampfer unter Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der so gewonnene Rückstand wird durch Chromatographieren und Umkristallisieren aus Aceton-SSB gereinigt; man erhält so die entsprechende reine 17-Ketoverbindung.
In der angegebenen Weise kann man auch aus 7a-Methyl-19-nor-, 2a,7a-Dimethyl- und 2a,7a-Dimethyl- l 9-nor-3ss-hydroxy-5-androsten-
17-on-3-dihydropyranyläther die 3p-Hydroxy-5-androsten- 17-one gewinnen.
Beispiel 5 7a-Methyl-3ss,17ss-dihydroxy-5 -androsten-
3,17-diacetat (Ic)
Eine Lösung von 1 g 7a-Methyl-3P, 17/3-dihydroxy- 5-androsten in 1 ml Pyridin und 1 ml Essigsäureanhydrid wird 16 Stunden lang bei Zimmertemperatur abgestellt. Danach gibt man Eis und Wasser zu und extrahiert das sich abscheidende ölige Produkt mit Äther. Der Ätherextrakt wird nacheinander mit verdünnter Chlorwassersäure, Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das organische Lösungsmittel wird durch Vakuumdestillation entfernt.
Der Rückstand bestand nach dem Umkristallisieren aus Methanol aus dem reinen 3,17-Diacetat mit F.: 104 bis 1060 C.
Analyse:
Berechnet für C24H3O4: C 74,96 H 9,06%
Gefunden: C 74,29 H 9,56% In der angegebenen Weise kann man auch aus: 7a-Methyl-l 9-nor- 2a,7a-Dimethyl- 2a,7a-Dimethyl-19-nor- 7a-Methyl-l9-nor- 7 -Methyl 2a,7a-Dimethyl- 17a-chloräthinyl- 7a-Methyl-l 9-nor-17a-(3,3,3-trifluorpropyl)7a-Methyl- 7u-äthyl-19-nor- 2a,7a-Dimethyl- 17 a-n-propyl-
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3/3,17B-dihydroxy-5-androsten die entsprechenden 3ss,17ss-Dihydroxy-5-androsten-3,17- diacetate bzw. bei Verwendung anderer Säureanhydride die betreffenden 3,17-Diacylate herstellen.
Die Acylierung erfordert im allgemeinen etwa 6 Stunden; gegebenenfalls können die so gewonnenen Produkte durch Chromatographieren oder fraktionierte Kristallisation gereinigt werden.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von 7(a und ss)-Methyl-3ss-hydroxy-5-androstenen, 2a,7(a und ss)-Dimethyl-313-hydroxy-5-androstenen sowie deren 19-Nor-Derivaten der Formel
EMI6.2
in welcher R1 und R2 Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeuten und M eine der Gruppen
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.