DE1046044B - Verfahren zur Herstellung von 11ª‰, 17ª‡-Dioxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion und17ª‡-Oxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,11,20-trion - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von 11 ß,17 a-Dioxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion und 1'7 a-Oxy-21-fluor-1, 4-pregnadien-3,11, 20-trion Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 11ß,17a-Dioxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion und 17a-Oxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,11,20-trion.
• Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden: Wie aus diesem Schema ersichtlich ist, wird erfindungsgemäß 11ß,17a,21-Trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion (1-Dehydro-hydrocortison) (I) mit Methansulfonylchlorid zum 21-Methansulfonat des 11ß,17a,21-Trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dions (II) umgesetzt, dieses mit einem Alkalimetalljodid, wie Natrium- oder Kaliümjodid, in Aceton unter Bildung von 11ß,17a-Dioxy 21-jod-1,4-pregnadien-3,20-dion (III) behandelt und die 21-Jodverbindung anschließend mit Silberfluorid in Acetonitril in das gewünschte 11ß,17a-Dioxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion (IV) übergeführt. Die nachfolgende Reaktion mit Chromsäure (Chromsäureanhydrid oder ein Alkalimetallbichromat) ergibt 17a-Oxy-21 fluor-1,4-pregnadien-3,11,20-trion (V).
• Es ist bereits bekannt, die 21ständige Hydroxylgruppe von Steroiden mit p-Toluolsulfonsäurechlorid zu verestern und den erhaltenen 21-p-Toluolsulfonsäureester mit Natriumjodid in die entsprechende 21-Jodverbindung überzuführen. Ferner ist es bekannt, die 11ß-ständige Hydroxylgruppe von Steroiden mit Chromsäure zu oxydieren. Diese Umsetzungen wurden jedoch an anderen Ausgangsstoffen durchgeführt, als sie verfahrensgemäß eingesetzt werden: Die -Anwendung der erfindungsgemäßen Reaktionsfolge auf 11ß,17a,21-Trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion führt zu -=neuen Verbindungen, die - ohne eine Salzretention zu verursachen - entzündungswidrige, glucocorticoide und antiarthritischeWirksamkeit besitzen. Sie eignen sich daher in Form von Salben oder Tropfen sehr gut zur Behandlung von Arthritis und Entzündungserscheinungen der Haut, Nase, Ohren und Augen. Da ihre Applikation nicht mit einer Salzretention verbunden ist, sind sie vielen anderen Verbindungen mit Nebennierenrindenhormonwirksamkeit überlegen.
• Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird 11ß,17a,21-Trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion gewöhnlich bei einer Temperatur zwischen -10 und 10'C mit einem Überschuß an Methansulfonylchlorid in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, Benzol, Toluol, Hexan od. dgl., vorzugsweise Pyridin, umgesetzt. Die Reaktionszeit liegt im allgemeinen zwischen einer halben und 6 Stunden. Nach Beendigung der Reaktion setzt man einen Überschuß an Wasser zu und filtriert vom ausgefällten Produkt. Das auf diese Weise erhaltene 21-Methansulfonat des I lß,17a,21 - Trioxy - 1,4 - pregnadien-3,20-dions kann durch Umkristallisation aus organischen Lösungsmitteln, wie Aceton, Methanol, Hexankohlenwasserstoffen, bekannt unter der Handelsbezeichnung "Slzellysolve-B<@, und Heptanen od. dgl. oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel, gereinigt werden. Für die nachfolgenden Umsetzungen braucht das 21-Methansulfonat jedoch nicht gereinigt zu werden.
• Die Umwandlung des 21-Methansulfonates (II) in 11ß,17a-Dioxy-21-jod-1,4-pregnadien-3,20-dion (III) erreicht man durch Behandlung mit einem Alkalimetalljodid, wie Natrium- oder Kaliumjodid, in einem Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton. Die Acetonlösung wird im allgemeinen einige Minuten bis 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Jedoch erfolgt die Umsetzung auch bei niedrigeren Temperaturen, nämlich zwischen 20'C und der Rückflußtemperatur der Acetonlösung. Die niedrigeren Temperaturen erfordern selbstverständlich eine entsprechend längere Reaktionszeit. Nach Beendigung der Umsetzung wird das überschüssige Jod mit einem Thiosulfat, wie Natrium- oder Kaliumthiosulfat, zerstört. Durch gleichzeitige Zugabe eines Überschusses an Wasser wird das Produkt 11ß,17a-Dioxy-21-jod-1,4-pregnadien-3,20-dion ausgefällt. Das abfiltrierte 11ß,17a-Dioxy-21-jod-1,4-pregnadien-3,20-dion wird dann mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Es kann als solches für die nachfolgende Umsetzung verwendet oder vorher durch Umkristallisation aus organischen Lösungsmitteln, wie Aceton, Hexanen, Heptanen, Methanol, Äthanol, Benzol od. dgl., gereinigt werden.
• Die auf diese Weise erhaltene, in einem geeigneten Lösungsmittel,, wie Acetonitril, Hexanen, Heptanen, Benzol, tert. Butylalkohol od. dgl., vorzugsweise in Acetonitril gelöste 21-Jodverbindung wird dann mit Silberfluorid umgesetzt. Die Reaktion erfolgt gewöhnlich unter Ausschluß von Licht und unter Rühren. Für die Umsetzung verwendet man an Stelle von festem Silberfluorid vorteilhafter eine 50°/oige wäßrige Silberfluoridlösung. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 40 und 60'C durchgeführt, jedoch können auch niedrigere oder höhere Temperaturen -zwischen 10 und etwa 75'C angewendet werden. Da das während der Umsetzung gebildete Silberjodid mit dem Silberfluorid eine Molekülverbindung eingeht, müssen mindestens 2 Mol Silberfluorid je Mol Steroid verwendet werden. Um höhere Ausbeuten zu erhalten, verwendet man vorzugsweise einen 10- bis 50°"/aigen Überschuß über dieser Menge. Das Silberfluorid setzt man im allgemeinen innerhalb einer bestimmten Zeit in Teilen zu. Die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich 1/2 bis 6 Stunden. Zur Gewinnung des Produkts wird das Lösungsmittel abgedampft und das Rohprodukt mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol od. dgl., extrahiert. Die Reinigung geschieht auf übliche Weise, z. B. durch nochmalige Extraktion, Umkristallisation oder chromatographisch, je nachdem, welche Behandlung man für richtig erachtet. Um 17a-O-xy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,11,20-trion zu erhalten, wird das 11ß,17a-Dioxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion vorzugsweise mit Chromsäureanhydrid oder Natrium- oder Kaliumbichromat in Essigsäure oxydiert. Zur Erleichterung der Reaktion sollte die Essigsäure etwas Wasser enthalten. An Chromsäureanhydrid oder Natriumbichromat benötigt man die ein- bis eineinhalbfache theoretische Menge. Jedoch können auch größere Mengen angewendet werden. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 0 und 50'C, vorzugsweise bei etwa Zimmertemperatur, d. h. zwischen 20 und 30'C. Die Reaktionszeit schwankt je nach der ausgewählten Temperatur zwischen einer halben und 6 Stunden. Nach Beendigung der Oxydation wird das überschüssige Oxydationsmittel gewöhnlich durch Zusatz eines Überschusses an Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, zerstört. Darauf gießt man das Reaktionsgemisch in einen Überschuß an Wasser und extrahiert das Produkt mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Äthylendichlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Toluol, Heptanen, Hexanen, Äther, od. dgl. Die Extrakte werden dann eingedampft und das Rohprodukt in der üblichen Weise, z. B. durch Umkristallisieren und/oder Chromatographieren, gereinigt.
• Zur Herstellung des 17a-Oxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,11,20-trions kann man auch vom 17a,21-Dioxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion ausgehen, wobei dann die Oxydationsstufe entfällt.
• Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. a) 1-Dehydro-hydrocortison-21-Methansulfonat (21-Methansulfonat des llß,17a,21-Trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dions) Eine Lösung von 5 g (13,8 Millimol) 1-Dehydro-hydrocortison in 35 ccm Pyridin wurde auf O' C gekühlt. Dann fügte man unter Rühren 1,5 ccm (19 Millimol) Methansulfonylchlorid hinzu. Man rührte 2 Stunden bei 0'C weiter und gab dann 200 ccm Wasser zu. Das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhielt 5,8 g (96 %) eines weißen Pulvers. Die Umkristallisation eines Teiles des weißen Pulvers aus Aceton-»Skellysolve-B« ergab flaumige weiße Nadeln von 1-Dehydro-hydrocortison-21-methansulfonat vom Schmelzpunkt 193 bis 194'C (Zersetzung).
• Analyse für C22Ha00,S: Berechnet .... C 60,25, H 6,90, S 7,310/0; gefunden...... C 60,49, H 7, 10, S 7,070/0. b) 11ß,17a-Dioxy-21-jod-1,4-pregnadien-3,20-dion Eine Lösung aus 5,2 g (18,8 Millimol) rohem 21-Methansulfonat des 11ß,17a-21-Trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dions in 120 ccm siedendem Aceton wurde mit einer Lösung von 5,2 g Natriumjodid in 50 ccm Aceton behandelt. Das Gemisch wurde 12 Minuten bei Siedetemperatur gerührt und dann auf etwa die Hälfte seines Volumens eingeengt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde eine kalte Lösung von 0,75 g Natriumthiosulfat in 250 ccm Wasser zugefügt. Das Gemisch wurde dann weiter auf etwa 5'C gekühlt und anschließend filtriert. Das elfenbeinfarbene, kristalline Produkt aus 11ß,17a-Dioxy-21-jod-1,4-pregnadien-3,20-dion wurde mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Die Ausbeute an 11ß,17a-Dioxy-21-j od-1,4-pregnadien-3,20-dion betrug 5,54 g (97 0/,); Schmelzpunkt: 158 bis 161'C unter Zersetzung. Analyse für C21H2704I Berechnet ....I26,990/0; gefunden...... 126,500/,. c) 11ß,17a-Dioxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion Durch Erhitzen auf den Siedepunkt stellte man eine Lösung von 4 g (8,45 Millimol) 11ß,17a-Dioxy-21-jod-1,4-pregnadien-3,20-dion in 800 ccm Acetonitril (Handelsqualität) her. Nach dem Kühlen auf 50'C schützte man die Lösung vor Licht und fügte unter Rühren 3 ccm einer 500/0igen wäßrigen Silberfiuoridlösung zu. Die Lösung wurde trüb und färbte sich braun. Durch Zusatz von wenig Wasser wurde das unlösliche Material nicht wieder gelöst. Unter ständigem Umrühren bei 40 bis 45'C setzte man im Abstand von 30 Minuten noch zweimal 50 ccm Silberfluoridlösung zu. Das Erhitzen und Rühren wurde dann noch 2 Stunden fortgesetzt. Anschließend filtrierte man das braune Gemisch durch eine Schicht aus Celite-Diatomeenerde und dampfte das Filtrat in einem Bad bei verringertem Druck und einer Temperatur von 50'C ein. Der braune Rückstand wurde gründlich viermal mit je 100 ccm warmem Methylenchlorid extrahiert; die Methylenchloridextrakte wurden auf etwa 250 ccm konzentriert und über 150 g synthetisches Magnesiumsilikat, bekannt unter dem Handelsnamen »Florisil«, chromatographiert. Man entnahm Fraktionen von jeweils 200 ccm in der folgenden Reihenfolge:

  Fraktion Lösungsmittel

  1 bis 5 ........... Hexan-Aceton, 90: 10

  6 bis 15 ........... Hexan-Aceton, 875: 125

  16 bis 25 ........... Hexan-Aceton, 85: 15

  26 ........... Hexan-Aceton, 80:20

  27 ........... Hexan-Aceton, 80:20

  28 ........... Aceton, 100 0/0

  Das verwendete Hexan bestand aus »Skellysolve-Bcc-Hexanen. Die Fraktionen 17 bis 26 wurden vereinigt und eingedampft. Man erhielt 634 mg Kristalle, die nach dem Umkristallisieren aus Aceton-»Skellysolve-B« (Ausbeute 480 mg) bei 242 bis 245'C schmolzen. Die Umkristallisation aus dem gleichen Lösungsmittel ergab feine Prismen von 11ß,17a-Dioxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion mit einem Schmelzpunkt von 244 bis 246'C und einer optischen Drehung [a]D in 950/0igem Äthanol von +96'C. Analyse für C"H"04F: Berechnet .... C69,59, H7,51, F5,240/0; gefunden...... C69,71, H7,64, F4,590/,. Die Acetonfraktion 28 enthielt 1,30g Material, das nochmals chromatographiert wurde und weitere 260 mg 11ß,17a-Dioxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion ergab. Man erhielt insgesamt 0,74g (24,20/0) llß,17a-Dioxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion. d) 17a-Oxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,11,20-trion Man stellte eine Lösung aus 200 mg llß,17a-Dioxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion und 55 mg Chromsäureanhydrid in 10 ccm Essigsäure und 1 ccm Wasser her. Diese Lösung ließ man unter gelegentlichem Schütteln 3 Stunden bei Zimmertemperatur, etwa bei 25'C, stehen. Diesem Gemisch fügte man dann 1 ccm Methanol zu, wonach man das gesamte Gemisch in 100 ccm Wasser goß. Die auf diese Weise erhaltene wäßrige Lösung wurde viermal mit je 50 ccm Methylenchlorid extrahiert; die Methylenchloridextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand dreimal aus einem Gemisch von »Skellysolve-B« und Aceton unter Bildung von reinem 17a-Oxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,11,20-trion umkristallisiert. Die Infrarotuntersuchung in Chloroform bestätigte die angenommene Struktur.
• In derselben Weise wie in den Beispielen a), b) und c) beschrieben läßt sich 17a,21-Dioxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion in 17a-Oxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,11,20-trion umwandeln.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 11ß,17a-Dioxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion und 17a-Oxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,11,20-trion, dadurch gekennzeichnet, daß man 11ß,17a-21-Trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion bzw. 17a,21-Dioxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion in bekannter Weise mit Methansulfonylchlorid umsetzt, das erhaltene 21-Methansulfonat des 11ß,17a,21-Trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dions bzw. 17a,21-Dioxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trions in bekannter Weise mit einem Alkalimetalljodid in Aceton behandelt, das erhaltene 11ß,17a-Dioxy-21-jod-1,4-pregnadien-3,20-dion bzw. 17a-Oxy-21-jod-1,4-pregnadien-3,11,20-trion mit Silberfluorid in Aceton fluoriert und gegebenenfalls das erhaltene 11ß,17a-Dioxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion in bekannter Weise mit Chromsäure oxydiert. In Betracht gezogene Druckschriften: Acta chem. scand., 9 (1955), 587.