DE1468890C - Verfahren zur Herstellung von Tetra hydroindan Zwischenprodukten fur Steroid derivate - Google Patents

Description

1 468 89Ό

L.Velluz et al. tiaben in C.R.Ac.Sei, 257, S. 3086 bis 3088 (1963), ein Verfahren zur Kondensation von 2-Methyl-1,3-dioxo-cyclopentan mit 5 - Oxo - heptencarbonsäuremethylester beschrieben, wobei diese Michael-Reaktion unter Rückfluß eines Toluol-Pyridin-Gemisches durchgeführt wird. Demgegenüber wird durch die vorliegende Erfindung ein Verfahren bereitgestellt, das bei Raumtemperatur durchgeführt werden kann und demgemäß zu Nebenreaktionen kaum Anlaß gibt; weiterhin bedingen die Strukturunterschiede der dort beschriebenen und der gemäß vorliegender Erfindung einzusetzenden Ausgangsverbindungen sehr unterschiedliche Reaktionsfähigkeiten, so daß ein Erfolg im vorliegenden Fall nicht vorausgesehen werden konnte.

Gegenstand der Erfindung ist nun ein Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroindan-Zwischenprodukten für die Herstellung von Steroidderivaten durch Michael-Kondensation eines a,/?-ungesättigten Ketocarbonsäureesters mit einem 2-Alkyl-l,3-cyclopentandion und~Cyclisierung des Adduktes zu TetrahydrOindan durch saure Behandlung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man bei Raumtemperatur in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels einen niedrigen Alkylester der 4-Oxo-5-hexencarbonsäure mit einem l,3-Dioxo-2-Y-cyclopentan, in dem Y einen niedrigen Alkylrest darstellt, kondensiert, das Kondensationsprodukt durch Behandeln mit einer Säure oder einem Säurebasepaar zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I

ROOC

cyclisiert, in ,der Y die zuvor genannte Bedeutung besitzt und R ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkylrest bedeutet, und. gewünschtenfalls die Verbindung I mit Hilfe eines Veresterungsmittels in den entsprechenden Ester überführt.

Y stellt insbesondere einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Cetylrest dar.

Zur Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet man vorzugsweise als alkalisches Mittel eine tertiäre Base, die gleichzeitig als Lösungsmittel für die Reaktion dienen kann. Als Beispiele für tertiäre Basen seien genannt: Pyridin,.die Methylpyridine, Triäthylamin.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in Abwesenheit eines dritten Lösungsmittels und in der Kälte durchgeführt, d. h., man kondensiert bei Raumtemperatur oder etwa bei Umgebungstemperatur in Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels.

Das Kondensationsprodukt wird vorteilhaft mit einer Säure, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, behandelt, wobei in Gegenwart von Wasser gearbeitet wird, d. h., daß diese Säuren in verdünntem Zustand verwendet werden.

Es ist jedoch genauso möglich, in wasserfreiem Medium zu arbeiten und das Kondensationsprodukt mit einer wasserfreien Säure, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, zu behandeln, aber die Ausbeuten an dem gesuchten Produkt sind in diesem Fall etwas geringer.

Als 4-Oxo-5-hexensäureester verwendet man vorzugsweise den Methyl- oder Äthylester.

Wenn man beispielsweise den 4-Oxo-5-hexerisäuremethylester mit l,3-Dioxo-2-methylcyclopentan in Gegenwart einer tertiären Base, wie z. B. Pyridin, kondensiert und das Kondensationsprodukt mit einer Mineralsäure, wie z. B. Salzsäure, behandelt, so erhält man die racemische 1,5-Dioxo-7a-methyl-5,6, 7,7a-tetrahydroindan-4-essigsäure, die man gegebenenfalls nach bekannten Arbeitsweisen und insbesondere nach der im belgischen Patent Nr. 629 251 beschriebenen in ihre enantiomorphen Formen, d. h. rechtsdrehend F.· 129°C [α]? = +225° ± 1 (c = 0,5% Wasser), linksdrehend F. 129° C [ä]^? _D° = -225° ±1 (c = 0,5% Wasser) spaltet, die man dann gegebenenfalls in die entsprechenden Ester umwandelt.

Im allgemeinen erhält man neben dem Hauptprodukt der Reaktion, der 1,5-Dioxo-7a-Y-5,6, 7,7 a - tetrahydroindan - 4 - essigsäure, eine gewisse Menge der in Stellung 4 epimeren Lactone des 4 - (2' - Carboxyäthyl) - 7,8 - dioxo - 4 - hydroxy -1 - Y - bicyclo-(3,2,l)-octans der Strukturformel

sowie eine sehr geringe Menge von etwa 2 bis 3% der 1,5 - Dioxo - 7a - Y - 5,6,7,7a - tetrahydroindan-4-essigsäure in Form des der als Ausgangsprodukt verwendeten 4-Oxo-5-hexensäure entsprechenden Esters.

iZiel der vorliegenden Erfindung ist besonders die Herstellung der 1,5 - Dioxo - 7 a - Y - 5,6,7,7 a - tetrahydroindan-4-essigsäuren, in denen Y insbesondere einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Cetylrest bedeutet, ausgehend vom entsprechenden l,3-Dioxo-2-Y-cyclopentan. Das beschriebene Verfahren läßt sich jedoch in gleicher Weise auf die anderen l^-Dioxo^-Y-cyclopentane anwenden.

Ganz besonders hat die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der racemischen 1,5-Dioxo - 7 a - methyl - 5,6,7,7 a - tetrahydroindan - 4 - essigsäure und ihrer enantiomorphen Formen zum Ziel. Die Verbindungen der allgemeinen Formell können zur Herstellung von Steroidderivaten dienen. So lassen sich ausgehend von der rechtsdrehenden 1,5-Dioxo - 7 a - methyl - 5,6,7,7 a - tetrahydroindan - 4 - essigsäure östradiol und seine Ester und Äther herstellen, wobei diese Verbindungen gegebenenfalls in Stellung 6 eine Ketofunktion tragen können.

B e i s ρ i e 1 1

Herstellung der l,5-Dioxo-7a-methyl-5,6,7,7 a-tetrahydroindan-4-essigsäure

ί 7,75 g 4 - Oxo - 5 - hexensäuremethylester (H. T. Taylor, J. Chem. Soc, S. 3922 bis 3924 [1958]), 100 mg Hydrochinon und 12,6 g l,3-Dioxo-2-methyl-

cyclopentan werden in 25 ml Pyridin suspendiert und bei Zimmertemperatur unter Stickstoff 24 Stunden lang gerührt.

Anschließend wird im Vakuum auf dem Wasserbad eingeengt, ohne daß die Temperatur 40° C übersteigt, der Rückstand wird in Äther aufgenommen und filtriert. Die ätherische Lösung wird zur Trockne eingedampft, und der erhaltene ölige Rückstand wird mit 150 ml 5n-Salzsäure 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt.

Dann wird auf etwa 45° C abgekühlt und der Lösung Ammoniumsulfat zugesetzt bis zum Beginn der Kristallisation.

Man kühlt mit Eis, nutscht ab, wäscht mit Wasser, trocknet und gewinnt eine Mischung der 1,5-Dioxo-7a - methyl - 5,6,7,7'a - tetrahydroindan - 4 - essigsaure und der epimeren Lactone des 4-(2'-Carboxyäthyl)-7,8-dioxo-4-hydroxy-l-methyl-bicyclo-[3,2,l]-octans.

Die Mischung wird mit 70 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung aufgenommen. Man filtriert vom Unlöslichen ab, welches durch die beiden epimeren Lactone dargestellt wird; die infolge ihrer Löslichkeitsunterschiede in Chloroform oder Benzol getrennt werden können. Das weniger lösliche Produkt schmilzt bei 202° C, das besser lösliche bei 167° C.

Das Filtrat wird mit Salzsäure bis auf pH 1 angesäuert. Man kühlt 1 Stunde mit Eis, nutscht ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält so 13,23 g 1,5 - Dioxo - 7a - methyl - 5,6,7,7a - tetrahydroindan-4-essigsäure, die nach Umkristallisation aus Wasser bei 200°C schmilzt.

Die Verbindung fällt in Form farbloser Prismen an, die in Äther, Aceton, Benzol und Chloroform wenig löslich, in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren ziemlich löslich und in verdünnten wäßrigen Alkalien und Alkoholen löslich ist.

Analyse: C₁₂H₁₄O₄ = 222,23.

Berechnet ... C 64,85, H 6,35%;

gefunden C 64,7, H 6,5%.

Die Verbindung wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.

Nach der Isolierung des Methylesters werden die salzsauren Mutterlaugen mit Ammoniumsulfat gesättigt und danach mit Essigester extrahiert.

Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft und der Rückstand aus Äther kristallisiert. Man erhält so 4 g einer Mischung, die über 200 g Silicagel chromatographiert wird. Man eluiert mit reinem Methylenchlorid, danach mit Methylenchlorid, welches steigende Mengen Aceton enthält. Die Eluate mit einem Methylenchlorid, das 6 bis 10% Aceton enthält, werden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand liefert nach wiederholten Umkristallisationen aus Essigester 0,4 g l,5-Dioxo-7a-methyl-5,6,7,7 a-tetrahydroindan-4-essigsäuremethylester vom F. = 145⁰C.

Das Produkt fällt in Form farbloser Prismen an, die in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren wenig löslich, in Äther ziemlich löslich und in Alkoholen, Aceton, Benzol und Chloroform löslich sind.

Die Verbindung wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.

Beispiel 2

Herstellung des l,5-Dioxo-7a-methyl-

5,6,7,7 a-tetrahydroindan-4-essigsäuremethylesters,

ausgehend von der Säure

a) Veresterung mit Methanol

Eine Lösung von 3 g l
7,7 a-tetrahydroindan-4-essigsäure in 50 ml Methanol wird mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt und 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann zieht man den Methanol im Vakuum ab und nimmt den Rückstand in Essigester auf. Die Lösung wird mit Wasser, mit einer Natriumbicarbonatlösung und danach wieder mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum kristallisiert man den Rückstand aus 15 ml Essigester um. Man erhält so 2,4 g l,5-Dioxo-7a-methyl-5,6,7,7 a-tetrahydroindan-4-essigsäuremethylester vom F. = 145° C (Ausbeute 75%).

b) Veresterung mit Diazomethan

Einer Suspension von 1,11g der Säure in 15 ml kaltem Methylenchlorid im Eisbad tropft man unter Rühren 7 ml einer Lösung von Diazomethan in Methylenchlorid (30 g/l) zu. Dann fügt man einige Tropfen Essigsäure zu, um den geringen Überschuß an Diazomethan zu zerstören und zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird aus 6 ml Essigester kristallisiert. Man erhält so 1,07 g des Esters vom F. = 145° C (Ausbeute 90%).

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroindan-Zwischenprodukten für die Herstellung von Steroidderivaten durch Michael-Kondensation eines «,/^-ungesättigten Ketocarbonsäureesters mit einem 2-Alkyl-l,3-cyclopentandion und Cyclisierung des Adduktes zu Tetrahydroindan durch saure Behandlung, dadurch gekennzeichnet, daß man bei Raumtemperatur in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels einen niedrigen Alkylester der 4-Oxo-5-hexencarbonsäure mit einem l,3-Dioxo-2-Y-cyclopentan, in dem Y einen niedrigen Alkylrest darstellt, kondensiert, das Kondensationsprodukt durch Behandeln mit einer Säure oder einem Säurebasepaar zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)

   Analyse: C₁₃H₁₆O₄ = 236,26.

   Berechnet ... C 66,08, H 6,83%;
   gefunden .... C 65,9, H 6,7%.

   65 ROOC

   cyclisiert, in der Y die zuvor genannte Bedeutung besitzt und R ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkylrest bedeutet, und gewünschtenfalls die Verbindung (I) mit Hilfe eines Veresterungsmittels in den entsprechenden Ester überführt.