DE1468911B1 - 3 alpha-Hydroxy-11-oxo-5 beta,16-androsten bzw. dessen Ester und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

3 alpha-Hydroxy-11-oxo-5 beta,16-androsten bzw. dessen Ester und Verfahren zu deren Herstellung

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DE1468911B1
DE1468911B1 DE19651468911 DE1468911A DE1468911B1 DE 1468911 B1 DE1468911 B1 DE 1468911B1 DE 19651468911 DE19651468911 DE 19651468911 DE 1468911 A DE1468911 A DE 1468911A DE 1468911 B1 DE1468911 B1 DE 1468911B1
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Daniel Dr Bertin
Jacques Perronnet
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Sanofi Aventis France
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 3«-Hydroxyll-oxo-5|5,16-androsten bzw. -3-ester der allgemeinen Formel I
RO
worin R ein Wasserstoffatom oder den Rest einer therapeutisch verträglichen organischen Säure oder Mineralsäure, gegebenenfalls in Salzform, darstellt.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen interessante physiologische Eigenschaften und können insbesondere als Analgetika, Antikonvulsiva und Transquillizer verwendet werden.
Als funktionelle Derivate sind das Acetat, das Sulfat und das Phosphat und die Alkalisalze der zwei zuletzt genannten Derivate von ganz besonderem Interesse.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das auf dem Reaktionsschema zusammengefaßt ist, ist dadurch gekennzeichnet, daß man selektiv die 17-Ketogruppe eines 3«-OR-ll,17-dioxo-5/?,16-bromandrostans der allgemeinen Formel II, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit Hilfe eines Alkaliborhydrids bei niedriger Temperatur reduziert, das erhaltene 3«-OR-ll-oxo-5)S,16-brom-17-hydroxyandrostan der allgemeinen Formel III mit Hilfe von Zink in einem aliphatischen Alkohol bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels in an sich bekannter Weise behandelt und gegebenenfalls nach bekannten Methoden einen erhaltenen 3«-Hydroxyll-oxo-5/?,16-androsten-3-ester alkalisch verseift und/ oder das erhaltene3a-Hydroxy-ll-oxo-5j8,16-androsten verestert.
Die selektive Reduktion der 17ständigen Ketogruppe des 3tx-OR-ll,17-dioxo-5/?,16-broniandrostans, n, wird vorzugsweise mit Hilfe von Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid durchgeführt, wobei man in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei niederer Temperatur, vorzugsweise bei etwa —10° C, arbeitet.
Bei der Behandlung des 3a-OR-ll-oxo-5/?,16-brom-17/?-hydroxyandrostans, III, mit Zink kann man als aliphatischen Alkohol beispielsweise Methanol oder Äthanol verwenden.
Herstellung des Ausgangsmaterials
3*-Acetoxy-ll,17-dioxo-16-brom-5jS-androstan,
Man löst unter Rühren 10 g 3Ä-Acetoxy-ll,17-dioxo-5/?-androstan in 50 ecm Chloroform, gibt einige Tropfen Bromwasserstoffsäure zu und führt dann im Verlaufe von 10 Minuten 51 ecm einer Lösung von 10 g Brom in 100 ecm Chloroform ein.
Nach der Zugabe rührt man noch einige Minuten weiter und gießt dann das Reaktionsgemisch in Wasser, das einige ecm einer Natriumbisulfitlösung enthält.
Man extrahiert mit Chloroform und wäscht die organische Phase mit Natriumbicarbonat bis zur Neutralität der Waschwässer und dann mit Salzwasser.
Man trocknet, filtriert, verdampft zur Trockene und erhält ein Harz, den man aus Methanol kristallisiert.
Man kühlt auf Eis, saugt ab und gewinnt 9,37 g, also eine Ausbeute von 76%, an 3«-Acetoxy-ll,17-dioxo-16-brom-5/3-androstan, II, vom F. = 218 bis 219°C und [«]!? = +1180C ± 1 (c = 1%, in Chloroform).
Die Verbindung ist farblos und in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien unlöslich, in Alkohol wenig löslich und in Chloroform löslich.
Analyse: C21H29O4Br = 425,36
Berechnet... C 59,29, H 6,87, Br 18,79%;
gefunden ... C 59,2, H 6,8, Br 18,6 %.
Beispiel 1
Herstellung von
3«-Hydroxy-ll-oxo-5/?,16-androsten, (I)
Stufe A: 3«-Acetoxy-ll-oxo-16-brom-17-hydroxy-5/3-androstan, (III)
Man löst 4,25 g 3«-Acetoxy-ll,17-dioxo-16-brom-5j8-androstan, II, in 76 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran, gibt 8,5 ecm Wasser zu und kühlt die Lösung auf etwa -10°C ab.
Man gibt 0,38 g Natriumborhydrid zu, rührt das Reaktionsgemisch unter Abkühlen während 20 Minuten, neutralisiert es dann durch Zugabe von 1,5 ecm Essigsäure und gießt in Wasser.
Man extrahiert mit Chloroform, wäscht die organische Phase mit Salzwasser, trocknet, verdampft zur Trockene und erhält in quantitativer Ausbeute das 3«-Acetoxy-ll-oxo-16-brom-17-hydroxy-5/3-androstan, III, das man, so wie es ist, für die folgende Synthesestufe verwendet.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe B: 3«-Acetoxy-ll-oxo-5/5,16-androsten, I.
Man löst 7 g 3ft>Acetoxy-ll-oxo-16-brom-17-hydroxy-5/3-androstan, (III) in 300 ecm 95%igem Äthanol, gibt dann 30 g Zinkstaub zu und erhitzt das Reaktionsgemisch 4 Stunden zum Rückfluß.
Dann filtriert man zur Abtrennung von Zink, verdampft das Filtrat zur Trockene und löst den Rückstand in Methylenchlorid.
Man wäscht die organische Phase mit Salzwasser, trocknet, verdampft zur Trockene und erhält ein Harz, das durch Anteigen in heißem Methanol kristallisiert. Man kristallisiert dann aus Äthylacetat um und erhält 1,94 g Produkt, das man durch Behandlung mit einem Chrom-Schwefelsäure-Gemisch reinigt, wobei man wie folgt arbeitet:
Man löst 1,9 g des erhaltenen kristallisierten Produktes in 22 ecm Aceton und gibt 0,3 ecm eines Chromschwefelsäuregemisches zu, das ausgehend von 27 g Chromsäureanhydrid, 23 ecm Schwefelsäure und so viel Wasser, daß man 100 ecm Gemisch erhält, hergestellt wurde, und rührt während einiger Minuten.
Nach Zugabe von 0,3 ecm Methanol gießt man in
Wasser, saugt ab, wäscht bis zur Neutralität mit Wasser, trocknet und erhält 1,815 g, also in 33%iger Ausbeute, 3«-Acetoxy-ll-oxo-5/3,16-androsten, I, vom F. = 1440C, [<x]l° = +100° ±1 (c = 0,9%, Chloroform).
Das Produkt ist farblos und in Wasser unlöslich, in Methanol wenig löslich und in Chloroform und Äthylacetat löslich.
Analyse: C21H30O3 = 330,45.
Berechnet... C 76,32, H 9,15%;
gefunden ... C 76,4, H 9,2 %.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe C: 3«-Hydroxy-ll-oxo-5/J,16-androsten, I.
Man suspendiert 1,8 g S
androsten, I, in 36 ecm Methanol, gibt 1 ecm Natronlauge zu, und rührt das Reaktionsgemisch, gibt 1 ecm lauge zu, und rührt das Reaktionsgemisch während 2 Stunden bei Zimmertemperatur. Dann neutralisiert man durch Zugabe von Essigsäure, fügt Wasser zu, rührt noch 30 Minuten, saugt dann ab, wäscht mit Wasser, trocknet und gewinnt ein Produkt, das man aus Isopropyläther umkristallisiert.
Man erhält 0,883 g, also eine Ausbeute von 57 %, an 3«-Hydroxy-ll-oxo-5/?,16-androsten, I, vom F. = 146°C und [x]% = +84° ± 1 (c = 1%, Chloroform).
Das Produkt ist farblos, in Wasser und wäßrigen Säuren und Alkalien unlöslich, in Isopropyläther wenig löslich, in Äthanol ziemlich löslich und in Chloroform löslich.
Analyse: C19H28O2 = 288,41.
Berechnet.,
gefunden .,
C 79,12, H 9,79%;
C 78,9, H 9,7 %.
Beispiel 3
Herstellung des Monophosphats des
3«-Hydroxy-ll-oxo-5/J,16-androstens, I.
Man löst unter Stickstoff 7 g 3«-Hydroxy-ll-oxo-5/3,16-androsten, I, in 300 ecm wasserfreiem Äther und 30 ecm Pyridin. Dann kühlt man die Lösung unter Rühren auf —15° C und gibt langsam eine Lösung von 3 ecm Phosphoroxychlorid in 150 ecm Äther zu. Man
ίο rührt weitere 2 Stunden bei etwa —15°C, läßt dann die Temperatur des Reaktionsgemisches wieder auf 25 bis 28 0C kommen und hält diese Temperatur unter Rühren während 4 Stunden aufrecht. Dann gibt man 500 ecm einer Mischung von Eis und Wasser zu, rührt
!5 während etwa 1 Stunde und läßt in der Kälte während 12 Stunden stehen. Dann gibt man 100 ecm einer wäßrigen ln-Natriumhydroxydlösung zu, dekantiert^ nach Verrühren die wäßrige Phase, extrahiert die Ätherphase mit 100 ecm einer wäßrigen ln-Natriumhydroxydlösung, wäscht die vereinigten wäßrigen Extrakte mit Äther, säuert mit einer wäßrigen In-SaIzsäurelösung an, saugt die gebildeten Kristalle ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet unter Vakuum. Man erhält so 8,515 g des rohen gesuchten Steroidmonophosphats.
Man reinigt dieses Produkt, indem man es in Wasser suspendiert und dann zuerst eine wäßrige ln-Natriumhydroxydlösung und dann nach Filtrieren Salzsäure zugibt. Man saugt ab und kristallisiert aus Äther um, der mit η-Hexan versetzt ist. Man erhält 2,21 g des reinen Produktes vom F. = 210°Cund [«]?? = +85,9° (c = 1%, Methanol).
Das Produkt ist in Alkoholen, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform löslich und in Wasser unlöslich.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Beispiel 2
Herstellung von
3λ-Natriumoxysulfonyloxy-1 l-oxo-5/J, 16-androsten, I.
Man löst unter Stickstoff und unter Rühren 2 g 3(%-Hydroxy-ll-oxo-5/S,16-androsten, I, in 16ccm Chloroform und 10 ecm wasserfreiem Pyridin, kühlt die Lösung auf etwa O0C ab und gibt langsam 10,5 ecm einer Chloroformlösung zu, die 4,32 g Chlorsulfonsäure je 50 ecm Lösung enthält. Man hält das Reaktionsgemisch während 12 Stunden bei Zimmertemperatur unter Stickstoff, verdünnt dann mit Chloroform, gibt eine wäßrige gesättigte Natriumchloridlösung zu, engt unter Vakuum bei etwa 25 bis 270C ein, saugt die nach Verdampfen des Chloroforms gebildeten Kristalle ab und trocknet sie im Vakuum. Durch Umkristallisieren aus Wasser und Trocknen unter Vakuum erhält man 1,850 g des gesuchten Produktes vom F. etwa 210° C, [*]!? = 4-88,4° (c = 1%, Wasser).
Das Produkt ist in Alkoholen, Äther, Benzol und Äthylacetat löslich, zu 10 % in Wasser löslich und in Chloroform wenig löslich.
Analyse: C19H27O5SNa = 390,48.
Berechnet... C 58,43, H 6,97, S 8,21, Na 5,89%; gefunden ... C 58,2, H 7,00, S 8,2, Na 6,1%.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Analyse: C19H29O5P = 368,4.
Berechnet.
gef unden .
C 61,94,
C 62,2,
H 7,93, P 8,41%;
H 7,9, P 8,5%.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Wie schon angegeben, besitzen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I interessante pharmakologe Eigenschaften. Insbesondere zeigen sie eine neurotrope depressive Wirkung auf das Zentralnervensystem.
Das 3<x-Hydroxy-ll-oxo-5jS,16-androsten und seine Ester mit therapeutisch verträglichen organischen Säuren oder Mineralsäuren und die therapeutisch verträglichen Alkalisalze der letzteren können insbesondere zur Behandlung von nervösen Zuständen und Schlaflosigkeit, nervösen Depressionen, Überanstrengung, Spasmen, Neurosen oder allen Anzeichen von Überreizung, Angst oder Nervenkrankheit verwendet werden.
Die Verbindungen besitzen außerdem depressive Eigenschaften auf die Markzentren, rufen Muskelrelaxation bei Kontraktionszuständen hervor, mildern Krämpfe, Myalgien und Mattigkeit oder Muskelkater.
Sie können als Antikonvulsiva bei Petit mal verwendet werden. Sie können auf buccalem, transkutanem oder rektalem Wege verabreicht werden.
Die Verbindungen können in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, die in Ampullen oder in Flaschen zum mehrmaligen Gebrauch abgefüllt sind, oder von gepreßten Tabletten, Dragees oder Suppositorien vorliegen.
Die angewandte Dosierung bewegt sich zwischen mg und 2 g je Tag beim Erwachsenen, je nach Art der Verabreichung.
Die pharmazeutischen Formen, wie injizierbare Lösungen oder Suspensionen, Tabletten, Dragees und Suppositorien werden nach üblichen Verfahren hergestellt.
gemeinen Formel

Claims (2)

Patentansprüche:
1. 3«-Hydroxy-ll-oxo-5/?,16-androsten bzw. dessen Ester der allgemeinen Formel
IO
RO
worin R ein Wasserstoffatom oder den Rest einer therapeutisch verträglichen organischen Säure oder Mineralsäure, gegebenenfalls in Salzform, darstellt.
2. Verfahren zur Herstellung von 3*-Hydroxyll-oxo-5jS,16-androsten bzw. -3«-estern der all-RO
worin R ein Wasserstoffatom oder den Rest einer therapeutisch verträglichen organischen Säure oder Mineralsäure, gegebenenfalls in Salzform, darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man selektiv die 17-Ketogruppe eines 3a-OR-ll,17-dioxo-5/?,16-bromandrostans, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit Hilfe eines Alkaliborhydrids bei niedriger Temperatur reduziert, das erhaltene 3«-OR-ll-oxo-5^,16-brom-17-hydroxyandrostan, worin R die oben angegebene Bedeutung hat mit Hilfe von Zink in einem aliphatischen Alkohol bei Rückflußtemperaturdes Lösungsmittels in an sich bekannter Weise behandelt und gegebenenfalls nach bekannten Methoden einen erhaltenen 3«-Hydroxy-ll-oxo-5/?,16-androsten-3-ester alkalisch verseift und/oder das erhaltene 1«-Hydroxy-ll-oxo-5/3,16-androsten verestert.
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen
DE19651468911 1964-05-22 1965-05-05 3 alpha-Hydroxy-11-oxo-5 beta,16-androsten bzw. dessen Ester und Verfahren zu deren Herstellung Withdrawn DE1468911B1 (de)

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