DE1468839A1 - Verfahren zur Herstellung von 4,4'-di-substituierten Diphenylderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 4,4'-di-substituierten DiphenylderivatenInfo
- Publication number
- DE1468839A1 DE1468839A1 DE19651468839 DE1468839A DE1468839A1 DE 1468839 A1 DE1468839 A1 DE 1468839A1 DE 19651468839 DE19651468839 DE 19651468839 DE 1468839 A DE1468839 A DE 1468839A DE 1468839 A1 DE1468839 A1 DE 1468839A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- group
- formula
- product
- chloride
- derivatives
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 17
- 125000006267 biphenyl group Chemical class 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 claims description 2
- 241000845082 Panama Species 0.000 claims description 2
- 238000005644 Wolff-Kishner reduction reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 18
- -1 6-carboxyhexyl Chemical group 0.000 description 17
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 17
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XWGXLRRTBBCVMC-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)C(C)CC(Cl)=O XWGXLRRTBBCVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- XDSQZLPJMGQUOL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[(4-bromophenyl)methylamino]methyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1CNCC1=CC=C(Br)C=C1 XDSQZLPJMGQUOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADMFUBCAFCETBC-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-4-(2-phenylphenyl)butanoic acid Chemical group OC(=O)CCC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ADMFUBCAFCETBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FEIUNHLLPGKRJO-UHFFFAOYSA-N (1-ethoxy-1-phenylethyl)benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)(OCC)C1=CC=CC=C1 FEIUNHLLPGKRJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXZBYIWNGKSFOJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[5-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrazin-2-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC=1N=CC(=NC=1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 VXZBYIWNGKSFOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- BWDNEGYPARAXDR-UHFFFAOYSA-N 5-(2-phenylphenyl)pentanoic acid Chemical group OC(=O)CCCCC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 BWDNEGYPARAXDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 240000007124 Brassica oleracea Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191405 Lewia Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000350158 Prioria balsamifera Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 101150052863 THY1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- WUQMIZOIPFFNNO-UHFFFAOYSA-N azanium;2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]ethanol;hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-].OCCN(CCO)CCO WUQMIZOIPFFNNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCILODAAHLISPY-UHFFFAOYSA-N biphenyl ether Natural products C1=C(CC=C)C(O)=CC(OC=2C(=CC(CC=C)=CC=2)O)=C1 ZCILODAAHLISPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- IURQXTMWFNLWOL-UHFFFAOYSA-L calcium;potassium;dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[K+].[Ca+2] IURQXTMWFNLWOL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N carbon disulfide-14c Chemical compound S=[14C]=S QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 210000003298 dental enamel Anatomy 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
- C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
- C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
- C07C57/38—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Dr. Walter Beil Alfred Hosppsner Dr* Hans Joachim Wolff
Or. Huns Chr. BeÜ
U68839
K ;
Fraakiurt·. M.-Höch»t
A********* SS - TA. 31M 49
Unsere Vr. 12
Pfizer Corporation Colon, Bepublie of Panama
derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verführen zur Herstellung von 4»4'~dieub8titulert;£en Diphenyl-Derivaten, die durch
die folgenden Strukturformeln
K-C-T-
Z-Z-C-B
und
R -
C-Y
X-Z-C-H
dargestellt werden können, worin X ein Carbonyl- oder ein Me-
909832/1582
H68839
thyleireet, T und Z jeweils ein 1 tola 8 Kohl β net ο ff atome enthaltendes Alkylen sind, worin, rorauegesetzt die Bensolkerne
sind durch ein Sauerstoffatom Yerbunden, Y und Z jeweils iiafeetens 2 Kohl β net off atome und zusammen mindestens 5 Kohlenetoffatome enthalten und S entweder eine Hydroxyl-, Amino-,
S-niedere Alkyl ami no-, Η,Κ—di-niedere Alkyl ami no- oder niedere
Alkyloxy-Gruppe darstellt. Der Ausdruck "niederes Alkyl" bezeichnet ein 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltendes Alkyl. Bei
T und Z ist eine Verzweigung der Kohlenstoffkette möglich, wobei solche Isomeren ebenfalls im Bereich des erfindungegemässen
Verfahrens liegen.
Bevorzugte Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Strukturformel sind folgendet
B1O-C-Y-I
- Z - C - OB"
HO-C-Y-X
X-Z-C-OH
und
- C - Y - I
I - Z - C - HB",
sowie deren entsprechende Biphenylätheranalogen, in denen
I,Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, B* ein Alkylreet mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und B" entweder H oder
ein Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt.
909832/1582
H68839
Die vorliegen e Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4»4'-cli8ub8titui erten Diphenyl derivaten der Formel
E-C-Y-X-
O oder 1
0 -X-Z-C-B
worin X jeweils denselben oder ver chiedene Reste und zwar einen Carbonyl- oder einen Methylenrest darstellt, Y und Z
dieselben oder verschiedene Reste und zwar Jeveils 1 bis 8
Kohlenstoffatome enthaltende Alkylon-üruppen darstellen, und
worin, ivenn ii j Sauerstoff-Bindung vorhanden ist, Y und Z
jeweils mindestens 2 Kohlenetoffatome und zusammen mindestens
5 Kohlenstoffatome enthalten und R eine Hydroxyl-, Amino-,
N-niedere Alkylanino-, N,N-di-niedere Alkyl ami cd- öder niedere
Alkoxy-Gruppe darstellt und, wenn R eine Hydroxyl-Gruppe ist,
der pharmazeutisch zulässigen basischen Salze der genannten Stoffe, das daidurch gekennzeichnet ist, dass man
a) nach Priedel-Crafte 1 Mol einer Verbindung der Formel
0 oder 1
-M
worin Γ.1 ein Wasserstolfatom oder die Gruppe
ff
darstellt und F die obengenannte Bedeutung besitzt mit einer
zweibasischen Saure oder deren Derivat, die fähig sind, den
h est
O
R-C-(CH0)-
R-C-(CH0)-
909832/158 2 BAOORtGINAU
zu bilden» kondensiert und dass man mindestens «wei Hol einer
Äweibaaiechen Säur· oder des Derivats derselben rerwendet,
wenn M ein Wasseretoffatom ist, wobei sich das Produkt 4er
Formel I oben, worin mindestens sin X Carbonyl ist, Bildet,
b) und dass man wenn Σ im Produkt der Stufe a) in eins Methylen-Gruppe umgewandelt werden soll, dieses Produkt naoh WoI ff-Kisi&r umsetst,
e) und dass man es gegebenenfalls in den Produkten der Stufen a) oder b) in eine andere R-Grupps wie beschrieben umwandelt,
d) und das3 man, gegebenenfalls, wenn B ein Hydroxy 1-Best ist,
die basischen Salze bildet.
4,4'-bis (3-Carbobuto*ypropionyl)biphenyl»
4,4 *-bi s-( 3-Carboxypropyl )-biphenyl;
4,4 * -bi s- ( 2,3-Dimethyl-3-ear bomethoxy pr opio nyl )-biphenyl}
4,4 * -bi s- (5-Carbopropoay Tal ery 1 )-diphenyläther *
4,4'-bie-(6-Carboäthoxyca*proyl)biphenyl und
4,4 · -bi s- ( 6-Car boxyhexyl) dipheny lather.
Die erfindungsgemäsaen Terbindungen lassen sich durch eine fieihe
leichter Verfahrenastufen herstellen, die normale organische
Reaktionen darstellen, mit denen der Fachmann rertraut ist. Sie
erste Stufe, eine Friedel-Crafts-Umsetsung, stellt im wesentlichen die Hauptstufe dar, die die für die folgenden Umsetzungen
erforderlichen Zwischenprodukte liefert, die leicht mittels Terechiedener chemischer Behandlungsverfahren su verschiedenen
erwünschten Derivaten verarbeitet werden können. Das folgende Heaktionsschema veranschaulicht den Ve fahrensverlaufx
+ O » C C »
I I
OB» d
909832/1582
R1O-C-Y-C
II
H68839
Il
-Y-C-OB
HO-C-Y-C
HO-C-Y-OH
III
C-Y-C-OH
- ι - e - oh
OB» - C - Y - CH
ir
CH2-Y-C-OB*
HO - C - Y - CH
B"2H - C - Y -
- C - OH
-C- HB»
909832/1582
HO-C-Y-C
Β·Η - C - Y - C
C-Y-C-OH
C-Y-C-H-B",
worin Y die obengenannte Bedeutung besitzt, B* ein niederer
Alkylrest und B" entweder H oder ein niederer Alkylrest ist.
Natürlich läuft die Umsetzung bei den entsprechenden Diphenyläther-Analogen, d.h. in den Fällen, in denen die Fhenylringe
durch ein Sauerstoffatom verbunden sind, auf die gleiche Weise ab, sie werden alao auf die gleiche Art hergestellt.
Umsetzungsstufe I, die eine Aus führung β form der bekannten
Friedl-Crafte-Umsetzung darstellt, besteht im vorliegenden fall
darin, dass Bi phenyl- oder Diphenylether mit einem je zur Hälfte aus Ester und Säure bestehenden Halogenid einer zweibasischen Säure in Gegenwart eines Lewis-Säure-Katalysators in eines geeigneten Lösungsmittel umgesetzt wird. Typische Beispiele der Lewia-Säurekatalysatoren sind Alumini umohlorid und
Bortrifluorid. Schwefelkohlenstoff, symm.Tetrachloräthan sowie
Methylenchlorid stellen geeignete für diese Umsetzung verwendbare inerte Lösungsmittel dar. Zur Herstellung von Verbindungen,
bei denen Y und Z verschieden sind, werden nacheinander stattfindende Priedel-Crafte-Umse^Zungen durchgeführt. Biphenyl kann
z.B. zuerst mit Methylsuccinylchlorid zur Bildung eines 4-monosubetituierten Biphenyls, und darauf mit einem hiervon verschiedenen, halb Ester halb Säure Chlorid, z.B. Methyl-a-äthylsuocinylChlorid umgesetzt werden, worauf zaan das entsprechende
4,4 »-bis-substituier te Biphenyl erhält. Die zu dieser Priedel-Crafte-Umsetzung gehörende Weiterverarbeitung besteht aus
909832/1 582
Hydrolyse, Verdampfung des Lösung emittele und Umkristallieation des Feststoffe. Aceton erwies sich als wirksames Lösungsmittel für die Umkri st alii sation.
Beaktionsstufe II stellt eine einfache Hydrolyse dar, die zur
Umwandlung des Blestera zur entsprechenden Disäure führt.
Gewöhnlich wird sin Gemisch aus Diester und einem leichten
überschuss ton 0,5 n-HaOH-Lösung wahrend der D«*uer ron 1/2 bis
2 Stunden erhitzt, anschliessend «t« gekühlt, angesäuert und Alt
Äther extrahiert. Die abgetrennte organische schicht wird verdaapft, worauf ein Bücketand des kristallinen Produktes bleibt,
der aua einen geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methodäthanol
umkristalllsiert werden kann. Die nächste Stufe, d.h. Umsetzunge
stufe III ist eins Beduktionsstufe, und zwar eine WoI ff-Ki ebner
Reduktion, bei der die o-Carbonyl- Punk tion d.h. die den -Renzolringen benachbarten Car bonylfunkt ionen zu Methylenfunktionen
umgewandelt werden.
Die im vorliegenden Verfahren angewendete Wolff-Kishner-Modifizierung führt xur unter alkalischen Bedingungen stattfindenden Z er 3 et sung des Hydrazon-Derlrats, das durch Behandlung το η
in der Heaktionsstufe II erhaltenen Verbindungen, also von
K eto-Ve rhi ndungen, mit Hydraein erhalten wurde.
Bei ie S'urederiTate, d.h. die reduzierten sowie die die Vorstufe bildenlj:. nichtreduzierten Stu- en können in ihre entsprechenden Carboxaaide, M-substitulerte und N,N'-disubstituierte Carboxajni Ie umgewandelt werden, indem zaierat durch Behandlung mit Thionylchlorid das Säurechlorid gebiliet wird und anschliessend d is Säur eohl ο rid-Z wischenprodukt mit Ammoniak oder
einem geeigneten primären oder sekundären Amin umgesetzt wird.
Die be^ciiriebene Eolge v^n Umsetzungen, und zwar Stufen IV(A)
und IV(B) bestehen darin, dass die reduzierte Disäure oder
die die Vorstufe bildende nichtreduzierte Säure, die in einem
geeigneten Lösungsmittel, z.B. Xther, Petroläther usw., gelöst mir Jem, mit einem Überschuss von Thionylchlorid behandelt
viri un.1 dass n-ach genügend langer Beaktionszeit das Lösungs-
909832/1582
BAD ORIGINAL
H68839
mittel eowie überschüssiges ThioiylChlorid unter vermindertem
Druck bei niedrigen Temperaturen entfernt werden. Das entstehende Säurechlorid wird sofort in einem trockenen Lösungsmittel
gelöst, eo dass die nächste Yerfahrensstufe ohne Unterbrechung
abgeschlossen werden kann« Sobald das Lösungsmittel. z.B. Benzol,
zugegeben worden ist. kann auch das Amin-Beagena zugesetzt
werden. Der Ausdruck "Amin-Reagene" bezieht sich auf Ammoniak,
primäre und sekundäre Amine. Ist das "AmIn-Beagena" ein Sas, w&d
es unmittelbar in die Säurechloridlösung bis zur Sättigung eingeblasen,
während ein flüssiges Amin-Reagens vorher gewogen
und anschliessend zur Säurechloridlö sung zugegeben werden kann.
P Wach Zugabe eines der Ami »-Reagenzien lässt man das Gemisch
etwa 2 bis 5 Stunden stehen, filtriert es dann zur Entfernung
der Aminsalze und dampft da« Filtrat ansohliessend bis beinah
zur Trockne ein. Das so erhaltene kristalline Säureamid ergibt
nach Filtration und Trocknung eine beträchtliche Ausbeute dee gewünschten Produktes.
Keaktionsstufe V betrifft die Veresterung der nach dem Verfahren
der Stufe III hergestellten reduzierten Disäuren. Diese
Ester werden durch beliebige Vezraterungsverfahren erhalten,
z.B. durch Alkylierung mit Alkylsulfat, Alky!halogeniden oder
Diazomethan, wobei das letztere Verfahren besonders zur Herstellung von Methylestern angewendet wird.
Die durch die Beaktionsstufen I, II und III erhaltenen Reaktionsprodukte
stellen einerseits wirksame virenbekämpfende Mittel und andererseits für den Gesamtreaktionsablauf wichtige Zwischenprodukte
dar. Demnach erweisen sie sich in doppelter Hinsicht als wertvoll, nämlich eiimal als Produkte, die an
sieh verwertbar sind und zweitens als Produkte, die als Zwischenprodukte
zur Herstellung anderer brauchbarer Verbindungen verwendbar
sind.
Die pharmazeutisch anwendbaren basischen Anlagerungssalze der
oben beschriebenen Disäuren stellen eine weitere Aueführungsfonn
der vorliegenden Erfindung dar. Die Basen, die zur Herstellung der pharmazeutisch anwendbaren basischen Salze der erfin-
909832/1582
dungsgemäsaen Dlaäuren v-rwendet werden, bilden niehttoxische
Salze, die pharmazeutisch anwendbare Katione, z.B. Alkalimetall ι
Erdalkalimetall, Ammonium oder wasserlösliche Amin-Additionasal
ze, wie das niedere Alkanolamin und andere basische Salze mit organischen Aminen enthalten. Hierzu gehören vorzugsweise
die Natrium-, Kalium», Magnesium-, Calcium- und Ä'thanolamin-Salze.
Bei der Umwandlung zu basischen Anlagerung β al ze η wird
die Disäure mit einer nahezu äquivalenten Me ge einer ausgewählten
Base in einer wässrigen Lösung oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Methanol oder Äthanol behandelt.
Die erfindung gamässen Verbindungen erwiesen sich als wirksame
Virenbekämpfungsmittel. Insbesondere zeigten sie auffallende Wirksamkeit gegenüber dem Grippe-Virus. Sie kennen entweder
jeweils allein oder vorzugsweise in Verbindung mit einem pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoff verabreicht werden. Z.B.
können sie oral in Tablettenform, die als Tragerstoff Stärke, Milch/ Zucker und verschiedene Arten von Ton enthalten oder in
Kapselform, entweder allein oder im Gemisch mit Trägerstoffen oder in Form von Geschmacks- und Farbstoffe enthaltenden Elixieren
und Suspensionen verabreicht werden. Die Verbindungen können auch in Form eines Sprühmittels unmittelbar auf die oberen
Atemwege aufgebracht werden.
Pro Tag kann eine Dosis von 1 bis 100 Milligramm je kg Körpergewicht
verabreicht werden. Die für den einzelnen Patienten jeweils am besten geeigneten Dosierungen, die ^e nach Alter,
Körpergewicht, Reaktionsfähigkeit des Patienten stark schwanken können, muss der Arzt bestimmen. Die angegebenen Dosierungen
gelten fur den Durchschnittepatienten. Natürlich sind indiT
viduell verschiedene höhere oder niedere Dosierungen, die auch in den Rahmen des erfindungsgemäsaen Verfahrens fallen, zulässig.
Bei spi el 1
4»4t-bis(3~Carbonäthox.YDropionyl)biphenyl
Pulverförmiges wasserfreies Aluminiumohiorid (88,0 g, 0,66 M)
909632/J582
... ■ r v.-j
wird in Schwefäkohlenatoff (200 car*) suepensiert und Methylsuccinylchlorid
(45fl g, 0,3 M) wird in einem Zeitraum ron
20 Minuten langsam unter Rühren der Suspensions zugegeben. Das entstandene ßemisch Wird weitere 30 Minuten gerührt, worauf
man unter Rühren eine Lösung von Diphenyl (15,5 g» 0,1 M) in Schwefelkohlenstoff (80 car) hinzugibt. Die Zugabegeschwindigkeit
wird so gewählt, da s ein leichter Rückfluss stattfindet. Nach der Zugabe der Diphenyllösung wird das entstehende Gemisch
leicht erhitzt, bis die Entwicklung τοη Chlorwasserstoff
aufhört. Schwefelkohlenstoffe wird dann durch Destillation entfernt, und zu dem Rückstand wird vorsichtig Eis hinzugegeben.
Dann wird konzentrierte Salzsäure (20 cnr) hinzugegeben,
und der verbleibende Schwefelkohlenstoff wird durch Dampfdestillation
entfernt. Der in der verbleibenden Säureflüssigkeit enthaltene Feststoff .vird abfiltriert und aus Aceton urnkriatallisiert.
Das Produkt besteht aus farblosen Blättchen. Schmelz punkt 136,5 bis 1370C.
Analyse» Berechnet für c 22H22°6i ^" ° 69»10* ^ H 5,76.
Gefunden : <f> C 68,78; £ H 5,53.
Beispiel 2
4y4>~bi8(4~Carboäthoxybutyryl)biphenyl
Das obige produkt wird nach dem in -Rei spiel 1 beschriebenen
Verfahren hergestellt, worin eine stöchiometrisch äquivalente
Menge Äthylglutarylchlorid statt Methylsuccinylchlorid mit vergleichbaren
Ergebnissen verwendet wird. Das produkt bildete farblose Plättchen, Schmelzpunkt 104 bis 105°C.
Analyse: Berechnet für C26H3o°6l ^ C 71»21» ^H 6»9
Gefunden ι $> C 71,04» 1>
H 6,87.
Beispiel 3
4f4'~bia(4--Carooäthojqybutyryl)diphenyläther
4f4'~bia(4--Carooäthojqybutyryl)diphenyläther
Das obige produkt wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen
Verfahren hergestellt, worin eine stöchiometriach äquivalente
909832/1582
H68839
Menge Diphenylether und Äthylglutarylchlorid statt Biphenyl-
und Methylsuccinylchlorid verwendet wird, wobei vergleichbare
Ergebnisse erzielt werden. Das produkt bildete farblose Plättchen, Schmelzpunkt 76 bis 770C.
Analy se: | Ber echnet | fur C26I | 68 | ,70» J | 6, | 65 |
Gefunden | 68 | ,69» ί | 6, | 65. | ||
Beispiel | 4 | |||||
*3ο07: ' | £ H | |||||
: ; | Ιέ Η | |||||
t C | ||||||
t C | ||||||
4,4f-bis(3-Carbobutoxypropionyl)biphenyl, "
4,4* -bis ( 3-Car bopropoxy propionyl )bi phenyl,
4f4f-bis(3-Carbopentoxypropionyl)biphenyl und
4,4f-bis(>-Carbo£ithoxypropionyl)biphenyl,
worin Butyl-, propyl-, Pentyl- bzw. Xthyleueeinylohlorid statt
werden.
Beispiel 5
Das Verfahren nach Beispiel 3 wird wiederholt zur Herstellung der entsprechenden 4-Carbomethoxy-, Carbopropoxy-, Carbobutozy-«»
und Carbopentojcydiphenylätherderivate, worin Methyl-, propyl-,
Butyl- und Pentylglutarylchlorid statt Xthylglutarylchlorid mit
vergleichbaren Ergebnissen verwendet werden.
Beispiel 6
Die Herateilung der nachfolgenden Verbindungen wird durch das
in Beispiel 1 beschriebene Verfahren erreicht, worin stöchiometrisch äquivalente Mengen der unten angegebenen Reagenzien
statt Methylsuccinylchlorid mit Biphenyl umgeaetat und beträchtliche Ausbeuten erhalten werden:
909832/1582
H68839
Reagens
Methyl-o-eethylaalonylchlorid
Methyl-a~äthyl»al© i$rlchlorid
Methyl «-propylaaleaylehlorid
Methyl ct-i eopropylaalo nylchlorid
Methyl «-methyleuccinylohlorid
Methyl a-äthylauccijqjrl
ohlo rid
Methyl α, ß-diaethylsuccinylchlorid
Methyl~ß-*ethylglutarylchlorid
Methyl 5-aethyladipylohlo rid
Methyl 6-methylpiaelylchlorid
Methylazelylehlorid Methyleebaeylehlorid
produkt
4,4-bi β(2-Methyl,2-carbo
methoxyaeetyl)bipheiyl
4,4(y, 2-carbometho3ty acetyl )biphejayl
fyl, 2-ear
bomethoxyac«tyl;biphenyl
4,4'-bis(2-Ieopropvl, 2-oarboiae t hoxy ac et y I) biphez^l
4,4»-bis(2-Methyl, 3-carbomethoxypropiourl )bi-
4»4'~bie(2-Xthyl9 3-earbomethoxypropiojegrl )bi-
pheiyl
4,4l-bi8(2,3-2imethyl,
bt
4t4(5y4
eethoxybutyryl)bipheEyl
4,4(5y5 boaethoxyral eroyl Jbiph
4-#4 *«bi β (6-Carbo»ethoxyeaproyl )biphe«grl
4,4·-bi β(6-Methyl-6-earbomethoxycaproyl )bi phenyl
4,4*-bis(e~Carboaetho3tycapryloyl Jbiphergrl
4,4'"bi s(9-CarbornethoxypelSrgonoyl Jbiphejyl
In ähnlicher Weise wird Dipheiyläthar an Stelle von Dipheryl
rerwendet uad alt den oben genannten Reagenzien in beträchtlichen Mengen su den entsprechenden DiphenylatherderiTaten
uagesetst.
4.4 *~bia( ^Carboxypropionyl )bi phenyl
cyproplo^ βnteprec
909832/1582
SfifT4 li4I~&lf(3=-Carboaethexyproplonyl )biphenyl wird durch
alkaliöölie Hydrölys· in ^8 enteprechende Disäure umgewandelt.
Bei diaser alkalischen Hydrolyse wird ein Gemisch des Dimethylesters und ein leichter überschuss einer Lösung von 0,5
η VaOH zwei Stunden lang erhitzt. Das entstandene Gemisch wird
abgekühlt, mit verdünnter Hd-Löeung angesäuert und mit Äther
extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und im Teilvacuum destilliert, so dass das Lösungsmittel entfernt wird und ein kristallines Produkt zurückbleibt. Nach
Umkristallisierung aus Methoxyäthanol erhält man cremefarbene
Fädeln, Schmelzpurict 3O3°C.
Beispiel 8
4f4'-bia(4-Carboxybatyryl)biphenyl
Der nach dem verfahren von Beispiel 2 hergestellte Diäthylester 4,4'-bls(4-Carboäthojgrbutyryl)biphenyl wird nach dem
In Beispiel 7 beschriebenen alkalischen Hydrolyseverfahren
zu der entsprechenden Disäure umgewandelt. Das produkt wird
aus Dioian zu farblosen Blättchen umkristallisiert, Schmelzpunkt 250 bis 255eC
Analyset Berechnet für C22H22°6* ^ C 6^»10j i>
H 5,80. Gefunden ι $ C 69,04; * H 5,62.
Beispiel 9
4.4'-bis(4-Carboxybutyryl)diphenylather
Der nach dem Verfahren von Beispiel 3 hergestellteDiäthyläther
4,4*-bis(4-Carboätho3ybutyryl)diphenyläther wird nach dem in
Beispiel 7 beschriebenen alkalischen Hydrolyseverfahren in die
entsprechende Disäure umgewandelt. Das produkt wird von einem
Gemisch aus Aceton und lO^iger Essigsäure zu farblosen Blättchen umkristallieiert, Schmelzpunkt 168 bis 1700C.
Analysei Berechnet tür C22H22°7i ^ C 66,32» M 5f57
Gefunden ι £ C 66,16} % H 5,49.
Beispiel 10
909832/1582
H68839
»ach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren mit rergleichbar en Ergebnissen zu den entsprechenden Disäuren umgewandelt.
•Beispiel 11
4 ■ 4 * -bi a (3-Carbo xypropyl )bi phenyl
Zu einer Lösung, die durch umsetzung von Natrium (2,3 g) mit
Äthylenglykol (70 cm5) hergestellt wurde, wird 4,4·-Μ.8(3-Carboxypropionyl)biphenyl (5,5 g, 0,016 M) gegeben. Dann wird
Hydrazinhydrat (90 #} 5 cm') hinzugegeben, und das Gemisch wird
eine Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Nach dieser Zeit wird das entstandene Gemisch erhitzt, um Wasser und etwas
Äthyl englylcol abzudestillieren, bis die Innentemperatur 2000C
erreicht hat. Der Rückstand wird dann 3 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt, worauf das Gemisch abgekühlt und mit Salzsäure angesäuert wird. Dor sich bildende Feststoff wird aus
wässriger Essigsäure zu 4 g 4,4l-bis(3~Carboxypropyl)biphenyl
(80#) umkr ist aiii eiert, Schmelzpunkt 1850C
Beispiel 12
4.4'-bis(4-Carboxybutyl)biphenyl
Das obige Produkt wird nach dem Verfahren des Beispiels 11
hergestellt, worin eine stöchiometrisch äquivalente Menge
4,4»-bie(4-Carboxybutyryl)biphenyl anstelle von 4»4f-bis(3-Carboxypropionyl)biphenyl mit gleichen Ergebnissen verwendet
wird. Das entstanden« Produkt wird aus wässriger Essigsäure su farblosen Kristallen umkrietallisiert, Schmelzpunkt 247
bis 2500C.
Analyse» Berechnet für C22H26°4t ^ C 75»20* >* H 7,34.
Gefunden * * C 75,23» l· H 7,34.
Beispiel 13
4 «4 '-bisU-Car boxy butyl )dlphejqr lather
909832/1582
H68839
gestellt, worin eine etöchioaetrisch äquivalente Menge 4,4f-Ijiβ(4-Carboxytutyryl)diphenylather anstelle von 4,4f-bie(3-carboxypropioiyl)biphe:nyl mit vergleichbaren Begebnissen
verwendet wird.
Bei spi el 14
Die in Beispiel 10 genannten Di säuren werden wie in Beispiel
11 beschrieben einer Wolff-Kiahner-Reduktion unterzogen, wobei beträchtliche Mengen der enteprechenden reduzierten Säuren entstehen.
Beispiel 15
Die Umwandlung von 4,4l-bi3(3-Carboxypropionyl)bijiienyl, 4,4'- -bis(4-Carboiybutyryl)biphenyl, 4,4l-bis(4-Carboxybutyryl)diphenylather, der in Beispiel 10 genannten Dieäuren und ihrer
reduzierten Disäurederivate in Carboxamide, N-eubstituierte
CarboxEunlde und IT,N-disubstituierte Carboxamide wird folgendermassen durchgeführt.
Zu der in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Äther, gelösten
Dieäure wird ein Oberschuss an Thionylchlorid gegeben. Das
entstandene 6 end sch wird 3 bis 4 Stunden lang stehengelassen, worauf das Lösungsmittel und das überschüssig« Thionylchlorid i
unter vermindertem Druck entfernt werden. Das getrocknet· ^ohe Säureohloridderivat wird dann in einem geeigneten Lösungsmittel, s.B. Benzol, gelöst und ein Überschuss eines Amiireagenzes wird hinzugegeben. Der Begriff "Aminreagens* umfasst
Ammoniak, primäre und sekundäre Amine. Ist das "Aminreagenz"
ein Gas, so wird es in die Säurechloridlösung eingeblasen,
bis eine Sättigung erreicht ist, wohingegen ein flüssiges Aminreagenz zuvor gewogen und anschliessend zu der Säurechloridlösung gegeben werden kann. Nach der Zugabe eines solchen
Aminreagenses lässt man d:.s Gemisch 2 bis 3 Stunden lang stehen,
filtriert es, um die Aminsalze zu entfernen und dampft das Piltrat fast bis zur Trockne ein. Das kristalline Säur «amid
909832/1 582
wird filtriert und getrocknet wobei man eine beträchtliche Ausbeute erhält.
Unter Anwendung dea oben beechriebenen Verfahrens werden die
oben genannten Disäuren zu den entsprechenden Säurechloriden
umgewandelt und dann mit den folgenden Aminreagenzien umgesetzt;
^ Propylamin Di butyl ami η
*
Butylamin
Beispiel 16
Die hier offenbarten Disäurederivate einschliesslich der reduzierten Derivate können durch daa folgende allgemein· Verfahren su ihren basischen Ad iit ions sal ze η umgewandelt werden*
In einer wässrigen die Disäureverbindung (IM) enthaltenden
Lösung wird eine stöchiometrisch äquivalente Menge «leer geeigneten Base gegeben. Anachliessend wird die entstanden· Lösung vom Lösungsmittel freigestrippt und der niederschlag»
Ψ
das basische Additionssalz, wird abfiltriert und getrocknet.
Andere geeignete Lösungsmittel, z.B. Methanol, Xthanol oder
ihre wässrigen Seal sehe, können ebenfalls verwendet werden.
Unter Anwendung des oben genannten Verfahrens werden die in
den Beispielen 7,8,9 und 10 aufgezählten Disäuren und ihre
reduzierten Di säur «derivate mit den folgenden Basen umgesetzt»
wobei «in« Umwandlung in die entsprechenden basischen Additions—
salze in beträchtlichen Ausbeuten erwirkt wird.
Hat riumhy drο xy d
Kaliumhydroxyd
Kaiziumhy dro xy d
Mag ne siumhydroxy d Ammoniumhydroxyd
Triethanolamin.
909832/1582
909832/1582
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von 4»4'-disubstituisrten Diphenylderivaten
der Formel
Il IJ
B-C-ϊ-Ι- SSv y V /2 -I-Z-C-B
worin X jeweils gleich oder verschieden ist und Carbonyl oder
Methylen bedeutet, Y und Z gleich oder verschieden sind und
jeweils Alkylengruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten
und, wenn die Sauerstoffbindung vorhanden ist, jeweils mindestens 2 und zusammen mindestens 5 Kohlenstoffatome enthalten,
und R eine Hydroxyl-, Amino-, N-niedere Alkylamino-,
N,N-dl-nieder~alkylamino- oder eine niedere Alkoxy gruppe bedeutet
und, wenn R eine Hydroxylgruppe ist, deren pharmazeutisch verwendbaren basischen Salze dadurch gekennzeichnet,
dass man
a) ein Mol einer Verbindung der Formel
a) ein Mol einer Verbindung der Formel
0 oder 1
Il A
worin H ein Was β r stoff atom oder die Gruppe
ist und B die oben angegebene Bedeutung hat, nach Friedel-Craft
mit einer zweibasischen Säure oder einem ihrer Derivate die in der Lage sind, den Rest
0 0
909832/1582
U68839 IS
zu bilden, kondensiert, wobei man mindestens 2 Mol z^eibaaiacher
Säure oder ihrer Derivate verwendet, wenn M ein Wasseratofiatom ist,, wobei sich ein Produkt der obigen Formel
1, worin mindestens ein X Carbonyl ist bildet
b) und wenn X in dem produkt der Stufe a) in eine Methylengruppe umzuwandeln ist, das Produkt nach Wolff-Ki shner umsetzt,
o) und gegebenenfalls in den Produkten a) oder b) B in eine
andere Gruppe als oben angegeben umwandelt,
d) und gegebenenfalls, wenn B eine Hydroxylgruppe ist, die basischen Salze herstellt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
1 Mol einer vorbindung der Formel
0 oder 1
nach Priedel-Craft mit 2 Mol eines z.veibasischen den Re3t
0 0
M H
liefernden Säurederivats kondanaiert wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
dass dieses zweibasische Säurederivat die Formel
O O
B1O-C-Y-C-Cl
hat, worin B* eine niedyre Alkylgruppe bedeutet.
4. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Wolff-Kishner Beduktion zur Zerset-
909832/15 8 2 BAD ORIGINAL
zung des Hydraaonderivates unter alkalischen Bedingungen führt.
PiAr Pfizer Corporation
Colon, Republic of Panama
. it) >
Rechtsarpvalt
0 98 32/158 2
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB4167664 | 1964-10-13 | ||
GB1128/65A GB1074991A (en) | 1964-10-13 | 1965-01-11 | Substituted diphenyl ethers |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1468839A1 true DE1468839A1 (de) | 1969-08-07 |
Family
ID=26236508
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19651468839 Pending DE1468839A1 (de) | 1964-10-13 | 1965-10-12 | Verfahren zur Herstellung von 4,4'-di-substituierten Diphenylderivaten |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3455993A (de) |
AT (1) | AT262264B (de) |
BE (1) | BE670862A (de) |
CH (1) | CH481862A (de) |
DE (1) | DE1468839A1 (de) |
ES (1) | ES318385A1 (de) |
FI (1) | FI42713B (de) |
FR (1) | FR4617M (de) |
GB (4) | GB1074992A (de) |
NL (1) | NL6513243A (de) |
SE (2) | SE329842B (de) |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2497673A (en) * | 1946-04-16 | 1950-02-14 | Du Pont | Reaction of alpha-beta unsaturated compounds with aromatic hydrocarbons and products obtained |
US2995587A (en) * | 1958-05-29 | 1961-08-08 | Donovan R Wilgus | Carbalkoxyalkyl diphenyl ethers |
US3120551A (en) * | 1961-03-20 | 1964-02-04 | Warner Lambert Pharmaceutical | 5-(4-biphenylyl)-3-methylvaleric acid and functional derivatives thereof |
-
0
- GB GB1054460D patent/GB1054460A/en active Active
- GB GB1054459D patent/GB1054459A/en active Active
-
1965
- 1965-01-11 GB GB824/67A patent/GB1074992A/en not_active Expired
- 1965-01-11 GB GB1128/65A patent/GB1074991A/en not_active Expired
- 1965-09-21 US US489067A patent/US3455993A/en not_active Expired - Lifetime
- 1965-10-11 ES ES0318385A patent/ES318385A1/es not_active Expired
- 1965-10-12 DE DE19651468839 patent/DE1468839A1/de active Pending
- 1965-10-12 FR FR34698A patent/FR4617M/fr not_active Expired
- 1965-10-12 FI FI2432/65A patent/FI42713B/fi active
- 1965-10-13 AT AT926865A patent/AT262264B/de active
- 1965-10-13 SE SE13273/65A patent/SE329842B/xx unknown
- 1965-10-13 BE BE670862D patent/BE670862A/xx unknown
- 1965-10-13 NL NL6513243A patent/NL6513243A/xx unknown
- 1965-10-13 SE SE05384/69A patent/SE363817B/xx unknown
- 1965-10-13 CH CH1409865A patent/CH481862A/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AT262264B (de) | 1968-06-10 |
CH481862A (de) | 1969-11-30 |
US3455993A (en) | 1969-07-15 |
NL6513243A (de) | 1966-04-14 |
FR4617M (de) | 1966-11-21 |
SE363817B (de) | 1974-02-04 |
SE329842B (de) | 1970-10-26 |
GB1054459A (de) | |
GB1054460A (de) | |
ES318385A1 (es) | 1966-04-16 |
GB1074992A (en) | 1967-07-05 |
BE670862A (de) | 1966-04-13 |
FI42713B (de) | 1970-06-30 |
GB1074991A (en) | 1967-07-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2721264A1 (de) | Verfahren zur herstellung von di-n- propylessigsaeure | |
DE68912160T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von beta-Lactamderivaten. | |
DE1174770B (de) | Verfahren zur Herstellung von Polyincarbonsaeuren und deren Estern | |
DE2711686C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Isobutyramiden | |
DE2519943C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Amiden der Abietinsäure, Dehydro-, Dihydro- bzw. Tetrahydroabietinsäure | |
DE1227914B (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-(1, 2-Dithia-cyclopentyl)-5-pentansaeure | |
DE1468839A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 4,4'-di-substituierten Diphenylderivaten | |
DE2462967C2 (de) | Derivate des 3-Amino-5-methyl-2-phenyl-pyrrols, deren Salze und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitung | |
DE2721265C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Di- n-propylacetonitril | |
DE2042580C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Lactamen | |
DE2038835B2 (de) | l,10-Bis-(carboxyalkylen-thio)-decane, deren Herstellung und Verwendung | |
DE1918253A1 (de) | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxyisoxazolverbindungen | |
DE2560602C2 (de) | Sauerstoffhaltige Diarylamidine | |
DE2065698A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2isopropyl-6-methyl-4(3h)-pyrimidon | |
DE1161560B (de) | Verfahren zur Herstellung von blutbildend wirkenden Ferrocenderivaten | |
DE3039998A1 (de) | Phosphonoformaldehyd, ein verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung als zwischenprodukt fuer die herstellung von arzneimittel | |
DE3135728C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Apovincaminsäureestern | |
DE850297C (de) | Verfahren zur Herstellung von Amidinsalzen | |
DE857501C (de) | Verfahren zur Herstellung von Disulfiden | |
DE2450675C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von N-Acyl-4-anilinobuttersäuren und ihren Salzen | |
DE1925423C (de) | 2,2-Dimethyl-omega-aryloxy alkansäuren und deren Derivate | |
DE2433176A1 (de) | 2-halopyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE1258416B (de) | Verfahren zur Herstellung von L-alpha-Methyl-beta-(3, 4-dihydroxyphenyl)-alanin | |
DE2302000C3 (de) | 2-Hydroxy-2-phenylathylamine, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate | |
DE1900948C (de) | Cis- und trans-2-Methyl-5-(3, 4, S-trimethoxybenzamidoJ-decahydroisochinolin |