DE1468839A1 - Verfahren zur Herstellung von 4,4'-di-substituierten Diphenylderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 4,4'-di-substituierten DiphenylderivatenInfo
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- C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
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Description
Dr. Walter Beil Alfred Hosppsner Dr* Hans Joachim Wolff
Or. Huns Chr. BeÜ
U68839
K ;
Fraakiurt·. M.-Höch»t
A********* SS - TA. 31M 49
Unsere Vr. 12
Pfizer Corporation Colon, Bepublie of Panama
derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verführen zur Herstellung von 4»4'~dieub8titulert;£en Diphenyl-Derivaten, die durch
die folgenden Strukturformeln
K-C-T-
Z-Z-C-B
und
R -
C-Y
X-Z-C-H
dargestellt werden können, worin X ein Carbonyl- oder ein Me-
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H68839
thyleireet, T und Z jeweils ein 1 tola 8 Kohl β net ο ff atome enthaltendes Alkylen sind, worin, rorauegesetzt die Bensolkerne
sind durch ein Sauerstoffatom Yerbunden, Y und Z jeweils iiafeetens 2 Kohl β net off atome und zusammen mindestens 5 Kohlenetoffatome enthalten und S entweder eine Hydroxyl-, Amino-,
S-niedere Alkyl ami no-, Η,Κ—di-niedere Alkyl ami no- oder niedere
Alkyloxy-Gruppe darstellt. Der Ausdruck "niederes Alkyl" bezeichnet ein 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltendes Alkyl. Bei
T und Z ist eine Verzweigung der Kohlenstoffkette möglich, wobei solche Isomeren ebenfalls im Bereich des erfindungegemässen
Verfahrens liegen.
Bevorzugte Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Strukturformel sind folgendet
B1O-C-Y-I
- Z - C - OB"
HO-C-Y-X
X-Z-C-OH
und
- C - Y - I
I - Z - C - HB",
sowie deren entsprechende Biphenylätheranalogen, in denen
I,Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, B* ein Alkylreet mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und B" entweder H oder
ein Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt.
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H68839
Die vorliegen e Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4»4'-cli8ub8titui erten Diphenyl derivaten der Formel
E-C-Y-X-
O oder 1
0 -X-Z-C-B
worin X jeweils denselben oder ver chiedene Reste und zwar einen Carbonyl- oder einen Methylenrest darstellt, Y und Z
dieselben oder verschiedene Reste und zwar Jeveils 1 bis 8
Kohlenstoffatome enthaltende Alkylon-üruppen darstellen, und
worin, ivenn ii j Sauerstoff-Bindung vorhanden ist, Y und Z
jeweils mindestens 2 Kohlenetoffatome und zusammen mindestens
5 Kohlenstoffatome enthalten und R eine Hydroxyl-, Amino-,
N-niedere Alkylanino-, N,N-di-niedere Alkyl ami cd- öder niedere
Alkoxy-Gruppe darstellt und, wenn R eine Hydroxyl-Gruppe ist,
der pharmazeutisch zulässigen basischen Salze der genannten Stoffe, das daidurch gekennzeichnet ist, dass man
a) nach Priedel-Crafte 1 Mol einer Verbindung der Formel
0 oder 1
-M
worin Γ.1 ein Wasserstolfatom oder die Gruppe
ff
darstellt und F die obengenannte Bedeutung besitzt mit einer
zweibasischen Saure oder deren Derivat, die fähig sind, den
h est
O
R-C-(CH0)-
R-C-(CH0)-
909832/158 2 BAOORtGINAU
zu bilden» kondensiert und dass man mindestens «wei Hol einer
Äweibaaiechen Säur· oder des Derivats derselben rerwendet,
wenn M ein Wasseretoffatom ist, wobei sich das Produkt 4er
Formel I oben, worin mindestens sin X Carbonyl ist, Bildet,
b) und dass man wenn Σ im Produkt der Stufe a) in eins Methylen-Gruppe umgewandelt werden soll, dieses Produkt naoh WoI ff-Kisi&r umsetst,
e) und dass man es gegebenenfalls in den Produkten der Stufen a) oder b) in eine andere R-Grupps wie beschrieben umwandelt,
d) und das3 man, gegebenenfalls, wenn B ein Hydroxy 1-Best ist,
die basischen Salze bildet.
4,4'-bis (3-Carbobuto*ypropionyl)biphenyl»
4,4 *-bi s-( 3-Carboxypropyl )-biphenyl;
4,4 * -bi s- ( 2,3-Dimethyl-3-ear bomethoxy pr opio nyl )-biphenyl}
4,4 * -bi s- (5-Carbopropoay Tal ery 1 )-diphenyläther *
4,4'-bie-(6-Carboäthoxyca*proyl)biphenyl und
4,4 · -bi s- ( 6-Car boxyhexyl) dipheny lather.
Die erfindungsgemäsaen Terbindungen lassen sich durch eine fieihe
leichter Verfahrenastufen herstellen, die normale organische
Reaktionen darstellen, mit denen der Fachmann rertraut ist. Sie
erste Stufe, eine Friedel-Crafts-Umsetsung, stellt im wesentlichen die Hauptstufe dar, die die für die folgenden Umsetzungen
erforderlichen Zwischenprodukte liefert, die leicht mittels Terechiedener chemischer Behandlungsverfahren su verschiedenen
erwünschten Derivaten verarbeitet werden können. Das folgende Heaktionsschema veranschaulicht den Ve fahrensverlaufx
+ O » C C »
I I
OB» d
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R1O-C-Y-C
II
H68839
Il
-Y-C-OB
HO-C-Y-C
HO-C-Y-OH
III
C-Y-C-OH
- ι - e - oh
OB» - C - Y - CH
ir
CH2-Y-C-OB*
HO - C - Y - CH
B"2H - C - Y -
- C - OH
-C- HB»
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HO-C-Y-C
Β·Η - C - Y - C
C-Y-C-OH
C-Y-C-H-B",
worin Y die obengenannte Bedeutung besitzt, B* ein niederer
Alkylrest und B" entweder H oder ein niederer Alkylrest ist.
Natürlich läuft die Umsetzung bei den entsprechenden Diphenyläther-Analogen, d.h. in den Fällen, in denen die Fhenylringe
durch ein Sauerstoffatom verbunden sind, auf die gleiche Weise ab, sie werden alao auf die gleiche Art hergestellt.
Umsetzungsstufe I, die eine Aus führung β form der bekannten
Friedl-Crafte-Umsetzung darstellt, besteht im vorliegenden fall
darin, dass Bi phenyl- oder Diphenylether mit einem je zur Hälfte aus Ester und Säure bestehenden Halogenid einer zweibasischen Säure in Gegenwart eines Lewis-Säure-Katalysators in eines geeigneten Lösungsmittel umgesetzt wird. Typische Beispiele der Lewia-Säurekatalysatoren sind Alumini umohlorid und
Bortrifluorid. Schwefelkohlenstoff, symm.Tetrachloräthan sowie
Methylenchlorid stellen geeignete für diese Umsetzung verwendbare inerte Lösungsmittel dar. Zur Herstellung von Verbindungen,
bei denen Y und Z verschieden sind, werden nacheinander stattfindende Priedel-Crafte-Umse^Zungen durchgeführt. Biphenyl kann
z.B. zuerst mit Methylsuccinylchlorid zur Bildung eines 4-monosubetituierten Biphenyls, und darauf mit einem hiervon verschiedenen, halb Ester halb Säure Chlorid, z.B. Methyl-a-äthylsuocinylChlorid umgesetzt werden, worauf zaan das entsprechende
4,4 »-bis-substituier te Biphenyl erhält. Die zu dieser Priedel-Crafte-Umsetzung gehörende Weiterverarbeitung besteht aus
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Hydrolyse, Verdampfung des Lösung emittele und Umkristallieation des Feststoffe. Aceton erwies sich als wirksames Lösungsmittel für die Umkri st alii sation.
Beaktionsstufe II stellt eine einfache Hydrolyse dar, die zur
Umwandlung des Blestera zur entsprechenden Disäure führt.
Gewöhnlich wird sin Gemisch aus Diester und einem leichten
überschuss ton 0,5 n-HaOH-Lösung wahrend der D«*uer ron 1/2 bis
2 Stunden erhitzt, anschliessend «t« gekühlt, angesäuert und Alt
Äther extrahiert. Die abgetrennte organische schicht wird verdaapft, worauf ein Bücketand des kristallinen Produktes bleibt,
der aua einen geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methodäthanol
umkristalllsiert werden kann. Die nächste Stufe, d.h. Umsetzunge
stufe III ist eins Beduktionsstufe, und zwar eine WoI ff-Ki ebner
Reduktion, bei der die o-Carbonyl- Punk tion d.h. die den -Renzolringen benachbarten Car bonylfunkt ionen zu Methylenfunktionen
umgewandelt werden.
Die im vorliegenden Verfahren angewendete Wolff-Kishner-Modifizierung führt xur unter alkalischen Bedingungen stattfindenden Z er 3 et sung des Hydrazon-Derlrats, das durch Behandlung το η
in der Heaktionsstufe II erhaltenen Verbindungen, also von
K eto-Ve rhi ndungen, mit Hydraein erhalten wurde.
Bei ie S'urederiTate, d.h. die reduzierten sowie die die Vorstufe bildenlj:. nichtreduzierten Stu- en können in ihre entsprechenden Carboxaaide, M-substitulerte und N,N'-disubstituierte Carboxajni Ie umgewandelt werden, indem zaierat durch Behandlung mit Thionylchlorid das Säurechlorid gebiliet wird und anschliessend d is Säur eohl ο rid-Z wischenprodukt mit Ammoniak oder
einem geeigneten primären oder sekundären Amin umgesetzt wird.
Die be^ciiriebene Eolge v^n Umsetzungen, und zwar Stufen IV(A)
und IV(B) bestehen darin, dass die reduzierte Disäure oder
die die Vorstufe bildende nichtreduzierte Säure, die in einem
geeigneten Lösungsmittel, z.B. Xther, Petroläther usw., gelöst mir Jem, mit einem Überschuss von Thionylchlorid behandelt
viri un.1 dass n-ach genügend langer Beaktionszeit das Lösungs-
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BAD ORIGINAL
H68839
mittel eowie überschüssiges ThioiylChlorid unter vermindertem
Druck bei niedrigen Temperaturen entfernt werden. Das entstehende Säurechlorid wird sofort in einem trockenen Lösungsmittel
gelöst, eo dass die nächste Yerfahrensstufe ohne Unterbrechung
abgeschlossen werden kann« Sobald das Lösungsmittel. z.B. Benzol,
zugegeben worden ist. kann auch das Amin-Beagena zugesetzt
werden. Der Ausdruck "Amin-Reagene" bezieht sich auf Ammoniak,
primäre und sekundäre Amine. Ist das "AmIn-Beagena" ein Sas, w&d
es unmittelbar in die Säurechloridlösung bis zur Sättigung eingeblasen,
während ein flüssiges Amin-Reagens vorher gewogen
und anschliessend zur Säurechloridlö sung zugegeben werden kann.
P Wach Zugabe eines der Ami »-Reagenzien lässt man das Gemisch
etwa 2 bis 5 Stunden stehen, filtriert es dann zur Entfernung
der Aminsalze und dampft da« Filtrat ansohliessend bis beinah
zur Trockne ein. Das so erhaltene kristalline Säureamid ergibt
nach Filtration und Trocknung eine beträchtliche Ausbeute dee gewünschten Produktes.
Keaktionsstufe V betrifft die Veresterung der nach dem Verfahren
der Stufe III hergestellten reduzierten Disäuren. Diese
Ester werden durch beliebige Vezraterungsverfahren erhalten,
z.B. durch Alkylierung mit Alkylsulfat, Alky!halogeniden oder
Diazomethan, wobei das letztere Verfahren besonders zur Herstellung von Methylestern angewendet wird.
Die durch die Beaktionsstufen I, II und III erhaltenen Reaktionsprodukte
stellen einerseits wirksame virenbekämpfende Mittel und andererseits für den Gesamtreaktionsablauf wichtige Zwischenprodukte
dar. Demnach erweisen sie sich in doppelter Hinsicht als wertvoll, nämlich eiimal als Produkte, die an
sieh verwertbar sind und zweitens als Produkte, die als Zwischenprodukte
zur Herstellung anderer brauchbarer Verbindungen verwendbar
sind.
Die pharmazeutisch anwendbaren basischen Anlagerungssalze der
oben beschriebenen Disäuren stellen eine weitere Aueführungsfonn
der vorliegenden Erfindung dar. Die Basen, die zur Herstellung der pharmazeutisch anwendbaren basischen Salze der erfin-
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dungsgemäsaen Dlaäuren v-rwendet werden, bilden niehttoxische
Salze, die pharmazeutisch anwendbare Katione, z.B. Alkalimetall ι
Erdalkalimetall, Ammonium oder wasserlösliche Amin-Additionasal
ze, wie das niedere Alkanolamin und andere basische Salze mit organischen Aminen enthalten. Hierzu gehören vorzugsweise
die Natrium-, Kalium», Magnesium-, Calcium- und Ä'thanolamin-Salze.
Bei der Umwandlung zu basischen Anlagerung β al ze η wird
die Disäure mit einer nahezu äquivalenten Me ge einer ausgewählten
Base in einer wässrigen Lösung oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Methanol oder Äthanol behandelt.
Die erfindung gamässen Verbindungen erwiesen sich als wirksame
Virenbekämpfungsmittel. Insbesondere zeigten sie auffallende Wirksamkeit gegenüber dem Grippe-Virus. Sie kennen entweder
jeweils allein oder vorzugsweise in Verbindung mit einem pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoff verabreicht werden. Z.B.
können sie oral in Tablettenform, die als Tragerstoff Stärke, Milch/ Zucker und verschiedene Arten von Ton enthalten oder in
Kapselform, entweder allein oder im Gemisch mit Trägerstoffen oder in Form von Geschmacks- und Farbstoffe enthaltenden Elixieren
und Suspensionen verabreicht werden. Die Verbindungen können auch in Form eines Sprühmittels unmittelbar auf die oberen
Atemwege aufgebracht werden.
Pro Tag kann eine Dosis von 1 bis 100 Milligramm je kg Körpergewicht
verabreicht werden. Die für den einzelnen Patienten jeweils am besten geeigneten Dosierungen, die ^e nach Alter,
Körpergewicht, Reaktionsfähigkeit des Patienten stark schwanken können, muss der Arzt bestimmen. Die angegebenen Dosierungen
gelten fur den Durchschnittepatienten. Natürlich sind indiT
viduell verschiedene höhere oder niedere Dosierungen, die auch in den Rahmen des erfindungsgemäsaen Verfahrens fallen, zulässig.
Bei spi el 1
4»4t-bis(3~Carbonäthox.YDropionyl)biphenyl
Pulverförmiges wasserfreies Aluminiumohiorid (88,0 g, 0,66 M)
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... ■ r v.-j
wird in Schwefäkohlenatoff (200 car*) suepensiert und Methylsuccinylchlorid
(45fl g, 0,3 M) wird in einem Zeitraum ron
20 Minuten langsam unter Rühren der Suspensions zugegeben. Das entstandene ßemisch Wird weitere 30 Minuten gerührt, worauf
man unter Rühren eine Lösung von Diphenyl (15,5 g» 0,1 M) in Schwefelkohlenstoff (80 car) hinzugibt. Die Zugabegeschwindigkeit
wird so gewählt, da s ein leichter Rückfluss stattfindet. Nach der Zugabe der Diphenyllösung wird das entstehende Gemisch
leicht erhitzt, bis die Entwicklung τοη Chlorwasserstoff
aufhört. Schwefelkohlenstoffe wird dann durch Destillation entfernt, und zu dem Rückstand wird vorsichtig Eis hinzugegeben.
Dann wird konzentrierte Salzsäure (20 cnr) hinzugegeben,
und der verbleibende Schwefelkohlenstoff wird durch Dampfdestillation
entfernt. Der in der verbleibenden Säureflüssigkeit enthaltene Feststoff .vird abfiltriert und aus Aceton urnkriatallisiert.
Das Produkt besteht aus farblosen Blättchen. Schmelz punkt 136,5 bis 1370C.
Analyse» Berechnet für c 22H22°6i ^" ° 69»10* ^ H 5,76.
Gefunden : <f> C 68,78; £ H 5,53.
Beispiel 2
4y4>~bi8(4~Carboäthoxybutyryl)biphenyl
Das obige produkt wird nach dem in -Rei spiel 1 beschriebenen
Verfahren hergestellt, worin eine stöchiometrisch äquivalente
Menge Äthylglutarylchlorid statt Methylsuccinylchlorid mit vergleichbaren
Ergebnissen verwendet wird. Das produkt bildete farblose Plättchen, Schmelzpunkt 104 bis 105°C.
Analyse: Berechnet für C26H3o°6l ^ C 71»21» ^H 6»9
Gefunden ι $> C 71,04» 1>
H 6,87.
Beispiel 3
4f4'~bia(4--Carooäthojqybutyryl)diphenyläther
4f4'~bia(4--Carooäthojqybutyryl)diphenyläther
Das obige produkt wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen
Verfahren hergestellt, worin eine stöchiometriach äquivalente
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Menge Diphenylether und Äthylglutarylchlorid statt Biphenyl-
und Methylsuccinylchlorid verwendet wird, wobei vergleichbare
Ergebnisse erzielt werden. Das produkt bildete farblose Plättchen, Schmelzpunkt 76 bis 770C.
| Analy se: | Ber echnet | fur C26I | 68 | ,70» J | 6, | 65 |
| Gefunden | 68 | ,69» ί | 6, | 65. | ||
| Beispiel | 4 | |||||
| *3ο07: ' | £ H | |||||
| : ; | Ιέ Η | |||||
| t C | ||||||
| t C | ||||||
4,4f-bis(3-Carbobutoxypropionyl)biphenyl, "
4,4* -bis ( 3-Car bopropoxy propionyl )bi phenyl,
4f4f-bis(3-Carbopentoxypropionyl)biphenyl und
4,4f-bis(>-Carbo£ithoxypropionyl)biphenyl,
worin Butyl-, propyl-, Pentyl- bzw. Xthyleueeinylohlorid statt
werden.
Beispiel 5
Das Verfahren nach Beispiel 3 wird wiederholt zur Herstellung der entsprechenden 4-Carbomethoxy-, Carbopropoxy-, Carbobutozy-«»
und Carbopentojcydiphenylätherderivate, worin Methyl-, propyl-,
Butyl- und Pentylglutarylchlorid statt Xthylglutarylchlorid mit
vergleichbaren Ergebnissen verwendet werden.
Beispiel 6
Die Herateilung der nachfolgenden Verbindungen wird durch das
in Beispiel 1 beschriebene Verfahren erreicht, worin stöchiometrisch äquivalente Mengen der unten angegebenen Reagenzien
statt Methylsuccinylchlorid mit Biphenyl umgeaetat und beträchtliche Ausbeuten erhalten werden:
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Reagens
Methyl-o-eethylaalonylchlorid
Methyl-a~äthyl»al© i$rlchlorid
Methyl «-propylaaleaylehlorid
Methyl ct-i eopropylaalo nylchlorid
Methyl «-methyleuccinylohlorid
Methyl a-äthylauccijqjrl
ohlo rid
Methyl α, ß-diaethylsuccinylchlorid
Methyl~ß-*ethylglutarylchlorid
Methyl 5-aethyladipylohlo rid
Methyl 6-methylpiaelylchlorid
Methylazelylehlorid Methyleebaeylehlorid
produkt
4,4-bi β(2-Methyl,2-carbo
methoxyaeetyl)bipheiyl
4,4(y, 2-carbometho3ty acetyl )biphejayl
fyl, 2-ear
bomethoxyac«tyl;biphenyl
4,4'-bis(2-Ieopropvl, 2-oarboiae t hoxy ac et y I) biphez^l
4,4»-bis(2-Methyl, 3-carbomethoxypropiourl )bi-
4»4'~bie(2-Xthyl9 3-earbomethoxypropiojegrl )bi-
pheiyl
4,4l-bi8(2,3-2imethyl,
bt
4t4(5y4
eethoxybutyryl)bipheEyl
4,4(5y5 boaethoxyral eroyl Jbiph
4-#4 *«bi β (6-Carbo»ethoxyeaproyl )biphe«grl
4,4·-bi β(6-Methyl-6-earbomethoxycaproyl )bi phenyl
4,4*-bis(e~Carboaetho3tycapryloyl Jbiphergrl
4,4'"bi s(9-CarbornethoxypelSrgonoyl Jbiphejyl
In ähnlicher Weise wird Dipheiyläthar an Stelle von Dipheryl
rerwendet uad alt den oben genannten Reagenzien in beträchtlichen Mengen su den entsprechenden DiphenylatherderiTaten
uagesetst.
4.4 *~bia( ^Carboxypropionyl )bi phenyl
cyproplo^ βnteprec
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SfifT4 li4I~&lf(3=-Carboaethexyproplonyl )biphenyl wird durch
alkaliöölie Hydrölys· in ^8 enteprechende Disäure umgewandelt.
Bei diaser alkalischen Hydrolyse wird ein Gemisch des Dimethylesters und ein leichter überschuss einer Lösung von 0,5
η VaOH zwei Stunden lang erhitzt. Das entstandene Gemisch wird
abgekühlt, mit verdünnter Hd-Löeung angesäuert und mit Äther
extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und im Teilvacuum destilliert, so dass das Lösungsmittel entfernt wird und ein kristallines Produkt zurückbleibt. Nach
Umkristallisierung aus Methoxyäthanol erhält man cremefarbene
Fädeln, Schmelzpurict 3O3°C.
Beispiel 8
4f4'-bia(4-Carboxybatyryl)biphenyl
Der nach dem verfahren von Beispiel 2 hergestellte Diäthylester 4,4'-bls(4-Carboäthojgrbutyryl)biphenyl wird nach dem
In Beispiel 7 beschriebenen alkalischen Hydrolyseverfahren
zu der entsprechenden Disäure umgewandelt. Das produkt wird
aus Dioian zu farblosen Blättchen umkristallisiert, Schmelzpunkt 250 bis 255eC
Analyset Berechnet für C22H22°6* ^ C 6^»10j i>
H 5,80. Gefunden ι $ C 69,04; * H 5,62.
Beispiel 9
4.4'-bis(4-Carboxybutyryl)diphenylather
Der nach dem Verfahren von Beispiel 3 hergestellteDiäthyläther
4,4*-bis(4-Carboätho3ybutyryl)diphenyläther wird nach dem in
Beispiel 7 beschriebenen alkalischen Hydrolyseverfahren in die
entsprechende Disäure umgewandelt. Das produkt wird von einem
Gemisch aus Aceton und lO^iger Essigsäure zu farblosen Blättchen umkristallieiert, Schmelzpunkt 168 bis 1700C.
Analysei Berechnet tür C22H22°7i ^ C 66,32» M 5f57
Gefunden ι £ C 66,16} % H 5,49.
Beispiel 10
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»ach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren mit rergleichbar en Ergebnissen zu den entsprechenden Disäuren umgewandelt.
•Beispiel 11
4 ■ 4 * -bi a (3-Carbo xypropyl )bi phenyl
Zu einer Lösung, die durch umsetzung von Natrium (2,3 g) mit
Äthylenglykol (70 cm5) hergestellt wurde, wird 4,4·-Μ.8(3-Carboxypropionyl)biphenyl (5,5 g, 0,016 M) gegeben. Dann wird
Hydrazinhydrat (90 #} 5 cm') hinzugegeben, und das Gemisch wird
eine Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Nach dieser Zeit wird das entstandene Gemisch erhitzt, um Wasser und etwas
Äthyl englylcol abzudestillieren, bis die Innentemperatur 2000C
erreicht hat. Der Rückstand wird dann 3 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt, worauf das Gemisch abgekühlt und mit Salzsäure angesäuert wird. Dor sich bildende Feststoff wird aus
wässriger Essigsäure zu 4 g 4,4l-bis(3~Carboxypropyl)biphenyl
(80#) umkr ist aiii eiert, Schmelzpunkt 1850C
Beispiel 12
4.4'-bis(4-Carboxybutyl)biphenyl
Das obige Produkt wird nach dem Verfahren des Beispiels 11
hergestellt, worin eine stöchiometrisch äquivalente Menge
4,4»-bie(4-Carboxybutyryl)biphenyl anstelle von 4»4f-bis(3-Carboxypropionyl)biphenyl mit gleichen Ergebnissen verwendet
wird. Das entstanden« Produkt wird aus wässriger Essigsäure su farblosen Kristallen umkrietallisiert, Schmelzpunkt 247
bis 2500C.
Analyse» Berechnet für C22H26°4t ^ C 75»20* >* H 7,34.
Gefunden * * C 75,23» l· H 7,34.
Beispiel 13
4 «4 '-bisU-Car boxy butyl )dlphejqr lather
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gestellt, worin eine etöchioaetrisch äquivalente Menge 4,4f-Ijiβ(4-Carboxytutyryl)diphenylather anstelle von 4,4f-bie(3-carboxypropioiyl)biphe:nyl mit vergleichbaren Begebnissen
verwendet wird.
Bei spi el 14
Die in Beispiel 10 genannten Di säuren werden wie in Beispiel
11 beschrieben einer Wolff-Kiahner-Reduktion unterzogen, wobei beträchtliche Mengen der enteprechenden reduzierten Säuren entstehen.
Beispiel 15
Die Umwandlung von 4,4l-bi3(3-Carboxypropionyl)bijiienyl, 4,4'- -bis(4-Carboiybutyryl)biphenyl, 4,4l-bis(4-Carboxybutyryl)diphenylather, der in Beispiel 10 genannten Dieäuren und ihrer
reduzierten Disäurederivate in Carboxamide, N-eubstituierte
CarboxEunlde und IT,N-disubstituierte Carboxamide wird folgendermassen durchgeführt.
Zu der in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Äther, gelösten
Dieäure wird ein Oberschuss an Thionylchlorid gegeben. Das
entstandene 6 end sch wird 3 bis 4 Stunden lang stehengelassen, worauf das Lösungsmittel und das überschüssig« Thionylchlorid i
unter vermindertem Druck entfernt werden. Das getrocknet· ^ohe Säureohloridderivat wird dann in einem geeigneten Lösungsmittel, s.B. Benzol, gelöst und ein Überschuss eines Amiireagenzes wird hinzugegeben. Der Begriff "Aminreagens* umfasst
Ammoniak, primäre und sekundäre Amine. Ist das "Aminreagenz"
ein Gas, so wird es in die Säurechloridlösung eingeblasen,
bis eine Sättigung erreicht ist, wohingegen ein flüssiges Aminreagenz zuvor gewogen und anschliessend zu der Säurechloridlösung gegeben werden kann. Nach der Zugabe eines solchen
Aminreagenses lässt man d:.s Gemisch 2 bis 3 Stunden lang stehen,
filtriert es, um die Aminsalze zu entfernen und dampft das Piltrat fast bis zur Trockne ein. Das kristalline Säur «amid
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wird filtriert und getrocknet wobei man eine beträchtliche Ausbeute erhält.
Unter Anwendung dea oben beechriebenen Verfahrens werden die
oben genannten Disäuren zu den entsprechenden Säurechloriden
umgewandelt und dann mit den folgenden Aminreagenzien umgesetzt;
^ Propylamin Di butyl ami η
*
Butylamin
Beispiel 16
Die hier offenbarten Disäurederivate einschliesslich der reduzierten Derivate können durch daa folgende allgemein· Verfahren su ihren basischen Ad iit ions sal ze η umgewandelt werden*
In einer wässrigen die Disäureverbindung (IM) enthaltenden
Lösung wird eine stöchiometrisch äquivalente Menge «leer geeigneten Base gegeben. Anachliessend wird die entstanden· Lösung vom Lösungsmittel freigestrippt und der niederschlag»
Ψ
das basische Additionssalz, wird abfiltriert und getrocknet.
Andere geeignete Lösungsmittel, z.B. Methanol, Xthanol oder
ihre wässrigen Seal sehe, können ebenfalls verwendet werden.
Unter Anwendung des oben genannten Verfahrens werden die in
den Beispielen 7,8,9 und 10 aufgezählten Disäuren und ihre
reduzierten Di säur «derivate mit den folgenden Basen umgesetzt»
wobei «in« Umwandlung in die entsprechenden basischen Additions—
salze in beträchtlichen Ausbeuten erwirkt wird.
Hat riumhy drο xy d
Kaliumhydroxyd
Kaiziumhy dro xy d
Mag ne siumhydroxy d Ammoniumhydroxyd
Triethanolamin.
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Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von 4»4'-disubstituisrten Diphenylderivaten
der Formel
Il IJ
B-C-ϊ-Ι- SSv y V /2 -I-Z-C-B
worin X jeweils gleich oder verschieden ist und Carbonyl oder
Methylen bedeutet, Y und Z gleich oder verschieden sind und
jeweils Alkylengruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten
und, wenn die Sauerstoffbindung vorhanden ist, jeweils mindestens 2 und zusammen mindestens 5 Kohlenstoffatome enthalten,
und R eine Hydroxyl-, Amino-, N-niedere Alkylamino-,
N,N-dl-nieder~alkylamino- oder eine niedere Alkoxy gruppe bedeutet
und, wenn R eine Hydroxylgruppe ist, deren pharmazeutisch verwendbaren basischen Salze dadurch gekennzeichnet,
dass man
a) ein Mol einer Verbindung der Formel
a) ein Mol einer Verbindung der Formel
0 oder 1
Il A
worin H ein Was β r stoff atom oder die Gruppe
ist und B die oben angegebene Bedeutung hat, nach Friedel-Craft
mit einer zweibasischen Säure oder einem ihrer Derivate die in der Lage sind, den Rest
0 0
909832/1582
U68839 IS
zu bilden, kondensiert, wobei man mindestens 2 Mol z^eibaaiacher
Säure oder ihrer Derivate verwendet, wenn M ein Wasseratofiatom ist,, wobei sich ein Produkt der obigen Formel
1, worin mindestens ein X Carbonyl ist bildet
b) und wenn X in dem produkt der Stufe a) in eine Methylengruppe umzuwandeln ist, das Produkt nach Wolff-Ki shner umsetzt,
o) und gegebenenfalls in den Produkten a) oder b) B in eine
andere Gruppe als oben angegeben umwandelt,
d) und gegebenenfalls, wenn B eine Hydroxylgruppe ist, die basischen Salze herstellt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
1 Mol einer vorbindung der Formel
0 oder 1
nach Priedel-Craft mit 2 Mol eines z.veibasischen den Re3t
0 0
M H
liefernden Säurederivats kondanaiert wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
dass dieses zweibasische Säurederivat die Formel
O O
B1O-C-Y-C-Cl
hat, worin B* eine niedyre Alkylgruppe bedeutet.
4. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Wolff-Kishner Beduktion zur Zerset-
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zung des Hydraaonderivates unter alkalischen Bedingungen führt.
PiAr Pfizer Corporation
Colon, Republic of Panama
. it) >
Rechtsarpvalt
0 98 32/158 2
Applications Claiming Priority (2)
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