DE2311714A1 - Neue 1,4-benzodiazepine - Google Patents

Neue 1,4-benzodiazepine

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DE2311714A1
DE2311714A1 DE2311714A DE2311714A DE2311714A1 DE 2311714 A1 DE2311714 A1 DE 2311714A1 DE 2311714 A DE2311714 A DE 2311714A DE 2311714 A DE2311714 A DE 2311714A DE 2311714 A1 DE2311714 A1 DE 2311714A1
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dihydro
benzodiazepin
methyl
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Helmut Dipl Chem Dr Pieper
Gerd Dipl Chem Dr Krueger
Johannes Dipl Chem Dr Keck
Klaus-Reinhold Dipl Chem Noll
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Dr Karl Thomae GmbH
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Description

R.
ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe.
einen gegebenenfalls durch Halogenatorne substituierten niederen Alkylrest oder· eine Dialkylaminoalky!gruppe, ein Viasserstoff- oder Halogenatom und
ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder Carbalkoxygruppe substituierten aliphatischen Acylrest oder einen gegebenenfalls durch Halogenatome substituierten aromatischen Acylrest bedeuten» deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren beziehungsweise deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen, falls R1. einen durch einen Carboxyrest substituierten aliphatischen Acylrest darstellt, und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere sedative, tranquili-
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sierende, muskelrelaxierende, anxiolytische und antikonvulsive-Wirkungen und lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen:
a.) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der RJ( ein Wasserstoffatom darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II,
II
in der
R1, Rp und R-, wie eingangs definiert sind, mit Formaldehyd in Gegenwart einer Base.
Die Umsetzung erfolgt mit Formaldehyd in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Äthanol oder Isopropanol bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 2JO0 und 1000C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. -
b.) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1. ein Wasserstoff atom darstellt:
Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
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23Ή7Η
III
in der
R , R„ und R_ wie eingangs definiert sind und R„ ein Wasserstoff- oder Alkaliatom darstellt.
Die Reduktion erfolgt vorzugsweise mit einem komplexen Metallhydrid wie Natriumborhydrid und in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, Äthanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform oder in einem Gemisch derselben, zweckmäßigerweise in schwach saurem oder schwach alkalischem Bereich und bei Temperaturen zwischen -10 und 500C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und 10 C.
c.) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1, ein Wasserstoff atom darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,
in der
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R^ und R^ wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V,
R2- Hal (V)
in der
Rp wie eingangs definiert ist und
Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Natriummethylat oder Kalium-tert.-butylat zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid und vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 25°C durchgeführt.
Erhält man gemäß den Verfahren a, b und c eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rh ein Wasserstoffatom darstellt, so kann diese mit der entsprechenden Carbonsäure in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid bzw. mit einem entsprechenden reaktionsfähigen Carbonsäurederivat, z.B. dem entsprechenden Carbonsäurehalogenid oder -anhydrid, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat, Triäthylamin oder Pyridin in das entsprechende Acylderivat der allgemeinen Formel I übergeführt werden. Diese Umsetzung erfolgt zweckmäßigerwei- ' se in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Chloroform, Dimethylformamid, in einem Überschuß des verwendeten reaktionsfähigen Säurederivats oder in einem Überschuß der verwendeten tertiären organischen Base zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -10 und 80 C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in ihre physiologisch verträglichen Salze mit den wasserfreien Lösungen anorganischer oder organischer Säuren, z.B. in Tetrahydrofuran, Äther, Dioxan oder Äthanol, übergeführt werden. Als Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht. Sie können jedoch, falls R^ einen mit einer Carboxygruppe substituierten Acylrest darstellt, mit einer organischen oder anorganischen Base in ihr Carbonsäuresalz übergeführt werden. Ale anorganische oder organische Basen kommen beispielsweise Natriumhydroxid, Cyclohexylamin, Morpholin, Dimethylaminoäthanol
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oder Triäthylamin in Betracht.
Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formel II erhält man z.B. durch Umsetzung von einen entsprechenden 2-Amino-benzophenon mit einem Halogenessigsäurehalogenid und anschließender Cyclisierung mit Ammoniak. Eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R„ ein Wasserstoffatom darstellt, kann anschließend mit einem entsprechenden Alkylhalogenid in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel II übergeführt werden (siehe Chera. Reviews 86, T1I? - 785 (1968) und .J.Pharm. Sei. 53, 577 - 590 (1966)).
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel III sind. Gegenstand der deutschen Patentanmeldung P 23 O1I 095.1 vom 27. 1. 1973 und lassen sich durch Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel VI,
VI
in der
Rl* R2 und 1H w^"e e^nsangs definiert sind, und R^ und R„ beliebige Alkylreste bedeuten, welche wiederum Gegenstand der deutschen Patentanmeldung P 22 34 150.0 vom 12. 7. 1972 sind, darstellen.
Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formel IV erhält man durch Umsetzung einer Verbindung der allgemei nen Formel II, in der R2 ein Wasserstoffatom darstellt, mit Formaldehyd in Gegenwart einer Base.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle Pharmakologieehe Eigenschaften auf, insbesondere sedative, tranquilisierende, muskelrelaxierende,
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-6-anxiolytische und antikonvulsive Wirkungen. ' ' '
Beispielsweise wurden folgende Substanzen auf ihre biologischen Wirkungen untersucht:
A = 7-Chlor-5-(2-chlor-phenyl)-l,3~dihydro~3-hydroxymethyl-l-
methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on3
B = 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2-fluor-phenyl)-3~hydroxymethyl-l-
methyl-2H-l,il-benzodiazepin-2-on,
C = 7-Brom-5- ^-chlor-phenyD-l^-dihydro-^-hydroxyrnethyl-l-
methyl-2H-l,4~benzodiazepin-2-on,
D = 3-(Acetoxy-methyl)-7-broni~5-(2-chloi·— phenyl)-l,3-dihydro-l-
methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on und
E = 7-Brom-l, 3-dihydro-5~ (2-Tluor-phenyl )-3-hydroxymethyl-lme thy 1-2H-1,4-benzodiazepine-on.
1.) Muskelrelaxierende und sedierende Wirkung bei Mäusen:
Diese wurde nach der Methode von Young und Lewis (Science 105 > 368 (19^7)) an weiblichen NMRI-Mäusen eigener Zucht mit einem Körpergewicht zwischen 20 und 26 g mittels sich langsam drehender um 30 gegen die Vertikale geneigter Drahtzylinder (Länge: k~5 cm; Durchmesser: 22 cm; Maschenweite des Drahtgeflechtes: 0,6 cm) untersucht. Nach peroraler Applikation der zu prüfenden Substanz in l%iger Tylosesuspension an Gruppen von 10 Mäusen/Dosis wurde deren Haltefähigkeit in den langsam rotierenden Zylindern (2 Drehungen/Minute) gegenüber einer Kontrollgruppe geprüft. Es wurde die Dosis (ED^0) graphisch ermittelt, bei welcher nach den verschiedenen Zeiten 50 % der Tiere herausgefallen waren:
ED50 mg/kg p.o.
Substanz 30-60 90-120 210-240 270-300 Min.
A 2,6 2,9 2,1 6,0
B 2,0 3,1J 20,0
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C 0,6 0,6 1,1 0,7
D 1,8 2,6 2,6 3,5
E 0,7 0,3 1,2 0,9
2.) Antikonvulsive Wirkunp. bei Mäusen:
Die antikonvulsive Wirkunp; wurde als Schutzwirkung pieken den maximalen Elektroschock-Krampf bei m-innlicherr NMRI-'-läusen eigener Zucht mit einem Körpergewicht zwischen 20 und 26 g in Anlehnung an die Methode von Swxnyard, Brown and Goodman (J. Pharmacol, exp. Therap. 106, 319 (1952)) untersucht.Hierbei wurden die Tiere einem Viechseistrom von 50 Hz und 50 mA bei einer Reizdauer von 0,2 Sekunden ausgesetzt, wobei das Auftreten des tonischen Streckkrampfes als positiv gewertet wurde. Nach peroraler Applikation der zu prüfenden Substanzen in l^iger Tylosesuspension wurde die Dosis (ED1-Q) graphisch ermittelt, bei welcher nach verschiedenen Zeiten 50 % der Tiere gegen die tonische Extensorkomponente der Hinterextremitäten beim Krampf geschützt waren:
30 ED50 mg/kg p.o.
Substanz 15 150 300 Minuten
A 6,2 16 32
B 12,8 11 23
C 3,0 9,8 33
D 1,3 7,5 16,5
E 9,1 10
Ergänzend sei hier noch erwähnt, daß die Substanzen praktisch untoxisch sind; so konnten beispielsweise bei einer Dosierung von
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■231.1 7 U-
200 mg/kg ρ.ο. keinerlei toxische Nebenwirkungen an der Maus beobachtet werden und bei einer Dosierung der Substanz Λ von 6400mg/kg p.o. verstarb von 10 Mäusen lediglich eine.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln und Suppositorien, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hierbei 2 bis 20 mg, vorzugsweise 5 bis 10 mg, und die Tagesdosis 5 bis 80 mg, vorzugsweise 10 bis 40mg.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
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Beispiel 1
7-Chlor-5~(2-chlor-phenyI)-I,3-dihydro-3-hydroxymethyl-l-nethy1-2H-1, ft-benzo(3.i.a-zepin~2-on
l|38 g 7-Chlor-5-(2~chlor-phenyl)-l,3-dihydro-l-methyl-2H-i,J4~bettzodiazepin-2-on, 270 mg Paraformaldehyd und 30 mg Natriumhydroxid werden in 80 ml 95 ^igem Äthanol suspendiert und 12 Stunden lang, unter Rückfluß erhitzt. Hierbei entsteht eine klare Lösung. Mach Abkühlen und Stehen über Macht scheidet sich eine kleine Menge farbloser Kristalle ab, die abgesaugt und verworfen werden. Das PiI--trat wird im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgel-Säule mit Benzol/Aeeton - 1IOZl als Elutionsnittel gereinigt. Die Fraktionen mit der gewünschten Substanz werden vereinigt und in Vakuum von Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird aus Sther-Petroläther kristallisiert.
Schmelzpunkt: 182 - 18*J°C.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 1?6°C (Zersetzung).
Beispiel 2
7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxynethyl-l-rnethyl-2H-1 »4-benzodiazepin-»2-on
130 g 7-Chlor-5-(2-fluor-phenyl)-l,3-dihydro-3-hydroxymethylen-lmethyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-Natriuiti3alz werden unter Rühren in 1,5 1 Chloroform und 1,5 1 Wasser suspendiert. Bei 15 C Innenternperatur gibt man unter weiterem Rühren 10 g Natriumborhydrid
zu und rührt 6 Stunden bei dieser Temperatur, wobei jeweils nach 2 Stunden weitere 2 g Natriumborhydrid zugegeben werden. Anschliessend wird die Suspension abgesaugt und der rote Rückstand erneut in einer Suspension von 1 1 Chloroform und 1 1 Wasser unter obigen Bedingungen mit insgesamt weiteren 10 g Natriumborhydrid reduziert, wobei nach 6 Stunden ein klares zweiphasiges System erhalten wird. Die Chloroform-Phasen der ersten und zweiten Reduktion werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt. Der Rückstand, ein schwach gelbes Harz,
wird aus 100 ml Toluol -kristallisiert, abgesaugt und mit wenig
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ToIuol gewaschen.
Schmelzpunkt: Uli - l43°C
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 202 - 2O4°C (Zersetzung).
Beispiel 5
7-Chlor-l>3-dihydro~3-hydroxymethyl-l-methyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
6,7 g 7-Chlor-l,3-dihydro-3"hydroxymethylen-l-methyl~i5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-Natriumsalz werden in 200 ml Wasser und 20 ml Isopropanol gelöst. Unter Rühren gibt man hierzu bei Raumtemperatur v/ährend 2 Stunden portionsweise 1 g Natriumborhydrid. Es scheidet sich ein zähes braunes öl aus, von dem abdekantiert und das gut mit Wasser gewaschen wird. Das öl wird in Äther gelöst, die Ätherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der zurückbleibende Schaum wird in 40 ml Isopropanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure schwach angesäuert, Auf Zusatz von et;\ras Äther scheiden sich Kristalle aus} die abgesaugt und aus absolutem Äthanol umkristallisiert werden. Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 211I - 217°C (Zersetzung).
Beispiel 4
5-(2-Chlor-phenyl)-l,3-dihydro-3-hydroxymethyl-l-methyl-7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
3j5 g 5-(2-Chlor-phenyl)-l,3~ciihydro-3-hydroxymethyl-7-nitro-2H- . l,4-benzodiazepin-2-on v/erden in 35 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und mit 2,5 g einer 30 $igen Lösung von Natriummethylat in Methanol versetzt. Man kühlt auf ca. 100C, gibt 4,2 g Methyljodid zu und rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur. Man versetzt mit Wasser, äthert aus, trocknet die Ätherlösung über Natriumsulfat, filtriert über Kohle, engt im Vakuum zur Trockene ein und kristallisiert den Rückstand aus Aceton um.
Schmelzpunkt: 229 - 231°C.
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-11-Beispiel 5
3-Ace toxymethy 1-7-chlor-l,3-dihydro--5-( 2-fluor-phenyl )-l-methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on .
4 g 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2-fluor-pheinyl)-3-hydroxymethyl-l-methyl-2H-ls il-benzodiazepin-2-on werden in 15 ml Pyridin und 7 ml
Essigsäureanhydr"id gelöst und bei Raumtemperatur 2 Stunden stehen gelassen. Danach verdünnt man mit 200 ml Äther und wäscht nacheinander mit Wasser, 1 η Essigsäure, Wasser, 10 ^iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und wieder mit Wasser. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird auf etwa 40 ml eingeengt. Mach.Stehen über Nacht bei +5 C. werden die ausgeschiedenen Kristalle abgesaugt und mit Xther gewaschen.
Schmelzpunkt: 168 - 1700C.
Beispiel 6
7-Chlor-5-(2-chlor-phenyl)-l,3-dihydro-3-hydroxymethyl-l-methyl-2H-1 ,il-benzodiazepin-2-on
Hergestellt aus 7-Chlor-5~(2-chlor-phenyl)-l,3-dihydro-3-hydroxymethyl-2H-l,24-benzodiazepin-2-on und Methyljodid analog Beispiel H. Schmelzpunkt: 182 - 1840C.
Beispiel 7
7-Chlor-l ,3-dihydro- 5- (2-fluor-phenyl 5 -3-hydroxyinethy 1-1-methyl-2H-l5*}-benzodiazepin-2-on
Hergestellt aus 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2-fluor-phenyl)-l-methyl-2H-lI 1l-benzodiazepin-2~on, Paraformaldehyd und Natriumhydroxid
analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt: 1*»1 - °
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Beispiel 8
7-Chlor-l,3~dihydro~5-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxymethyl-l-niethyl-2H-1 ,^"benzodiazepin-2-on ;
Hergestellt aus 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxymethyl-2H-l,1<-benzodiazepin-2-on und Methyljodid analog Beispiel i Schmelzpunkt: l4l - 1^3°C.
Beispiel 9 ,
7-Chlor-5~(2-chlor-phenyl)-l}3-dihydro-3-hydroxymethy1-1-methy1-2H-1, j4-benzodiazepin-2-on '
Hergestellt aus 7-Chlor-5-(2-chlor-phenyl)-l,3-dihydro-3-hydroxymethylen-l-methyl~2H-l,l(-benzodiazepin~Natriumsalz und Natriumborhydrid analog den Beispielen 2 und 3· Schmelzpunkt: 182 - l84°C.
Beispiel 10
3~AcetoxyTnethyl-7-chlor-5-(2-chlor-phenyl)-l,3-dihydro~l-methyl-2H-1 J j{-benzodiazepin-2-on .
Hergestellt aus 7~Chlor-5~(2-chlor-phenyI)-I53-dihydro-3"hydroxymethyl-l-methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, Essigsäureanhydrid und Pyridin analog Beispiel 5- Farbloser Schaum. C19H16Cl2N2O3 (391,267)
Ber.: C 58,36 H 4,12 Cl 18,12 N 7,16 Gef. : 58,*JO 4,16 l8,O4 7,12
Beispiel 11
3"-Benzoxymethyl-7"-chlor-l,,-3<"dihydro-5-(2-fluor-phenyl)-l-methyl-' 2H-1,4-benzodiazepin-2-on
Hergestellt aus 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-
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~13~ · 23117U
methyl-l-methyl-^H-lj^-benzodiazepin-^-on, Benzoylchlorid und Pyridin analog Beispiel 5·
Schmelzpunkt: 120 - 123°C.
Beispiel 12
7-Chlor-3-(iJ-chlor-benzoxyinethyl)-l,3-dihydro~5-(2-fluor-phenyl)-l-methyl-2H-l> il-benzodiazepin-2-on
Hergestellt aus 7-Chlor-1,3-dihydro-5~(2-fluor-phenyl)--3~hydroxymethyl-l-methyl-2H-l,^-benzodiazepin-2-on, 4-Chlor-benzoylchlorid und Pyridin analog Beispiel 5·
Schmelzpunkt; l60 - 163°C
Beispiel 13
7-Brom-5~(2-chloi—phenyl )-l,3-dihydro-3-hydroxymethyl-l-inethyl-2H-1, j{-benzodiazepin-2-on
Hergestellt aus 7-Brom-5-(2-chlor-phenyi)-l,3-dihydro-l-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, Paraformaldehyd und Natriumhydroxid analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt: 198 - 201°C.
Beispiel lfl
7-Brom-5-(2-chlor-phenyl)-lJ3-dihydro-3-hydroxymethyl-l-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
Hergestellt aus 7-Brom-5-(2-chlor-phenyl)-l,3-dihydro-3-hydroxymethylen-l-methyl-2H-lJ if-benzodiazepin-2-on bzw. aus seinem Natriumsalz und Natriumborhydrid in Methanol analog Beispiel 3· •Schmelzpunkt: 198 - 2010C.
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Beispiel 15
7-Brom-5-(2-ehlor-phenyI)-I33-dihydro~3-hydroxymethyl-l-methyl-2ΓΙ-1 ,^i-benzodiazepin^-on
Hergestellt aus 7-Brom-5~(2-chlor-phenyl)-l,3-dihydro~3-hydroxy~ methyl-2H-l,^-benzodiazepin-2-on und Methyljodid analog Beispiel Schmelzpunkt: 198 - 2010C.
Beispiel 16
7-Brom-l,3-dihydFa-5-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxymethyl-l-methyl-.2H-1 ?fy-benzodiazepin-2-on
Hergestellt aus dem Matriuinsalz von 7~Brom-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-3-hydroxymethylen-l-m&thyl~2H-l ,il--benzodiazepin-2-on und Natriumborhydrid in Methanol analog Beispiel 3· Schmelzpunkt: 152 - 155°C.
Beispiel 17
7-Brom-l,3-dihydro-5-(2-fluor-phenyl)-3"hydroxymethyl-l-methyl-2H-1 ,fr-benzodiazepin-2-on
Hergestellt aus 7-Brom-l,3-dihydro-5-(2-fluor-pbenyl)-3-hydroxy~ methyl-2H-l,ii-benzodiazepin-2-on und Methyljodid analog Beispiel k Schmelzpunkt: 152 - 155°C.
Beispiel 18
7-Brom-5-(2-chlor-phenyl)-1-(diäthylamino-äthy1)-1,3-dihydro-3-hydroxymethyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-On
Hergestellt aus dem Natriumsalz von 7-Brom-5-(2-chlor-phenyl)-l-(diäthylamino-äthy1)-1,3-dihydro-3-hydroxymethylen-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on und Natriumborhydrid in Methanol analog Beispiel Amorphe Substanz.
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?311 71 Λ
C22H25BrClU3O2 (478,8)
Ber.: C 55,20 H 5,26 Br 16,69 Cl 7,4l N 8,78 Gef.: 55,10 5/39 16,85 7,5* 8,81
Beispiel 19
7-Brom-5-(2-chlor-phenyl)~l,3~dihydro-3-hydrüxyiriethyl-l-(2,2,2-trifluor-§thyl)-2H-l,^
Hergestellt aus 7~Brow-·5~(2-chlor— phenyl)-l 33-dihydro~3-hydroxymethylen-l--(2,2,2"trif."i.uor-äthyl)-2K~l , 4-ben»odiaj5epin-2-on-hydiiochlorrld und Natrluniborhydi'id in Methanol analog Beispiel 3·
Amorphe Substanz.
C18H13BrClP3M2O2 (461,7)
Ber.: C 46,83 H 2,84 K 6,07
Gef.: 46,30 3,03 5,94
Beir.pj.el 20
2H-1,4-ben r.c-ri ΐ az,epl n- 2-on
Hergestellt aus 7~B"ora~5-(2-chlor-phenyl)-l 53~dihydro-3~hydroxyinethyl~l-inet}iyl-2II-l,4-benzodiaKepin-2-on, Essigsäureanhydrid und
Pyridin analog Beispiel 5· Schrielcpunk-i ι 121 - 1230C
C19K16BrClM2O3 (435,7) .
Ber.: C 52,37 H 3,71 Br 18,3" ' Cl 8,14 N 6,43 Gef.: 52,50 3,80 18,10 8,03 6,48
Beispiel 21
7~Brorn-5-(2-chlor-pheny 1) -1,3-dihy dro-3-(hemisuccinoy loxy-methy 1) ■ l-methyl-2H"i ,4-benzod5 ;-?:epin-2-on ■
Hergestellt aus 7~Broin-5-(2-chlor-phenyl)-l ,3~dihydro-3-hydroxy-
40 9 8 38/1060
001 171 Λ
methyl-l-methyl-2H-l,^-benzodiazepin-2-on, Bernsteinsäureanhydrid und Pyridin analog Beispiel 5.
Schmelzpunkt: 175 - 177°C (Zersetzung).
Beispiel 22
5-(2-Chlor-phenyl)-l,3-dihydro-3~hydroxymethyl-l-methyl-7-nitro-2H-1 ,^-benzodiazepin-2-on :
Hergestellt aus 1J-(2-Chlor-phenyl)-l,3-dihydro-l-methyl-7~nitro-2H-1j4-benzodiazepin-2-onJ Paraformaldehyd und Natriumhydroxid analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt: 229 - 231°C
Beispiel 23
5-(2-Chlor-phenyl)-l, 3-dihydro-7-fluor-3~hydrox(ymethyl-l-methyl-2H-1 ,j<-benzodiazepin-2-on
Hergestelt aus 5-(2-Chlor-phenyl)-l,3-dihydro-7~fluor-3-hydroxy~ methylen-l-raethyl-2H-l ,il-benzOdiazepin-2-on-Natriumsalz und Natriumborhydrid analog Beispiel 3·
Schmelzpunkt: 202 - 2O4GC.
Beispiel 24
5-(2-Chlor-phenyl)-l,3-dihydro-3-hydroxymethyl-7-jod-i-methyl-2H-1, ^-benzodiazepin-2-on
Hergestellt aus dem Natriumsais von 5~(2-Chlor-phenyl)-l,3-dihydro-3-hydroxymethylen-7~jod-l-methyl-2H-lj*i-benzodiazepin~2-on und ITatriumborhydrid analog Beispiel 3·
Schmelzpunkt: 192 - 196°C (Zersetzung)»
409838/1060
Beispiel 25
7-Brom~5- ( 2-chlor-pheny 1) -1,3-dihy dro- 3~ (heinif umaroy loxy-methy 1) -l-methyl-2H-l ,^-benzodiazepin-2-on
Hergestellt unter Umlagerung aus 7-Brom-5~(2-chlor-phenyI)-I,3~
dihydro-l-methyl-2H~l,^-benzodiazepin-2-on> Maleinsäureanhydrid
und Pyridin bei 80°C analog Beispiel 5·
Schmelzpunkt des Dimethylaminoäthanol-Salzes: 133 - 135 C.
Beispiel 26
Tabletten mit 5 mg 7-Chlor-l,3~dihydro~5-(2-frior--phenyl)-3-hydroxymethyl-l-inethyl-2H-l,A-ben?,odiazepin-2~on
Zusammensetzung: 5 mg
1 Tablette enthält: 75 mg
Wirksubstanz 37 mg
Milchzucker 2 mg
Maisstärke 1 mg
Gelatine 120 mg
Magnesiumstearat
Herstellung:
Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 8#igen Lösung der Gelatine in Wasser durch ein Sieb
1,5 mm granuliert, bei M5°C getrocknet und nochmals durch ein Sieb 1,0 mm gegeben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesium-Stearat vermischt und zu Tabletten verpreßt.
Tablettengeviicht: 120 mg
Stempel: 7 mm
409838/1060
23117H.
Beispiel 27
Tabletten mit 10 mg 7-Brom-5-(2-chlor-phenyl)-l,3-dihydro-3-hydroxyme thy l-l~me thy 1-2H-1,^1--benzodiazepine-on
Zusammensetzung:
1 Tablette enthält:
Wirksubstanz 10 mg
Milchzucker ■ 70 mg
Maisstärke 37 mg
Gelatine 2 mg
Magnesiumstearat 1 mg
120 mg
Herstellung:
Analog Beispiel 26
Tablettengewicht: 120 mg
Stempel: 7 mm
Beispiel 28
Dragees mit 5 mg 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2-Fluor-phenyl)-3-hydroxymethyl-l-methyl-2H-l>^-benzodiazepin-2-on ;
Herstellung:
Die in Beispiel 26 hergestellten Tabletten werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert. Drageegewicht: 170 mg
409838/1060
2i 23117H
Dragees mit 10 mg 7-Brorn-5~(2-chlor-phenyl)-l ,3-dihydro-3-hydroxymethyl-l~methyl-2H-l,^-benzodiazepin-2-on .
Herstellung:
Analog Beispiel 28
Drageegewicht: 170 mg
Beispiel 50
Suppositorien mit 30 mg 7-Chlor-l ,3-dihydro~5-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxymethyl-l-methyl-2H-lt *4-benzodiazepin~2-on
Zusammensetzung:
1 Zäpfchen enthält:
Vfirksubstanz 30 mg
Supposxtorienmasse (z.B. Witepsol V/ 45) 1 670 mg
1 700 mg
Herstellung:_
Die gemahlene Wirksubstanz wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf JJO0C gekühlte Zäpfchenmasse eingerührt und bei 3?°C in die leicht vorgekühlten Formen ausgegossen.
Zäpfchengewicht: 1,7 g
Beispiel 31
Kapseln mit.5 mg 7-Bron~5-(2-chlor-phenyl)-l,3-dihydro-3-hydroxyiue5hyl"l-methyl-2H-l ,fJ-benzodiazepin-2-on
Zusammensetzung:
1 Kapsel enthält:
Wxrksubstanz 5 mg
409838/1060
Maisstärke getrocknet 17*ί mg
Magnesiumstearat 1 mg
180 mg Herstellung:
Die Substanzen werden intensiv gemischt und in Gelatine-Steckkapseln Größe iJ abgefüllt.
Beispiel 32
Kapseln mit "10 mg 7~Chlor-l ^-di methyl-l-methyl-2H-l,^-benzodiazepin-2-on
Zusammensetzung:
1 Kapsel enthält:
Wirksubstanz 10 mg
Maisstärke getrocknet 169 mg
Magnesiumstearat 1 mg
180 mg Herstellung:
Analog Beispiel 31·
-$09838/106.0

Claims (12)

Patentansprüche
1.) Neue 1,^-Benzodiazepine der aligemeinen Formel I,
/I2 /
/I2 /
in der
R. ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe,
Rp einen gegebenenfalls durch Halogenatome substituierten
niederen Alkylrest odor eine Dialkylaminoalkylgruppe,
R, ein Wasserstoff- oder Halogenatom und
Rj, ein Wasserstoff atom, einen gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder Carbalkoxygruppe substituierten aliphatischen
Acylrest oder einen gegebenenfalls durch Halogenatome substituierten aromatischen Acylrest bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren bzw. deren physiologisch verträgliche
Salze mit anorganischen und organischen Basen, falls R^ einen durch einen Carboxyrest substituierten aliphatischen Acylrest darstellt.
2.) Neue 1,4-Benzodiazepine der obigen allgemeinen Formel I, in
der
R. ein Chlor- oder Bromatom,
Rp die Methylgruppe,
R, ein Fluor- oder Chloratom und
Rj. ein Wasserstoffatom oder den Acetylrest bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorga-
409838/1060
-22-nisehen und organischen Säuren *
23117H
3.) 7-Chlor-5"(2-chlor-phenyl)~i ^-dihydrö^-hydroxymethyl-l-methyl-2H-l,ii-benzodiazepin-2-on und dessen Säureadditionssalze,
4.) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxymethyl-lmethyl-2H~l,4--benzodiazepin-2-on und dessen Säureadditionssalze.
5.) 7-Brom-5" (2-chlor-phenyl) -1,3-dihydro-3-hydroxyIϊ^ethyl-l-methyl-2H-l,ii-benzodiazepin-2~on und dessen Säureadditonssalze,
6.) 3-(Acetoxy-methyl)-7-brom-5-(2-chlor~phenyl)-l,3-dihydro-lmethyl~2H-lj4-benzodiazepin-2-on und dessen Säureadditionssalze.
7.) 7-Brom-l,3~dihydro-5-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxymethyl-lmethyl-2H-l,4"benzodiazepin~2~on und dessen Säureadditionssalze.
8.) Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel I neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen.
9.) Verfahren zur Herstellung von neuen 1j^-Benzodiazepinen der allgemeinen Formel I,
■ I
in der
R. ein Halogenatom oder eine Nitrogruppen R2 einen gegebenenfalls durch Halogenatome substituierten niederen Alkylrest oder eine Dialkylaminoalkylgruppe ,-
4 09 8 3 8/10 6 0
R, ein Wasserstoff- oder Halogenatoin und 231 1714 Rj, ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder Carbalkoxygruppe substituierten aliphatischen Acylrest oder einen gegebenenfalls durch Halogenatorie substituierte.-n aromatischen Acylrest bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen und organischen Säuren bzw. von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen und organischen Basen, falls R1. einen durch einen Carboxyrest substituierten aliphatischen Acylrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß
a.) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rj, ein Wasserstoff atom darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
in der
R1, R- und R, wie eingangs definiert sind, mit Formaldehyd in Gegenwart einer Base umgesetzt wird oder
b«) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rj, ein Wasserstoff atom darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel III,
409838/1060
-2*1-
231T7U
III
in der
Rl* R2 Und R3 W^"e e^-nSanSs definiert sind und
R1- ein Wasserstoff- oder Alkaliatom darstellt, reduziert wird oder
c.) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1, ein Wasserstoff atom darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,
.0
' tr
IY
\GH OH
in der
R1 und R, wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V,
- Hai
(V)
in der
R_ wie eingangs definiert ist und
Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellts umgesetzt wird und
eine gemäß den Verfahren a), b) und c) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R^ ein Viasserstoff atom darstellt, gewünschtenfalls nachträglich aeyliert und/oder in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure bzw. in ein physiologisch verträgliches Salz mit einer anorganischen oder organischen Base«,
-40983871080
falls R^ einen durch einen Carboxyrest substituierten aliphatischen Acylrest darstellt, übergeführt wird.
10.) Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet» daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
11.) Verfahren gemäß Anspruch 9a und 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart von Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid und bei Temperaturen zwischen 40 und 1000C durchgeführt wird·.
12.) Verfahren gemäß Anspruch 9b und 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid und bei Temperaturen zwischen -10 und +80 C durchgeführt wird.
13·) Verfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß als komplexes Metallhydrid Natriumborhydrid verwendet wird.
14») Verfahren gemäß Anspruch 9c und 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart einer starken Base und bei Temperaturen zwischen 0 und 25°C durchgeführt wird.
15·) Verfahren gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß als Base Natriumhydrid, Natriummethylat oder Kalium-tert.-butylat verwendet wird.
l6.) Verfahren gemäß Anspruch 9 und 10, dadurch gekennzeichnet, daß die nachträgliche Acylierung mit der entsprechenden Caru bonsäure in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid bzw. mit einer entsprechendem reaktionsfähigen Carbonsäurederivat wie dem entsprechenden Carbonsäurehalogenid oder -anhydrid bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C durchgeführt wird.
409838/1080
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