DE1286010B

DE1286010B - 2, 6-Dichlor-phenylalkylaminoguanidine und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1286010B
Application number: DE1966W0042753
Authority: DE
Inventors: Bream John Bernard; White Trevor George; Picard; Dr Claude Wolfgang
Original assignee: Wander AG
Current assignee: Wander AG
Priority date: 1965-11-15
Filing date: 1966-11-09
Publication date: 1969-01-02
Also published as: GB1153777A; FR200F; BR6684573D0; AT261630B; AT262313B; SE358636B; ES333350A2; NL6616026A; BE689572A; AT262314B

Description

Die Erfindung betrifft 2,6-DichIor-phenyIalkylaminoguanidine der allgemeinen Formel

NH

' .1
NH-NH-C-NH₂ (I)

in welcher A eine gerade Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren Salze nicht giftiger Säuren sowie Verfahren zu deren Herstellung.

Aus den bekanntgemachten Unterlagen der belgischen Patentschrift 663 481 ist ein Verfahren zur Herstellung von Phenylalkylaminoguanidinen und deren Salzen, welche hypotensive Wirkung zeigen, bekannt.

Die genannten Verbindungen wie auch andere bekannte Mittel dieser Wirkungsrichtung weisen jedoch die unerwünschte Eigenschaft auf, daß sie unmittelbar nach der Verabreichung und vor dem Eintritt der gewünschten Blutdrucksenkung eine mehr oder weniger kurzfristige Blutdruckerhöhung und Pulsbeschleunigung hervorrufen und deshalb sehr vorsichtig und »einschleichend« angewendet werden müssen.

Es wurde nun überraschend gefunden, daß bei den bisher nicht bekannten2,6-DichIoΓ-phenylalkylaminoguanidinen der allgemeinen Formel I bzw. deren Salzen nicht giftiger Säuren diese unerwünschten, der beabsichtigten Wirkung gerade entgegengesetzten Nebenwirkungen fehlen oder höchstens schwach auftreten.

Die Fähigkeit dieser Verbindungen wie auch bekannter Mittel mit gleichartiger Wirkung, krankhaft erhöhten Blutdruck herabzusetzen, beruht auf ihrer sympathicolytischen Wirkung. An der narkotisierten Katze läßt sich diese an der Hemmung der Nickhautkontraktion bei prä- und postganglionärer Reizung des Halssympathicus des mit einem derartigen Wirkstoff behandelten Tieres feststellen. Die Wirkstoffdosis, welche z. B. eine Abschwächung des Sympathicus-Reizeffektes auf den halben Normalwert hervorruft (ED50), kann als Maß für die beim hypertensiven Tier und Menschen zu erwartende anhaltende Blutdrucksenkung betrachtet werden.

Aus der folgenden Tabelle, in welcher die Verbin-" düngen der Erfindung einerseits mit bestwirksamen Phenylalkylaminoguanidinen, weiche nicht 2,6-dichloriert sind, und andrerseits mit vorbekannten typischen Hypotensiva verglichen werden, geht hervor, daß die sympathicolytische Wirkung der 2,6-Dichlor-phenylalkylaminoguanidine, auch unter Berücksichtigung der Toxizität, in der gleichen Größenordnung wie diejenige der besten zur Zeit bekannten Mittel dieser Art liegt. Demgegenüber bewirken die 2,6-Dichlor-phenylalkylaminoguanidine in Dosierungen im Bereich der erwähnten ED50, im Gegensatz zu den Vergleichssubstanzen, keine oder keine nennenswerte akute Blutdruckerhöhungen und nur sehr geringe und wenig nachhaltige Pulsbeschleunigungen, was aus der Tabelle ebenfalls ersichtlich ist.

	i	Toxizität	Abschwächung	Dosis	Akute Wirkung auf Blutdruck und	Dauer Minuten	Pulsveränderung	Dauer Minute
	/?-(o-ChlorphenyI)-äthylamin»-	LD₅₀	des Sympathicus-	mg/kg i.V.	Pulsfrequenz (Katze)		pro Minute
Wirkstoff	guanidin-Hydrogennitrat	mg/kg i.p.	ivClZCUClLlCa " (Katze) rj\|-\		Blutdruckveränderung
			IiU₅₀ mg/kg i.V.		mm Hg	3		15
a) Erfindungsgemäße			2		3	+20	20
Verbindungen:	140		3		15	+30	15
)3-{2,6-Dichlorphenyl)-äthyI-		2,5	2	-20	3	+20	20
aminoguanidin-Hydrochlorid	250		4	-50		+30
y-(2,6-Dichlorphenyi)-propyI-		2,5		+ 15	20		>60
aminoguanidin-Hydrogennitrat			2	-20		+50
b) Vergleichssubstanzen:	110				10		>50
/3-Phenäthylaminoguanidin-.		2,0	2	+40	15	+20	>60
Hydrogennitrat	120		4		>60	+20	>60
y-Phenylpropylammoguanidin-		3,0	2	+20	60	+80	>60
Hydrochlorid	160		3	+20		+ 100
N-[2-(2,6-DicMorphenoxy)-		3,0		+80	15		20
äthylaminoj-guanidin-			2	+70	30	+40	>30
Hydrogensulfat	180		4		10	+40	>20
Guanethidin		2,0	2	+60		+50
220			+60
	1,5	+80

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden .erhalten durch Hydrieren von 2,6-Dichlor-phenylalkylidenaminoguanidinen bzw. 2,6-Dichlor-phenylalkenylidenaminoguanidinen der allgemeinen Formel

Cl

A' =

NH-

NH

Il

C-NH₂

(Π)

A' = O

(III)

in der A' die obengenannte Bedeutung hat, mit Aminoguanidin bzw. einem Säureadditionssalz da

2,6-Dichlor-phenylalkylaminoguanidine der allgemeinen Formel I bzw. deren Salze nicht giftiger Säuren entstehen ferner durch Umsetzen von 2,6-Dichlor-phenylalkylhydrazinen der allgemeinen Formel

NH — NH,

(IV)

in welcher A die vorstehend genannte Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

H₇N-C = NH

(V)

in welcher A' eine der Alkylengruppe A entsprechende Alkylidenyl- oder Alkenylidenylgruppe bedeutet, bzw. von deren Säureadditionssalzen. Die Hydrierung erfolgt zweckmäßig mit Wasserstoff katalytisch. Die Ausgangsverbindungen (II) bzw. deren Säureadditionssalze erhält man z. B. durch Umsetzen einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel Als Salze der 2,6-Dichlor-phenylalkylaminoguanidine der allgemeinen Formel I kommen z. B. diejenigen der gebräuchlichen nicht giftigen anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Kohlensäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Weinsäure und Toluolsulfonsäure, in Betracht.

B ei spiel 1

a) Herstellung des Ausgangsmaterials

in der Z eine Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe oder eine 1-Pyrazolyl- oder l-(3,5-Dimethyl)-pyrazolylgruppe bedeutet, bzw. einem Säureadditionssalz davon. Eine bevorzugte Ausführungsweise besteht darin, daß man die 2,6-Dichlor-phenylalkylhydrazine der allgemeinen Formel IV mit S-Methylisotbioharnstoff bzw. einem Säureadditionssalz davon, wie S-Methylisothiouroniumsulfat oder S-Methylisothiouroniumnitrat, umsetzt. Falls als Säureadditionssalz des S-AIkylisothioharnstoffes ein S-Alkylisothiouroniumsulfat gewählt wird, werden die entstandenen Reaktionsprodukte, um möglichst reine Endstoffe zu erhalten, vorteilhaft nicht als Sulfate isoliert, sondern durch Umsalzen, z. B. mit Bariumnitrat, in die Nitrate übergeführt.

Zu den erfindungsgemäßen 2,6-Dichlor-phenylalkylaminoguanidinen der allgemeinen Formel I bzw. deren Salzen nicht giftiger Säuren gelangt man auch, wenn man 2,6-Dichlor-phenylalkylhydrazine der allgemeinen Formel IV bzw. deren Säureadditionssalze mit Cyanamid umsetzt.

Dje als Ausgangsstoffe benötigten 2,6-Dichlorphenylalkylhydrazine (IV) erhält man z. B. durch Umsetzen der entsprechenden Phenylalkylchloride mit Hydrazin.

Soweit nach einem der beschriebenen Verfahren freie Basen erhalten wurden, können diese gegebenenfalls nachträglich in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden. Andrerseits können aus erhaltenen Säureadditionssalzen nachträglich die Basen freigesetzt werden.

Durch Bromieren von 2,6-Dichlortoluol unter Lichteinwirkung, Umsetzen des erhaltenen 2,6-Dichlorbenzylbromids mit Kaliumcyanid, Verseifen des erhaltenen 2,6-Dichlorbenzylcyanids zur 2,6-Dichlorphenylessigsäure, Reduktion der letzteren mit Lithiumaluminiumhydrid, Behandeln des entstandenen /i-(2,6-Dichlorphenyl)-äthanols mit Thionylchlorid und Umsetzen des gebildeten /?-(2,6-Dichlorphenyl)-äthylchlorids mit Hydrazinhydrat erhält man ß-(2,6-Dichlorphenyl)-äthylhydrazin vom Siedepunkt 144 bis 148°C/8Torr.

b) /i-(2,6-Dichlorphenyl)-äthylaminoguanidin-Hydrogennitrat

Ein Gemisch aus 11,3 g (0,055 Mol) des nach a) hergestellten Hydrazins und 5,85 g (0,021 Mol) S-Methylisothiouroniumsulfat in 100 ml Wasser wird bis zur Beendigung der Methylmercaptanentwicklung auf dem Dampfbad erwärmt. Die heiße Lösung wird mit einer heißen Lösung von 5,55 g (0,021 Mol) Bariumnitrat in 100 ml Wasser behandelt und durch Filtrieren von ausgefallenem Bariumsulfat befreit. Beim Abkühlen des Filtrats bilden sich 5 g 0-(2,6-DichlorphenylJ-äthylaminoguanidin-Hydrogennitrat in Form von weißen Nadeln. Der Schmelzpunkt beträgt nach Umkristallisieren aus Wasser 189 bis 190⁰C.

Beispiel 2

a) Herstellung des Ausgangsmaterials

Durch Oxydation von /i-(2,6-Dichlorphenyl)-äthanol mit Natriumdichromat in Schwefelsäure erhaltener 2,6-Dichlorphenylacetaldehyd wird in äthanolischer Lösung mit Aminoguanidin-Hydrogennitrat umgesetzt, wobei man /f-(2,6-Dichlorphenyl)-äthylidenaminoguanidin-Hydrogenniträt vom Schmelzpunkt 226 bis 228 ⁰C erhält.

_s0 b) /H2,6-Dichlorphenyl)-äthylaminoguanidin-Hydrogennitrat

Eine Suspension von 31,5 g (0,102 Mol) des nach a) hergestellten Salzes in 1000 ml absolutem Äthanol wird auf 45⁰C erwärmt und unter Wasserstoffatmosphäre mit 1 g Adams-Katalysator geschüttelt. Während der Hydrierung werden weiterhin zweimal je 0,5 g Katalysator zugegeben. Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge (2300 ml) wird der Katalysator durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert, wobei 13 g (49% der Theorie) eines körnigen, weißen Feststoffes anfallen. Das erhaltene /?-(2,6-Dichlorphenyl)-äthylaminoguanidin-Hydrogennitrat zeigt nach zweimaligem Umkristallisieren aus n-Propanol—Wasser die Gestalt von feinen weißen Nadeln vom Schmelzpunkt 190 bis 192°C. Das Produkt erweist sich auf Grund des Mischschmelzpunktes als identisch mit dem gemäß Beispiel 1 erhaltenen Produkt.

1:286 O!Q

,Beispiel 3 . ■. .

a) Herstellung des Äusgangsrnaterials

Durch Oxydation von /?-(2,6-Dichlorphenyl)-athanol mit Natriumdichromat in Schwefelsäure erhaltener 2,6-Dichlorphenylacetaldehyd wird in äthanolischer Lösung mit Aminoguanidiri-Hydrochlorid umgesetzt, wobei man /i-(2,6-Dichlorphenyl)-äthylidenaminoguanidin-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 170 bis 173 ⁰C erhält.

IO

b) /i-(2,6-Dichlorphenyl)-äthylaminoguanidin .

Eine Suspension von 77,8 g (0,276 Mol) des nach a) hergestellten Salzes in 500 ml absolutem Äthanol und 70 ml 16%iger äthanolischer Salzsäure wird auf 45°C erwärmt und unter Wasserstoffatmosphäre mit 1 g Adams-Katalysator geschüttelt. Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge (6200 ml) wird der Katalysator durch Filtrieren entfernt. Der nach Eindampfen des Filtrats am Vakuum erhaltene Rückstand wird dreimal aus Isopropanol kristallisiert, wobei man 70,2 g (90% der Theorie) /?-(2,6-Dichlorphenyl) - äthylaminoguanidin - Hydrochlorid in Form von weißen Nadeln vom Schmelzpunkt 189 bis 191 °C erhält. Die aus dem Hydrochlorid freigesetzte Base zeigt den Schmelzpunkt 158 bis 16O⁰C (aus Alkohol).

Das Semidihydrogencarbonat dieser Base schmilzt bei 158 bis 161 °C (nach Waschen mit Wasser), das Dihydrogentartrat bei 167 bis 169^CC (aus Isopropanol—Äther) und das Dihydrogenmaleat bei 153 bis 157^V"C (aus Isopropanol—Äther). .

phenyl)-propionaldehyd oxydiert. Letzterer wird durch Umsetzen mit Aminoguanidin-Hydrogennitrat in das y-(2,6-Dichlorphenyl)-propylidenaminoguanidin-Hydrogennitrat übergeführt, welches nach Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol weiße Prismen vom Schmelzpunkt 224° C bildet.

12,9 g (0,04 Mol) des nach a) erhaltenen Salzes werden wie im Beispiel 2 b) beschrieben in Gegenwart von insgesamt 0,5-g Adams-Katalysator in 500 ml absolutem Äthanol hydriert. Nach Entfernung des Katalysators durch Filtrieren wird das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert und mit Düsopropyläther verdünnt, wobei 9,8 g (76% der Theorie) γ - (2,6 - Dichlorphenyl) - propylaminoguanidin - Hydrogennitrat anfallen. Dieses zeigt nach Umkristallisieren aus Wasser—Isopropanol die Gestalt von weißen Plättchen mit dem Schmelzpunkt 164 bis 165° C.

Claims

Patentansprüche:
1. 2,6-Dichlor-phenylalkylaminoguanidine der

B ei spiel 4
/i-(2,6-Dichlorphenyl)-äthylaminoguanidin

35

Eine Lösung von 24.0 g (0,1 Mol) /i-(2,6-Dichlor-' phenyl) - äthylhydrazin - Hydrochlorid und 17.9 g (0,425 Mol) Cyanamid in 100 ml Wasser wird während 8 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Das Reaktionsprodukt wird durch Zusatz qiner Lösung von 9,3 g (0,11 Mol) Natriumbicarbonat in 200 ml Wasser ausgefällt. Das entstandene Bicarbonat wird in 100 ml n-Propanol suspendiert und unter Rühren des Reaktionsgemisches mit einer Lösung von 1,65 ml (0,03 Mol) Schwefelsäure in 25 ml n-Propanol behandelt. Wenn die Kohlendioxydentwicklung beendet ist. wird die Lösung mit Kohle behandelt und nitriert. Aus dem Filtrat lassen sich 10,1 g rohes (i - (2.6 - Dichlorphenyl) - äthylaminoguanidin - Semidihydrogensulfat isolieren, welches nach Umkristallisieren aus Äthanol—Wasser den Schmelzpunkt 212 bis 217 C zeigt.

Durch Aufnehmen dieses Produktes aus alkalischwässeriger Lösung in Chloroform. Eindampfen. Aufnehmen des Rückstandes in wenig Wasser und Zufügen von etwas konzentrierter Salpetersäure erhält man das entsprechende reine Hydrogennitrat vom Schmelzpunkt 190 bis 192 C, welches mit dem nach den Beispielen 1 und 2 erhaltenen Produkt identisch ist.

Beispiels

a) Herstellung des Ausgangsmaterials

Durch Grignard-Umsetzung von 2.6-Dichlorben-. zylbrorhid mit Magnesium und Äthylenoxyd erhaltenes ;-(2.6-Dichlorphenyl)-propanol wird mit Natriumdichromat in Schwefelsäure zum ;—(2.6-DichIorallgemeinen Formel
Cl

NH

A-NH-NH-C-NH₂

in welcher A eine gerade Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren Salze nicht giftiger Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dichlorphenylalkylaminoguanidinen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in jeweils an sich bekannter Weise entweder

a) 2.6 - Dichlor - phenylalkylidenaminoguanidine bzw. 2,6-Dichlor-phenylalkenylidenaminoguanidine der allgemeinen Formel

NH

= N —NH-C-NH₂

in welcher A' eine der Alkylengruppe A entsprechende Alkylidenyl- oder Alkenylidenylgruppe bedeutet, bzw. deren Säureadditionssalze hydriert oder

b) 2.6-Dichlor-phenylalkylhydrazine der allgemeinen Formel

Cl .

A-NH-NH₂

in welcher A die im Anspruch 1 genannte Bedeutung hat. mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

H₂N-C =

iri der Z- eine Alkoxy-. Alkylmercapto-.

7 8

l-Pyrazolyl- oder l-(3,5-Dimethyl)-pyrazolylgruppe bedeutet, bzw. einem Säureadditionssalz davon umsetzt oder
c) 2,6-Dichlor-phenylalkylhydrazine der allgemeinen Formel

/V-A-NH-NH₂

Cl

in der A die im Anspruch 1 genannte Be- und daß man gegebenenfalls erhaltene freie Basen

deutung hat, bzw. deren Säureadditionssalze in Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen

mit Cyanamid umsetzt überführt.

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