CH530965A

CH530965A - Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dihalogen-phenylalkylaminoguanidinen

Info

Publication number: CH530965A
Application number: CH898766A
Authority: CH
Inventors: Bernard Bream John; Wolfgang Dr Picard Claude; George White Trevor
Original assignee: Wander Ag Dr A
Priority date: 1964-05-05
Filing date: 1965-11-15
Publication date: 1972-11-30

Description

Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dihalogen-phenyialkylaminoguanidinen
Im Hauptpatent Nr. 511 216 wird ein Verfahren zur Herstellung von Phenylalkylaminoguanidinen oder von Säure-Additionssalzen davon, welche hypotensive Wirkung zeigen, beansprucht.

Die Fähigkeit dieser Verbindungen, krankhaft erhöhten Blutdruck herabzusetzen, beruht auf ihrer sympathicolytischen Wirkung. An der normalen Katze lässt sich diese an der Hemmung der Nickhautkontraktion bei prä- und postganglionärer Reizung des Halssympathicus des mit einem derartigen Wirkstoff behandelten Tieres feststellen.

Die Wirkstoffdosis, welche z. B. eine Abschwächung des Sympathicus-Reizeffektes auf den halben Normalwert hervorruft (ED 50), kann als Mass für die beim hypertensiven Tier und Menschen zu erwartende anhaltende Blutdrucksenkung betrachtet werden.

Die genannten Verbindungen wie auch bekannte Mittel dieser Art weisen jedoch die unerwünschte Eigenschaft auf, dass sie unmittelbar nach der Verabreichung und vor dem Eintritt der gewünschten Blutdrucksenkung eine mehr oder weniger kurzfristige Blutdruckerhöhung und Pulsbeschleunigung hervorrufen und deshalb sehr vorsichtig und einschleichend angewendet werden müssen.

Es wurde nun überraschend gefunden, dass bei den in den Rahmen des Hauptpatentes fallenden 2,6-Dihalogenphenylalkylaminoguanidinen der Formel:
EMI1.1
worin A eine gerade Alkylengruppe mit 2 oder 3 C-Atomen und Hal ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, bedeutet, bzw. deren Säure-Additionssalzen diese unerwünschten, der beabsichtigten Wirkung gerade entgegengesetzten Nebenwirkungen fehlen oder höchstens schwach auftreten.

Aus der nachfolgenden Tabelle, in welcher die Verbindungen gemäss Formel I einerseits mit bestwirksamen Phenylalkylaminoguanidinen, welche nicht 2,6-dihalogeniert sind, und anderseits mit vorbekannten typischen Hypotensiva verglichen werden, geht hervor, dass die sympathicolytische Wirkung der aufgeführten Substanzen, auch unter Berücksichtigung der Toxizität, in der gleichen Grössenordnung wie diejenige der besten zur Zeit bekannten Mittel dieser Art liegt. Demgegenüber bewirken die 2,6 -Dihalogen-phenylalkylaminoguanidine in Dosierungen im Bereiche der erwähnten ED 50 erheblich geringere und weniger nachhaltige akute Blutdruck- und Pulsveränderungen als die Vergleichssubstanzen.

Tabelle Wirkstoff Toxizität (Maus) Abschwächung des Akute Wirkung auf Blutdruck und Pulsfrequenz (Katze)
LD 50 mg/kg i. p. Sympathicus-Reiz- Dosis Blutdruckveränderung Pulsveränderung effektes (Katze) mg/kg i. v. mm Hg Dauer pro Dauer
ED 50 mg/kg i. v. Min. Min. Min.

a) Verbindungen gemäss Formel I ss-(2,6-Dichlorphenyl)- 140 2,5 1 + 10 0,5 - 15 15 äthylaminoguanidin- 2 - 20 3 + 20 15
Hydrogennitrat 3 - 50 3 + 30 20 y-(2,6-Dichlorphenyl)- 250 2,5 1 + 10 15 + 20 15 propylaminoguanidin- 2 + 15 15 + 20 15
Hydrogennitrat 4 - 20 3 + 30 20 b) Vergleichssubstanzen ss-Phenätylaminoguanidin- 110 2,0 0,5 + 70 45 + 30 25
Hydrogennitrat 1 + 30 15 + 30 > 60
2 + 40 20 + 50 > 60 y-Phenylpropylaminoguanidin- 120 3,0 1 + 10 5 + 10 20 Hydrogenchlorid 2 + 20 10 + 20 > 50
4 + 20 15 + 20 > 60
N-[2-(2,6-Dichlorphenoxy)- 160 3,0 1 + 60 17 + 40 > 60 äthylamino] guanidin-Hydro- 2 + 80 > 60 + 80 > 60 gensulfat 3 + 70 60 + 100 > 60
Guanethidin 180 2,0 1 + 60 12 + 40 15
2 + 60 15 + 40 20
4 + 60 30 + 40 > 30
Vorliegendes Patent

bezieht sich somit auf ein Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dihalogen-phenylalkylamino- guanidinen der Formel I oder von Säure-Additionssalzen davon.

Die gewünschten Verbindungen werden erfindungsgemäss erhalten durch Umsetzen von 2,6-Dihalogen-phenylalkylhydrazinen der Formel:
EMI2.1
worin A und Hal die obengenannte Bedeutung haben, mit S-Alkylisothioharnstoff bzw. einem Säure-Additionssalz davon, insbesondere mit S-Methylisothioharnstoff bzw.

einem Säure-Additionssalz davon, wie S-Methylisothiouroniumsulfat oder S-Methylisothiouroniumnitrat. Falls als Säure-Additionssalz des S-Alkylisothioharnstoffes ein S-Alkylisothiouroniumsulfat gewählt wird, werden die entstandenen Reaktionsprodukte, um möglichst reine Endstoffe zu erhalten, vorteilhaft nicht als Sulfate isoliert, sondern durch Umsalzen, z. B. mit Bariumnitrat, in die Nitrate übergeführt. Die als Ausgangsstoffe benötigten 2,6-Dihalogenphenylalkylhydrazine (II) erhält man z. B. durch Umsetzen der entsprechenden Phenylalkylchloride mit Hydrazin.

Soweit nach dem beschriebenen Verfahren freie Basen erhalten wurden, können diese gegebenenfalls nachträglich in ihre Säure-Additionssalze übergeführt werden.

Als Säure-Additionssalze von 2,6-Dihalogen-phenylalkylaminoguanidinen der Formel I kommen diejenigen der gebräuchlichen anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Kohlensäure, Oxalsäure, Weinsäure, Toluolsulfonsäure und dergleichen, in Betracht.

Beispiel 1
Durch Bromieren von 2,6-Dichlortoluol unter Lichteinwirkung, Umsetzen des erhaltenen 2,6-Dichlorbenzylbromids mit Kaliumcyanid, Verseifen des erhaltenen 2,6 Dichlorbenzylcyanids zur 2,6-Dichlorphenylessigsäure, Reduktion der letzteren mit Lithiumaluminiumhydrid, Behandeln des entstandenen ss-(2,6-Dichlorphenyl)-äthanols mit Thionylchlorid und Umsetzen des gebildeten ss-(2,6 Dichlorphenyl)-äthylchlorids mit Hydrazinhydrat erhält man ss-(2,6-Dichlorphenyl)-äthylhydrazin vom Siedepunkt 144 bis 148" C/8 Torr.

Ein Gemisch von 11,3 g (0,055 Mol) dieses Hydrazins und 5,85 g (0,021 Mol) S-Methylisothiouroniumsulfat in 100 ml Wasser wird bis zur Beendigung der Methylmercaptan-Entwicklung auf dem Dampfbad erwärmt. Die heisse Lösung wird mit einer heissen Lösung von 5,55 g (0,021 Mol) Bariumnitrat in 100 ml Wasser behandelt und durch Filtrieren von ausgefallenem Bariumsulfat befreit.

Beim Abkühlen des Filtrats bilden sich 5 g ss-(2,6-Dichlor phenyl)-äthylaminoguanidin-Hydrogennitrat in Form von weissen Nadeln. Der Schmelzpunkt beträgt nach Umkristallisieren aus Wasser 189 bis 1900 C. Das entsprechende Semidihydrogencarbonat schmilzt bei 158 bis 161" C, das Hydrochlorid bei 187 bis 189 C, das Dihydrogentartrat bei 167 bis 169 C und das Dihydrogenmaleat bei 153 bis 157 C.

Beispiel 2
Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 1 erhält man durch Umsetzen von y-2,6-Dichlorphenyl)-propylhydrazin mit S-Methylisothiouroniumsulfat und anschliessendem Um salzen mit Bariumnitrat y-(2,6-DichlorphenyD-propyl- aminoguanidin-Hydrogennitrat vom Schmelzpunkt 164 bis 165 (aus Wasser/Isopropanol).

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dihalogen-phenylalkylaminoguanidinen der Formel: EMI3.1 worin A eine gerade Alkylengruppe mit 2 oder 3 C-Atomen und Hal Halogen bedeutet, sowie von Säure-Additionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,6-Dihalogenphenylalkylhydrazine der Formel: EMI3.2 worin A und Hal die obengenannte Bedeutung haben, mit einem S-Alkylisothioharnstoff bzw. einem Säure-Additionssalz davon umsetzt.

UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Basen nachträglich in ihre Säure Additionssalze überführt.