Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dibalogen-phenylalkylamino-guanldinen
In der schweizerischen Patentschrift Nr. 511 216 wird ein
Verfahren zur Herstellung von Phenylalkylaminoguanidinen oder von Säure-Additionssalzen davon, welche hypotensive
Wirkung zeigen, beansprucht.
Die genannten Verbindungen wie auch bekannte Mittel dieser Wirkungsrichtung weisen jedoch die unerwünschte
Eigenschaft auf, dass sie unmittelbar nach der Verabreichung und vor dem Eintritt der gewünschten Blutdrucksenkung eine mehr oder weniger kurzfristige Blutdruckerhöhung und Pulsbeschleunigung hervorrufen und deshalb sehr vorsichtig und einschleichend angewendet werden müssen.
Es wurde nun überraschend gefunden, dass bei den in den Rahmen des Hauptpantentes fallenden, bisher nicht bekannten 2,6-Dihalogen-phenylalkylaminoguanidinen der Formel:
EMI1.1
worin A eine gerade Alkylengruppe mit 2 oder 3 C-Atomen und Hal ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, bedeutet, bzw. deren Säure-Additionssalzen, diese unerwünsch ten, der beabsichtigten Wirkung gerade entgegengesetzten
Nebenwirkungen fehlen oder höchstens schwach auftreten.
Die Fähigkeit dieser Verbindungen wie auch bekannter
Mittel dieser Art, krankhaft erhöhten Blutdruck herabzuset zen, beruht auf ihrer sympathicolytischen Wirkung. An der narkotisierten Katze lässt sich diese an der Hemmung der Nickhautkontraktion bei prä- und postganglionärer Reizung des Halssympathicus des mit einem derartigen Wirkstoff behandelten Tieres feststellen. Die Wirkstoffdosis, welche z.B. eine Abschwächung des Sympathicus-Reizeffektes auf den halben Normalwert hervorruft (ED 50), kann als Mass für die beim hypertensiven Tier und Menschen zu erwartende anhaltende Blutdrucksenkung betrachtet werden.
Aus der nachfolgenden Tabelle, in welcher die Verbin dungen gemäss Formel I einerseits mit bestwirksamen Phe nylalkylaminoguanidinen, welche nicht 2,6-dihalogeniert sind, und anderseits mit vorbekannten typischen Hypotensiva verglichen werden, geht hervor, dass die sympathicolytische Wirkung der 2,6-Dihalogen-phenylalkylaminoguanidine, auch unter Berücksichtigung der Toxizität, in der gleichen Grössenordnung wie diejenige der besten zur Zeit bekannten Mittel dieser Art liegt. Demgegenüber bewirken die 2,6 Dihalogen-phenylalkylaminoguanidine in Dosierungen im Bereiche der erwähnten ED 50, im Gegensatz zu den Vergleichssubstanzen, keine oder keine nennenswerte akute Blutdruckerhöhungen und nur sehr geringe und wenig nachhaltige Pulsbeschleunigungen, was aus der Tabelle ebenfalls ersichtlich ist.
Wirkstoff Toxizität Abschwächung Akute Wirkung auf Blutdruck und Puls (Maus) des frequenz (Katze)
LD 50 mg/ Sympathicus- Dosis Blutdruck- Puls kg i.p. Reizeffektes mg/kg i.V. veränderung veränderung (Katze) ED mm Hg Dauer pro Dauer
50 mg/kg i.v. Min. Min. Min.
a) Erfindungsgemäss erhältliche
Verbindungen ss-(2,6-Dichlorphenyl) äthylaminoguanidin- 140 2,5 2 -20 3 + 20 15
Hydrochlorid 3 -50 3 + 30 20 y-(2,6-Dichlorphenyl) propylaminoguanidin- 250 2,5 2 +15 15 + 20 15
Hydrogennitrat 4 -20 3 + 30 20 b) Vergleichssubstanzen ss-Phenäthylaminoguanidin- 110 2,0 2 +40 20 + 50 > 60
Hydrogennitrat y-Phenylpropylaminoguanidin- 120 3,0 2 +20 10 + 20 > 50
Hydrochlorid 4 +20 15 + 20 > 60
N-[2-(2,6-Dichlorphenoxy)- 160 3,0 2 +80 > 60 + 80 > 60 äthylamino]guanidin-Hydro- 3 +70 60 +100 > 60 gensulfat
Guanethidin 180 2,0 2 +60 15 + 40 20
4 +60 30 + 40 > 30
Vorliegendes Zusatzpatentgesuch bezieht sich somit auf ein Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dihalogen-phenylalkylaminoguanidinen der Formel I sowie von Säure-Additionssalzen davon.
2,6-Dihalogen-phenylalkylaminoguanidine gemäss Formel I bzw. deren Säure-Additionssalze werden erhalten durch Umsetzen von 2,6-Dihalogen-phenylalkylhydrazinen der Formel:
EMI2.1
worin A und Hal die obengenannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel:
EMI2.2
worin Z eine abspaltbare Gruppe, insbesondere eine Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe oder eine 1-Azolylgruppe, z.B. eine 1-Pyrazolyl- oder 1-(3,5-Dimethyl)pyrazolylgruppe, bedeutet, bzw. einem Säure-Additionssalz davon.
Eine bevorzugte Ausführungsweise besteht darin, dass man die 2,6-Dihalogen-phenylalkylhydrazine der Formel II mit S-Methylisothioharnstoff bzw. einem Säure-Additionssalz davon, wie S-Methylisothiouroniumsulfat oder S-Methylisothiouroniumnitrat, umsetzt. Falls als Säure-Additionssalz des S-Alklisothioharnstoffes ein S-Alkylisothiouroniumsulfat gewählt wird, werden die entstandenen Reaktionsprodukte, um möglichst reine Endstoffe zu erhalten, vorteilhaft nicht als Sulfate isoliert, sondern durch Umsalzen, z.B. mit Bariumnitrat, in die Nitrate übergeführt.
Die als Ausgangsstoffe benötigten 2,6-Dihalogen-phenylalkylhydrazine (II), erhält man z.B. durch Umsetzen der entsprechenden Phenylalkylchloride mit Hydrazin.
Soweit nach dem beschriebenen Verfahren freie Basen erhalten wurden, können diese gegebenenfalls nachträglich in ihre Säure-Additionssalze übergeführt werden. Anderseits können aus erhaltenen Säure-Additionssalzen nachträglich die Basen freigesetzt werden.
Als Säure-Additionssalze von -2,6-Dihalogen-phenylalkylaminoguanidinen der Formel I kommen diejenigen der gebräuchlichen anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Kohlensäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Toluolsulfonsäure und dergleichen, in Betracht.
Beispiel 1
Durch Bromieren von 2,6-Dichlortoluol unter Lichteinwirkung, Umsetzen des erhaltenen 2,6-Dichlorbenzylbromids mit Kaliumcyanid, Verseifen des erhaltenen 2,6-Dichlorbenzylcyanids zur 2,6-Dichlorphenylessigsäure, Reduktion der letzteren mit Lithiumaluminiumhydrid, Behandeln des entstandenen ss-(2,6-Dichlorphenyl)-äthanols mit Thionylchlorid und Umsetzen des gebildeten ss-(2,6-Dichlorphenyl)-äthylchlorids mit Hydrazinhydrat erhält man ss-(2,6 Dichlorphenyl)-äthylhydrazin vom Siedepunkt 144-148/C/ 8 Torr.
Ein Gemisch von 11,3 g (0,055 Mol) dieses Hydrazins und 5,85 g (0,021 Mol) S-Methylisothiouroniumsulfat in 100 ml Wasser wird bis zur Beendigung der Methylmercaptan-Entwicklung auf dem Dampfbad erwärmt. Die heisse Lösung wird mit einer heissen Lösung von 5,55 g (0,021 Mol) Bariumnitrat in 100 ml Wasser behandelt und durch Filtrieren von ausgefallenem Bariumsulfat befreit. Beim Abkühlen des Filtrats bilden sich 5 g ss-(2,6-Dichlorphenyl) äthyl-aminoguanidin-Hydrogennitrat in Form von weissen Nadeln. Der Schmelzpunkt beträgt nach Umkristallisieren aus Wasser 189-190 C. Die aus dem Hydrogennitrat freigesetzte Base zeigt den Schmelzpunkt 158-160 C (aus Alkohol).
Das Semidihydrogencarbonat dieser Base schmilzt bei 158-161 C (nach Waschen mit Wasser), das Dihydrogentartrat bei 167-1690C (aus Isopropanol/Äther), das Dihydrogenmaleat bei 153-157"C (aus Isopropanol/Äther) und das Hydrochlorid bei 189-191 C (aus Isopropanol).
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 10,25 g desselben Hydrazins wie in Beispiel 1 in 100 ml absolutem Äthanol wird eine Lösung von 10 g 3,5-Dimethyl-1-guanylpyrazol-Nitrat in 100 ml absolutem Äthanol gegeben, worauf man während 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird sodann auf ein Volumen von 50 ml eingeengt, mit Äther verdünnt und abgekühlt, wobei 6,1 g rohes ss-(2,6-Dichlorphenyl)-äthyl- aminoguanidin-Hydrogennitrat in Form eines blass rötlichen Pulvers anfallen. Durch zweimaliges Umkristallisieren aus Wasser erhält man das reine Produkt in Form von blass rötlichen Nadeln vom Schmelzpunkt 188-191" C, welches mit der gemäss Beispiel 1 erhaltenen Verbindung identisch ist.
Beispiel 3
Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von y-(2,6-Dichlorphenyl)-propylhydrazin, erhält man y-(2,6-Dichlorphenyl)-propylaminoguanidin-Hydrogen- nitrat vom Schmelzpunkt 164-165 C (aus Wasser/Isopropanol).