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Verfahren zur Herstellung von L- (-) -oc-Methyl-ss- (3, 4-dihydroxyphenyl) -alanin
Die Herstellung und die antihypertonische Wirkung von D, L-ll-Methyl-ss- (3, 4-dihydroxyphenyl) - alanin (D, L-x-Methyl-DOPA) (I) ist seit einigen Jahren bekannt (J. Amer. Chem. Soc. 77 700 (1955) ; Arch. exptl. Pathol. Pharmacol. 234,275 (1958). Spätere Untersuchungen zeigten, dass der L-Form eine stärkere Wirksamkeit zukommt als dem zunächst untersuchten Racemat (Deutsche Auslegeschrift 1171 931).
Die Zerlegung von D, L-x-Methyl-DOPA in seine optischen Antipoden durch Animpfen einer übersättigten Lösung mit Kristallen der reinen D- bzw. L-Form ist bereits bekannt. (Belg. Patentschrift Nr. 622, 666). Da sich jedoch nur die L-Form als therapeutisch brauchbar erwiesen hat, geht bei der Racematspaltung der Endstufe mindestens die Hälfte des eingesetzten Materials, die nicht racemisierbare D-Form, entweder verloren oder muss auf einem umständlichen Kreisprozess über das Ausgangsmaterial wieder in D, L-oc-Methyl-DOPA umgewandelt werden. (J. Org. Chem. 29,1424 (1964).
Weiterhin ist bereits bekannt, die Herstellung des L-Isomeren durch Umsetzung von 3, 4-Dimethoxyphenyl-aceton zu dem entsprechenden Aminonitril bzw. Hydantoin mit nachfolgender Verseifung und Abspaltung der 0-Methylgruppen durchzuführen. Die Racematspaltung wird bei dem bekannten Verfahren vorzugsweise an D, L-N-Acetyl-ll-methyl-ss- (3, 4-diacetoxyphenyl) -alanin oder der entsprechenden 3, 4-Dimethoxyverbindung durchgeführt. Auch in diesem Falle ist eine direkte Racemisierung der bei der Racematspaltung anfallenden D-Form nicht möglich ; ihre Weiterverwendung ist nur, analog der Umwandlung von D-x-Methyl-DOPA, in einem mehrstufigen Prozess über das Ausgangs-Arylketon möglich.
Gegenstand der Erfindung ist ein neues, einfaches und wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung von L (-)-x-Methyl-ss- (3, 4-Dihydroxy-phenyl)-alanin (L-x-Methyl-DOPA), das dadurch gekennzeichnet ist, dass man einen Mono-Ester der allgemeinen Formel
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in der R den Methyl-, n-Butyl-oder Benzylrest bedeutet, mit optisch aktiven Basen in seine Antipoden spaltet und anschliessend
A) die so erhaltene D-Verbindung der Formel Il durch Veresterung mit einem entsprechenden Alkohol der Formel ROH oder dessen reaktionsfähigen Derivaten in einen optisch inaktiven Di-Ester der allgemeinen Formel
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in der R die obige Bedeutung besitzt, jedoch beide Reste R die gleiche Bedeutung haben,
überführt und diesen Di-Ester durch halbseitige Verseifung in eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II überführt und
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Ein besonderer Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens liegt in der einfachen Überführung des anfallenden D-Malonsäure-esters der Formel II durch Veresterung in den entsprechenden Di-ester der Formel III. Dieser symmetrische und daher racemische Di-ester wird durch halbseitige Verseifung erneut in eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II überführt. Auf diese Weise wird dmch eine einfache Veresterungs- und Verseifungsreaktion das Ausgangsmaterial vollständig ausgewertet.
Das Verfahren zur Herstellung von L-x-Methyl-DOPA gemäss der Erfindung ist ausserordentlich
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der D-Form aus der Lösung auskristallisiert, während, ausgehend von den Halbestern der allgemeinen Formel II das schwerlösliche Chininsalz der gewünschten L-Form in praktisch isomerenfreier Form aus der Lösung auskristallisiert und nicht weiter durch Umkristallisieren gereinigt werden muss.
Die zur Herstellung der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II verwendeten Di-ester der Formel III lassen sich an in sich bekannter Weise vorteilhaft durch Kondensation der entsprechenden Malonester der Formel
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mit 3, 4-Dihydroxybenzaldehyd, der in 3-und/oder 4-Stellung methyliert ist, und anschliessende Hydrierung und Methylierung des erhaltenen Kondensationsproduktes der Formel
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erhalten. Die Di-benzyl-und Di-n-butyl-ester (R = Benzyl oder n-Butyl) werden durch Veresterung der entsprechenden Malonsäure mit n-Butanol oder Benzylalkohol in üblicher Weise hergestellt. Sie können auch durch Umesterung, beispielsweise aus dem (3, 4-Dimethoxybenzyl) -methyl-malonsäure- dimethylester erhalten werden.
Diese Umesterung wird in üblicher Weise, vorzugsweise mit katalytischen Mengen eines Alkali- oder Erdalkalialkoholats und einem Überschuss des benötigten Alkohols bei Zimmertemperatur oder erhöhten Temperaturen durchgeführt. Eine besonders voiteilhafte Herstellungsweise für die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III ist die Umsetzung des Malonesters mit Veratrylchlorid, wobei der 3, 4-DimEthoxybenzyl-malonester erhalten wird, welcher anschliessend am C-Atom methyliert wird. Diese beiden Umsetzungen können auch in umgekehrter Reihenfolge vorgenommen werden, d. h., dass zunächst eine C-Methylierung und anschliessend die Kondensation mit Veratrylchlorid vorgenommen wird.
Die halbseitige Verseifung des Di-esters der Formel III erfolgt z. B. durch Zugabe von einem Äquivalent Alkalihydroxyd oder Erdalkalihydroxyd, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumhydroxyd, zu einer alkoholischen Lösung des Di-esters. Soll der Dimethylester halbseitig verseift werden, so ist es weiterhin auch möglich, eine Lösung des Dimethyl-esters der Formel III (R = Chug) in einer methanolischen Lösung von Natrium-methylat mit der berechneten Menge Wasser zu versetzen. Die Halbverseifung erfolgt bei einer Temperatur von 10 bis 70 C innerhalb einer Zeit von bis 15 h, wobei bei niederen Temperaturen wie Zimmertemperatur längere Zeit benötigt wird, während die Halbverseifung zwischen
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40 und 70 C in kurzer Zeit beendet ist.
Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und das Reaktionsprodukt durch Ansäuern mit einer starken Mineralsäure freigesetzt. Der Halbester der Formel II kann abfiltriert oder mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert werden.
Soll der Di-benzyl oder Di-n-butyl-ester der Formel III (R = Benzyl oder n-Butyl) halbseitig verseift werden, so werden als Alkohole für diese alkoholische Lösung vorzugsweise Benzyl- bzw. n-Butylalkohol verwendet, man kann jedoch auch mit niederen aliphatischen Alkoholen, wie Methanol, Äthanol usw. oder deren Gemischen untereinander oder mit n-Butanol bzw. Benzylalkohol arbeiten.
Der Halbester der Formel II besitzt ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und kann daher durch
Salzbildung mit optisch aktiven Basen in seine optischen Antipoden zerlegt werden. Als Basen seien beispielsweise genannt Alkaloide wie Chinin, Chinidin, Cinchonin, Cinchonidin, Brucin, Morphin, Strychnin ;' ebenfalls kann man mit oc-Phenyläthylamin, Methylamin oder 2- (bzw. 3-) Di-methylamino- 4, 4-diphenylheptanon- (5) spalten.
Vorzugsweise wird die Racematspaltung mit Chinin vorgenommen. Man vermischt zu diesem Zweck Lösungen äquimolarer Mengen des D, L-Halbesters der Formel II und Chinin und filtriert das nach mehrstündigem Stehenlassen ausgefallene Chininsalz des Halbesters ab. Vorteilhaft lässt sich i Äquivalent des zur vollständigen Salzbildung erforderlichen Chinins durch die entsprechende Menge einer niedrigmolekularen optisch inaktiven anorganischen oder organischen Base wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Ammoniak, Triäthylamin, Butylamin oder Morpholin ersetzen.
Als Lösungsmittel für die Salzfällung kommen vorwiegend wasserfreie oder wasserhaltige niedere Alkohole sowie wässerige niedere Ketone, besonders wässerige Gemische von Methanol, Äthanol oder Aceton sowie von Isopropanol oder Methyläthylketon in Frage. Der Wassergehalt kann zwischen 5 und 95% liegen.
Man kann weiterhin dieses Chininsalz auch in der Weise erhalten, dass man ohne Isolierung des D, LHalbesters der Formel II dem Verseifungsgemisch ein halbes Äquivalent Chinin zusetzt und die alkalische Lösung durch Zugabe von einem halben Äquivalent einer verdünnten wässerigen Säure wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure oder Essigsäure neutralisiert.
Das Chininsalz des L-Halbesters der Formel II wird in Wasser suspendiert und unter Rühren mit einem leichten Überschuss einer Säure wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetetsäure oder Essigsäure versetzt, wobei der L-Halbester der Formel II praktisch isomerenfrei erhalten wird. Nach Absaugen oder Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wird das Chinin aus der wässerigen Phase durch Zugabe von überschüssiger Base, z. B. Alkalihydroxyd, ausgefällt und zurückgewonnen.
Eine andere Möglichkeit der Zerlegung des Salzes besteht daiin, dass aus der wässerigen Suspension zuerst mit Alkalihydroxyd das Chinin ausgefällt und abgesaugt oder mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert wird und anschliessend aus der alkalischen Lösung der optisch reine L-Halbester der Formel II durch Zugabe einer Säure freigesetzt und durch Extraktion oder Absaugen isoliert wird.
Das im Filtrat der Chininsalzfällung vorhandene organische Lösungsmittel wird grösstenteils durch Destillation entfernt und der angereicherte D-Halbester der Formel II aus der wässerigen Phase in der für das Chininsalz des L-Halbesters beschriebenen Weise isoliert.
A. Das so gewonnene unerwünschte Isomere der D-Reihe kann in einfacher Weise durch Veresterung wieder in den symmetrischen und damit optisch inaktiven Di-ester der Formel III übergeführt werden.
Die Veresterung wird in an sich bekannter Weise vorgenommen.
Zur Herstellung des Dimethylesters (R = CH3) arbeitet man z. B. so, dass man den an D-Form angereicheren Halbester in methanolischer Lösung mit Säuren wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure oder Toluolsulfonsäure behandelt, wobei gegebenenfalls durch Zusatz eines mit Wasser nicht mischbaren, tiefer als Methanol siedenden Lösungsmittels wie Chloroform oder Methylenchlorid das bei dei Veresterung gebildete Wasser entfernt wird.
Man kann auch den optisch aktiven Halbester mit einer verdünnten wässerigen oder wässerig-methanolischen Lösung oder Suspension von Alkali- oder Erdalkalihydroxyd oder-carbonat versetzen und zwischen 20 und 70 C vorsichtig mit einem Methylierungsmittel wie Dimethylsulfat, Methyl-toluolsulfonat, Methylchlorid, -bromid oder -jodid, gegebenenfalls unter Druck, umsetzen. Auch die Methylierung mittels Diazomethan führt zum Dimethylester der Formel III.
Der so hergestellte optisch inaktive Dimethylester der Formel III (R = CH3) wird, gegebenenfalls nach Abdestillieren von organischem Lösungsmittel, kristallin erhalten und direkt der halbseitigen Verseifung erneut zugeführt.
Im Fall von R = Benzyl oder n-Butyl in der D-Verbindung der Formel II wird die Veresterung in an sich bekannter Weise so vorgenommen, dass man den an D-Form angereicherten Halbester in der Lösung des benötigten Alkohols mit Säuren wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure oder Toluolsulfonsäure behandelt, wobei gegebenenfalls durch Zusatz eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels wie Chloroform oder Methylenchlorid das bei der Veresterung gebildete Wasser azetrop entfernt wird.
B. Der L-Halbester der Formel II wird nun (über das intermediär auftretende Isocyanat) durch Austausch der Carboxygruppe gegen die Aminfunktion zur Verbindung der Formel V abgebaut, wobei die optische Aktivität voll erhalten bleibt.
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Hierfür wird die Verbindung der allgemeinen Formel II zunächst in ein Säurechlorid überführt.
Zur Übelführung in das Säurechlorid verwendet man beispielsweise anorganische Säurechloride wie Thionylchlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphoroxychlorid. Das in üblicher Weise so erhaltene Säurechlorid wird durch Behandlung mit Ammoniak in das entsprechende Säureamid überführt. Dieses Säureamid wird nun nach Hofmann mit Hypohalogenit in die Verbindung der Formel V überführt, in der R ein
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Das Hydrochlorid des cc-Methyl-p- (3, 4-Dimethoxyphenyl)-alanins wird nun in an sich bekannter Weise zur Abspaltung der 0-Methylgruppen durch Erhitzen mit konzentrierter wässeriger Halogenwasserstoffsäure oder deren Pyridinsalzen, vorzugsweise mit konz. wässeriger Bromwasserstoffsäure, gegebenen- falls unter Druck, behandelt. Zur Verhinderung der Autoxydation empfiehlt es sich, bei Gegenwart eines Schutzgases wie Stickstoff oder Kohlendioxyd zu arbeiten. Nach Beendigung der Reaktion gewinnt man das Verfahrensprodukt, gegebenenfalls nach Einengen der Lösung, durch Neutralisieren mit verdünnten wässerigen Basen wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Ammoniak oder Triäthylamin. Nach Abkühlen wird das Verfahrensprodukt durch Absaugen isoliert.
Die Gesamtausbeuten des Verfahrens gemäss der Erfindung liegen wegen des glatten Ablaufes aller Reaktionsschritte und der leicht möglichen Isomerisierung des bei der Racematspaltung anfallenden D-Isomeren des Halbesters der Formel II wesentlich über den Gesamtausbeuten der bisher bekannten Verfahren. Der Vorteil des neuen Verfahrens zur Herstellung von L-oc-Methyl-DOPA liegt vor allem darin, dass die L-Halbester der Formel II bei der Racematspaltung direkt als schwerlösliche Salze in optisch reiner Form und in guter Ausbeute erhalten werden. Eine weitere Reinigung der Salze durch Umkristallisieren ist nicht erforderlich. Die benutzte Spaltbase kann praktisch ohne Verluste wiedergewonnen werden. Bei der Zerlegung der Salze mit der optisch aktiven Base durch Säuren oder Basen wird, auch bei Gegenwart von polaren Lösungsmitteln, keine Racemisierung beobachtet.
Aus dem Filtrat der Racematspaltung können die D-Halbester erhalten und durch einfache Veresterung wieder in die optisch inaktiven Di-erster de Formel III zurückgeführt werden.
Demgegenüber werden bei dem bisher bekannten Verfahren der Racematspaltung von3-Aryl-2-methyl amino-propionitrilen (vgl. belg. Patentschrift 633, 417) mit Hilfe der natürlichen und damit bequem zugänglichen Isomeren optisch aktiver Säuren die Verbindungen der D-Reihe ausgefällt, während die gewünschten L-Aminonitrile aus dem Filtrat nur in optisch unreiner Form erhalten werden. Die anschliessende Reinigung durch Umkristallisieren ist ein zusätzlicher Veifahrensschritt, der Ausbeuteverluste zur Folge hat.
Die Freisetzung des L-Aminonitrils aus dem Salz erfordert wegen der optischen Labilität des Zwischenproduktes besondere Vorsichtsmassnahmen.
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Auch aus den letztgenannten Gründen liegen die Gesamtausbeuten des erfindungsgemässen Verfahrens wesentlich über den Gesamtausbeuten der bisher bekannten Verfahren. So liefert z. B. unter Berücksichtigung der Wiedergewinnung des D-Monoesters nach Beispiel 2 d) die Reaktionsfolge nach den Beispielen 1 a), 1 b), 2 c), 1 h) und i) (ausgehend von Veratrylchlorid) sowie nach den Beispielen 2 a) bis 2 c), 1 h und i) (ausgehend von Vanillin) 60% d. Th. an linksdrehendem Verfahrensprodukt. Die entsprechenden bekannten Synthesewege führen dagegen nach J. Amer. Chem. Soc. 77,700 (1955) ausgehend von 3, 4-Dimsthoxyphenyl-acetonitiilüber 3, 4-Dimethoxyphenyl-acetonin einer Gesamtausbeute von 32% d. Th. bzw. nach der belg. Patentschrift Nr. 603, 545 (Beispiele 1-5), ausgehend von Vanillin durch Kondensation
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Ein besonderer Vorteil des Verfahrens liegt ferner in der leichten Isolierbarkeit des Dimethoxyphenyl- ox-methylalanin-hydrochlorids wegen seiner Unlöslichkeit in Aceton und Schwerlöslichkeit in verdünnter Salzsäure. Es zeigt eine ausgeprägte Kristallisationsneigung und gute Filtrierbarkeit und ist, selbst bei Luftzutritt unbegrenzt lagerfähig und neigt nicht zur Feuchtigkeitsaufnahme. Da diese Substanz direkt in reiner Form erhalten wird, werden bei der Überführung in das Endprodukt keine störenden Verunreinigungen mitgeschleppt, was die Aufarbeitung wesentlich vereinfacht.
Das Verfahrensprodukt stellt ein wertvolles Therapeutikum dar, das insbesondere als Mittel gegen Hypertonie verwendet wird, es kann gegebenenfalls in Form seiner Salze mit physiologisch verträglichen Säuren mit den üblichen Zusätzen und Trägern zu Tabletten oder Injektionslösungen verarbeitet werden.
Es kann auch mit anderen therapeutisch wertvollen Stoffen (z. B. Diuretica) kombiniert werden.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
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Beispiel 1 : a) 3, 4-Dimethoxybenzyl-malonsäure-dimethylester :
Zur Lösung von 24 g Natrium in 500 ml Methanol werden bei Zimmertemperatur 264 g Malonsäuredimethylester gegeben, dann fügt man in Portionen 186, 5 g Veratrylchlorid hinzu. Man lässt über Nacht stehen, vertreibt das Lösungsmittel, verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und zieht das Lösungsmittel ab. Durch Destillation erhält man 222 g 3, 4-Dimethoxybenzyl-malonsäure-dimethylester (79% d. Th. ) vom Kp 1410/0, 01.
F. 70-71 (aus Cyclohexan). b) 3, 4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure-dimethylester :
Zur Lösung von 27 g Natrium in 500 ml Methanol werden bei Zimmertemperatur 282 g Dimethoxybenzyl-malonsäure-dimethylester und dann tropfenweise 126 g Dimethylsulfat gegeben. Nach Stehen über Nacht wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser
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Zur Lösung von 24 g Natrium in 500 ml absolutem Methanol werden bei Zimmertemperatur 146 g Methyl-malonsäure-dimethylester gegeben, dann fügt man in Portionen 186, 5 g Veratrylchlorid hinzu. Man lässt über Nacht stehen, vertreibt das Lösungsmittel, verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und zieht das Lösungsmittel ab.
Der Rückstand destilliert bei Kp. 145-150 /0, 01, der Fp. beträgt 68-69 (aus Cyclohexan), Ausbeute 260 g (88, 2% d. Th.). d) D, L-3, 4- Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure-monomethylester :
Die Lösung von 296 g 3, 4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure-dimethylester in Methanol wird mit 66 g Kaliumhydroxyd behandelt. Nach Stehen über Nacht wird das Lösungsmittel abgezogen, der resultierende Sirup in Wasser aufgenommen, die Lösung mit Methylencblorid extrahiert, mit Kohle filtriert und mit konz. Salzsäure angesäuert. Das abgeschiedene Öl erstarrt in kurzer Zeit. Die zerkleinerte Substanz wiegt nach Waschen mit Wasser und Trocknen 265 g (94% d. Th. ).
Durch Umlösen aus Aceton/ Wasser erhält man 3, 4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure-monomethylester in kräftigen Spiessen vom Fp. 110-111 .
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ist die sofort einsetzende Kristallisation beendet. Man filtriert das Chininsalz ab, wäscht mit Methanol/ Wasser, dann mit Wasser. Das noch feuchte Salz wird in Wasser suspensiert und unter Rühren tropfenweise mit konz. Salzsäure bis zum PH l versetzt. Der L,-3, 4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure-monomethyl- ester kristallisiert sofort. Er wird nach l h abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Nach dem Trocknen wiegt die Substanz 23, 3 g (41, 5% des eingesetzten Racemats entsprechend 83% d. Th. ). f) Zurückgewinnung der Spaltbase :
Mutterlauge und Waschwasser aus Beispiel l e) werden vereinigt, vorsichtig eingeengt, mit Methylenchlorid und Salzsäure versetzt, und die Phasen werden getrennt. Aus den wässerigen Lösungen erhält man durch Zugabe von Natronlauge nach Abfiltrieren, Waschen mit Wasser und Trocknen 31 g Chinin (96% d.
Th. ) vom Fp. 173 . g) Rückveresterung des D-3, 4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure-monomethylesters mit Dimethylsulfat :
Aus der Methylenchloridlösung aus Beispiel 1 f) verbleiben nach Einengen 31, 5 g öliger 3, 4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure-monomethylester, in dem die D-Form angereichert ist und der nach einiger Zeit kristallisiert. Er wird unter Rühren mit 2n-NaOH bis pH 8 versetzt, dann gibt man im Laufe 1 h 24 g Dimethylsulfat und von Zeit zu Zeit 2n-NaOH bis zum pH 8 hinzu. Der sich zunächst ölig abscheidende 3,4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure-dimethylester kristallisiert durch, er wird mit destilliertem Wasser 2 h gerührt, abfiltriert, getrocknet und schmilzt dann bei 66-68 . Ausbeute 31 g (52, 4% d.
Th., berechnet auf zur Racematspaltung im Beispiel 1 e) eingesetzten Monoester). h) L-Ó-Methyl-ss-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin-hydrochlorid (allgemeine Formel V, R = H) :
141 g L-3, 4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure-monomethylester werden in 220 ml Methylenchlorid mit 122 g Thionylchlolid unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird das Lösungsmittel abdestilliert, wobei die überschüssige Salzsäure entweicht. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und in die Lösung trockenes NHg-Gas bis zur Sättigung eingeleitet. Nach Extraktion mit Wasser werden zu der organischen Phase 250 ml Wasser zugesetzt, dann wird im Vakuum zur Trockene eingedampft. Danach werden bei 60-70 30 ml 45% ige Natronlauge und 250 ml Wasser zugesetzt.
Wenn die Substanz vollständig in Lösung gegangen ist, werden 25 ml Flüssigkeit abdestilliert. Die filtrierte Lösung wird auf 0 gekühlt und mit einer Mischung von 274 g Bleichlauge (0, 52 Mol NaOCl) und 90 g konz. Natronlauge versetzt. Man rührt 3 h bei 0 bis 10 , erhitzt dann auf 70 und tropft die Lösung bei 50 in 200 g konz.
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Salzsäure. Der Niederschlag wird bei 50 abgesaugt, mit kaltem Wasser und Aceton gewaschen und im Luftstrom getrocknet. Man erhält so 135 g L-IX-Methyl-ss- (3, 4-dimethoxyphenyl) -alanin-hydrochlorid als Monohydrat vom Fp. 160-1650 unter Zersetzung (92% d.
Th.). i) L-oc-Methyl-DOPA :
293 g L-Ó-Methyl-ss-(3,4-Dimethoxyphenyl)-alanin-hydrochlorid werden unter Durchleiten von trockenem Stickstoff in 1,5 1 48%iger Bromwasserstoffsäure 5 h zum Rückfluss gekocht. Dann wird im Vakuum zur Trockene eingeengt, der Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung über einen basischen Ionenaustauscher gegeben, der mit Sulfit-Ionen beladen ist. Er wird mit Wasser nachgewaschen, bis das Filtrat farblos abtropft, und die Lösung im Vakuum bei einer Badtemperatur von 600 eingeengt. Bei beginnender Kristallisation wird 2 h in Eis gestellt, abfiltriert und mit wenig Wasser und viel Aceton gewaschen.
Die Mutterlauge wird weiter eingeengt und die erneut abgeschiedenen Kristalle wie vorher
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Die Mischung von 152 g Vanillin, 145 g Malonsäuredimethylester, 100 ml Benzol, 3, 4 g Piperidin und 2, 4 g Eisessig wird 8, 5 h auf 1400 erhitzt, wobei das gebildete Wasser azetrop abdestilliert wird. Dann destilliert man das Lösungsmittel ab, verrührt den Rückstand mit 165 ml Tetrachlorkohlenstoff und lässt über Nacht bei 0'stehen. Die auskristallisierte Substanz wird abfiltriert und die Mutterlauge eingeengt.
Nach längerem Stehen bei 0'erhält man eine zweite Kristallfraktion. Die Gesamtausbeute beträgt 232 g (87% d. Th.) Vanillyliden-malonsäure-dimethylester vom Fp. 91-94 .
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Nacht, wie im Beispiel 1 b beschrieben, auf und erhält so 255 g 3, 4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäuredimthylester (86% d. Th. ) vom Fp. 68-69 .
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mit 66 g KOH (85%ig) 1 h zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 400 werden 162 g Chinin hinzugefügt. Dann werden 30 g Eisessig und Wasser bis zur beginnenden Kristallisation zugesetzt. Man stellt 2 h in Eis, filtriert ab, wäscht den Niederschlag zunächst mit Methanol/Wasser, dann mit Wasser und suspendiert ihn in Wasser. Unter Rühren versetzt man mit konz.
Salzsäure bis zum pH 1, rührt 1 h bei 0'nach und filtriert die Substanz ab. Sie wird mit Wasser gewaschen und wiegt nach dem Trocknen
119 g (42, 2% der eingesetzten Substanz = 84, 4% d. Th. ). Fp. 110-111 . d) Rückveresterung des D-3, 4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure-monomethylesters mit Methanol/ HCl :
Mutterlaugen und Waschwasser aus Beispiel 2 c) werden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid und 2n-HCl gerührt. Die abgetrennte organische Phase wird mit Wasser gewaschen (Waschwasser und wässerige Phase werden zur Chiningewinnung nach Beispiel 1 f) weiterverwendet), getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit.
Der Rückstand wird in 800 ml Methanol gelöst und die Mischung mit 200 ml methanolischer Salzsäure 2 h zum Sieden erhitzt. Nach Stehen übei Nacht wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand kristallisiert. Fp. 68 (aus Cyclohexan). Ausbeute 160 g (54, 1% d. Th., berechnet auf in Beispiel 2 c) eingesetzten Dimethylester). e) L-oc-Methyl-DOPA:
275 g L-Ó-Methyl-ss-(3,4-Dimethoxyphenyl)-alanin-hydrochlorid, hergestellt nach Beispiel 1 h) werden unter Durchleiten von trockenem Stickstoff in 1, 2 1 48%iger Bromwasserstoffsäure suspendiert, und die Mischung wird zum Rückfluss erhitzt. Unter HC1-Entwicklung geht die Substanz in Lösung.
Nach 8 h wird die helle Mischung unter Stickstoff im Vakuum eingedampft, der Rückstand in einem Gemisch aus Wasser, Methanol und Aceton gelöst und unter Rühren mit konz. Ammoniak bis zum pH 6, 5 versetzt.
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filtriertBeispiel 3 : a) 3,4-Dimethoxybenzyliden-malonsäure-dimethylester:
Die Mischung von 166 g Veratrumaldehyd, 145 g Malonsäure-dimethylester, 100 ml Benzol, 3, 4 g Piperidin und 2, 4 g Eisessig wird zum Rückfluss erhitzt, wobei das gebildete Wasser azeotrop abgeschieden wird. Nach beendeter Reaktion wird mit Wasser gewaschen, die organische Phase getrocknet und eingeengt. Fp. 130-131 (aus Benzol) ; Ausbeute 268 g (95, 8% d.
Th.). b) 3,4-Dimethoxybenzyl-malonsäure-dimethylester: 268 g 3,4-Dimethoxybenzyliden-malonsäure-dimethylester werden in 1 1 Methanol gelöst und mit Raney-Nickel bei Zimmertemperatur und 50 at hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und die
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Lösung eingedampft. Der Rückstand kristallisiert. Fp. 70-71 (aus Cyclohexan), Ausbeute 270 g (100% d. Th.). c) 3, 4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure-dibenzylester :
296 g 3, 4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure-dimethylester (aus Beispiel 1 b) werden in 500 ml Methanol gelöst, und die Mischung wird mit 220 g 40%iger Natronlauge 2 h zum Rückfluss erhitzt.
Dann destilliert man das Lösungsmittel ab, nimmt den Rückstand in Wasser auf, filtriert mit Tierkoble und stellt unter Rühren mit konz. Salzsäure auf pH 1. Die sich abscheidende Substanz wird abgesaugt, mit
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268 g 3, 4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure, in je 750 ml Benzyl-alkohol und Benzol suspendiert, werden mit 20 g p-Toluolsulfonsäure am Wasserabscheider gekocht. Nach Beendigung der Reaktion lässt man abkühlen, wäscht mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser und destilliert-zuletzt im Hochvakuum-Benzol und überschüssigen Benzylalkohol ab. Der Rückstand kristallisiert allmählich und wird mit der gleichen Menge Cyclohexan verrührt. Nach Abfiltrieren und Trocknen erhält man
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468 g 3, 4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure-dibenzylester werden in 2 1 Benzylalkohol gelöst und mit 69 g KOH (85%ig) in 140 ml Methanol über Nacht stehen gelassen. Danach wird im Vakuum das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung mit Methylenchlorid extrahiert.
Die wässerige Phase wird mit Tierkohle filtriert und mit konz. Salzsäure auf pH 1 gestellt. Das abgeschiedene Öl wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und-zuletzt im Hochvakuum-eingeengt. Der Rückstand kristallisiert. Man erhält 328 g 3, 4-Di-
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358 g des nach Beispiel 3 d hergestellten Halbesters werden in 600 ml Methanol zusammen mit 162 g Chinin gelöst. Die mit Kohle filtrierte Mischung wird mit 350 ml Wasser verdünnt, und mit etwa 250 ml 2n-NaOH auf PH 6 gestellt. Die nach kurzer Zeit einsetzende Kristallisation ist nach 2 h bei 00 beendet.
Man saugt scharf ab, wäscht mit 10%igem wässerigem Methanol und trocknet. Ausbeute 94% ; Fp. 128 bis 132 o. f) L-3, 4- Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure-monobenzylester :
Das Chininsalz aus dem Beispiel 3 e) wird in Wasser suspendiert und tropfenweise unter Rühren mit konz. Salzsäure bis zum PH l versetzt. Die abgeschiedene feste Substanz wird abgesaugt, mit Wasser
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Die nach Beispiel 3 e) anfallende Mutterlauge wird im Vakuum vom organischen Lösungsmittel befreit, mit konz. Salzsäure auf pH 1 gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der nach Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird in 700 ml Benzylalkohol gelöst und die Lösung, mit Salzsäuregas gesättigt, über Nacht stehen gelassen.
Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert und der in Methylenchlorid gelöste Rückstand mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen.
Nach Einengen-zuletzt im Hochvakuum-erhält man 222 g 3, 4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure- dibenzylester [48, 5% d. Th., berechnet auf bei Beispiel 3 e) eingesetzten D, L-3, 4-Dimethoxybenzyl- methyl-malonsäure-monobenzylester]. Fp. 70-72 (aus Cyclohexan). h) L-oc-Methyl-DOPA-
Der L-3, 4-Dimsthoxybenzyl-methyl-malonsäure-monobenzylester aus Beispiel 3 f) wird analog Beispiel l h) und i) in L-x-Methyl-DOPA überführt.
Beispiel 4 : a) 3,4-Dimethoxybenzyl-malonsäure-dimethylester:
232 g 3-Methoxy-4-hydroxy-benzyliden-malonsäure-dimethylester (aus Beispiel 2 a) werden in 1 l Methanol gelöst und mit Raney-Nickel bei Zimmertemperatur und 100 at hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert, die Lösung mit der Mischung aus 35 g NaOH und 350 ml Methanol und dann tropfenweise bei 35-40 mit 110 g Dimethylsulfat versetzt. Nach Stehen über Nacht wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt, die organische Phase mit eiskalter n-NaOH, dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand kristalli-
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säure-dimethylester (aus Beispiel 1 b) werden zugegeben, und die Mischung wird 5 h zum Rückfluss erhitzt.
Nach dem Abkühlen versetzt man mit 14, 3 ml Eisessig und destilliert im Vakuum das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt, die organische Phase mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Der nach Einengen verbleibende Rückstand wird fraktioniert.
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380 g 3,4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure-di-n-butylester werden in 2 1 n-Butanol gelöst und mit 69 g KOH (85%ig) in 140 ml Methanol über Nacht stehen gelassen. Danach wird im Vakuum das
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Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung mit Methylenchlorid extrahiert. Die wässerige Phase wird mit Kohle filtriert und mit konz. Salzsäure auf PH 1 gestellt. Das abgeschiedene Öl wird in Methylenchlorid aufgenommen, die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und-zuletzt im Hochvakuum-eingeengt.
Man erhält 290 g Öl, das in 1 l Äthanol gelöst wird. Die Mischung wird mit 170 g Bleiacetat-Trihydrat in 85 ml Eisessig und 11 Wasser versetzt. Das abgeschiedene Bleisalz wird abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und noch feucht unter Rühren in 600 ml Tetrachlorkohlenstoff suspendiert. Man rührt 1, 6 1 2n-HNO3 ein, trennt die organische Phase ab, wäscht mit Wasser und destilliert nach dem Trocknen das Lösungsmittel-zuletzt im Hochvakuumab. Man erhält 280 g = 86, 5% d. Th. eines nicht kristallisierenden Öls. d) Chininsalz des L-3, 4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure-mono-n-butylesters :
324 g des nach Beispiel 4 c) hergestellten Halbesters werden in 600 ml Methanol zusammen mit 162 g Chinin gelöst.
Die mit Kohle filtrierte Mischung wird mit 350 ml Wasser verdünnt und mit etwa 250 ml 2n-NaOH auf PH 6 gestellt. Die nach kurzer Zeit einsetzende Kristallisation ist nach 2 h bei 0'beendet.
Man saugt scharf ab, wäscht mit 10%igem wässerigem Methanol und trocknet. Fp. 132-1350, Ausbeute 84%. e) L-3, 4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure-mono-n-butylester :
Das Chininsalz aus Beispiel 4 d) wird in Wasser suspendiert und tropfenweise untel Rühren mit konz. Salzsäure bis zum pH 1 versetzt. Man extraghiert den öligen Halbester mit Methylenchlorid, wäscht die Lösung mit Wasser, trocknet und engt ein. Man erhält in 97%iger Ausbeute ein nicht kristallisierendes Öl. f) Rückveresterung des D-3, 4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure-mono-n-butylesters :
Die nach Beispiel 4 d) anfallende Mutterlauge wird im Vakuum vom organischen Lösungsmittel befreit, mit konz. Sylzsäure auf pH 1 gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert.
Der nach Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird in 500 ml n-Butanol gelöst und die Lösung mit Salzsäuregas gesättigt über Nacht stehen lassen. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert und der in Methylenchlorid gelöst Rückstand mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen. Nach Einengen-zuletzt im Hochvakuum-erhält man 202 g 3, 4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure-di-n- butylester, der so in die Halbverseifung erneut eingesetzt wird (53, 2% d.
Th., berechnet auf bei Beispiel 4 d) eingesetzten D, L-3, 4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure-mono-n-butylester). g) L-oc-Methyl-DOPA :
Der L-3, 4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure-mono-n-butylester aus Beispiel 4 e) wird analog Beispiel 1 h) und i) in L-oc-Methyl-DOPA überführt.
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