DE1250433B - Verfahren zur Herstellung von Zl2 4-Steroiden der Androstan- 19-Norandrostan Pregnan oder 19 Norpregnanreihe - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Zl2 4-Steroiden der Androstan- 19-Norandrostan Pregnan oder 19 Norpregnanreihe

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DE1250433B DENDAT1250433D DE1250433DA DE1250433B DE 1250433 B DE1250433 B DE 1250433B DE NDAT1250433 D DENDAT1250433 D DE NDAT1250433D DE 1250433D A DE1250433D A DE 1250433DA DE 1250433 B DE1250433 B DE 1250433B
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Description

UNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
UTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
C07C 'C07J
Deutsche Kl.: 12 ο-25/02
Nummer: 1250433
Aktenzeichen: S 83780IV b/12 ο
Anmeldetag: 16. Februar 1963
Auslegetag: 21. September 1967
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von J2-4-Steroidverbindungcn der Androstan-, 19-Norandrostan-, Pregnan- oder 19-Norpregnanreihe.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen neuen Verbindungen werden durch die folgenden allgemeinen Formeln dargestellt:
In den obigen Formeln steht R für ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe; R' steht für ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, ζ. B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isobutylgruppe, oder eine niedrige Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, ζ. B. die Vinyl- oder Propcnylgruppe, oder eine niedrige Alkenylgruppe, z. B. die Äthinyl- oder Propinylgruppe; R2 steht für ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffcarbonsäurerest mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen; R3 steht für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl- oder Acyloxygruppe.
Die Acylgruppen werden von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen hergeleitet, die gesättigt, ungesättigt, gerade, verzweigtkettig. cyclisch-aliphatisch, aromatisch und durch funktioneile Gruppen, wie eine Hydroxylgruppe, Alkoxygruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Acyloxygruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppe, Aminogruppe oder ein Halogenatom oder mehrere solcher Gruppen substituiert sein können. Typische Estergruppen sind z. B. die Acetat-, Propionat-, önanthat-, Benzoat-, Trimethyl-Verfahren zur Herstellung von
J24-Steroiden der Androstan-, 19-Norandrostan-, Pregnan- oder 19-Norpregnanreihe
Anmelder:
Syntex Corporation, Panama (Panama)
Vertreter:
Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth,
Dipl.-Ing. G. E. M. Dannenberg
und Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte,
Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39
Als Erfinder benannt:
Albert Bowers,
Belig Berkoz, Mexiko (Mexiko)
Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 21. Februar 1962 (174 680)
acetat-, tert.-Butylacetat-, Phenoxyacetat-, Cyclopentylpropionat-, Aminoacetat- oder /?-Chlorpropionatgruppe.
Die durch Formel A dargestellten Verbindungen sind anabolisch-androgene Mittel mit einem besonders günstigen anabolisch-androgenen Verhältnis. Sie sind weiterhin antiöstrogene und antigonadotrope Mittel und verringern den Cholesterinspiegel im Blut. Die 17a-Alkenyl- und 17«-Alkaliverbindungen besitzen weiterhin orale progestatische Wirksamkeit.
Die durch Formel B dargestellten neuen Verbindungen sind zur Fruchtbarkeitskontrolle geeignete progestatische Mittel mit oraler Wirksamkeit.
Die durch Formel B dargestellten Verbindungen sind zum Teil ebenfalls antiöstrogene und antigonadotrope Mittel.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 2a-Jod-3/!-hydroxy-J4-steroid mit einem Zink-Kupfer-Paar in Essigsäure, vorzugsweise bei Wasserbadtemperatur, behandelt und nach der Einführung der 2-ständigen Doppelbindung nach an sich bekannten Methoden
a) eine J 7/J-Hydroxygruppe mit einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure, die weniger als 12 Koh-
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lenstoffatome enthält und durch funktioneile Gruppen, insbesondere eine Hydroxygruppe, Alkoxygruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Acyloxygruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppe, Aminogruppe oder ein Halogenatom oder mehrere solcher Gruppen substituiert sein kann, oder deren funktioneilen Derivaten acetyliert oder
b) eine 17/J-Hydroxygruppe mit Chromsäure oxydiert und anschließend gegebenenfalls eine 17a-niedrige Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe einführt, worauf gegebenenfalls die tertiäre 17/5t-Hydroxygruppe mit einem unter a) beschriebenen Acetylierungsmittel in Gegenwart von p-Toluol-sulfonsäure verestert wird, oder '5
c) eine 20-Hydroxygruppe mit Chromsäure oxydiert.
Das Zink-Kupfer-Paar wird durch Umsetzung von Zinkstaub mit einer verdünnten wäßrigen Kupfersulfatlösung bis zur Entfärbung und nachfolgendes Waschen mit Wasser und Äthanol hergestellt. Dieses Reagens ist z. B. von D. H. R. B a r t ο η et al. in J. Chem. Soc, 4596 [1960], beschrieben worden.
Die als Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzten 2a-Jod-3/V-hydroxy-/J4-steroide werden durch Umsetzung eines entsprechenden 3-Ketons mit gesättigtem Ring A1 das ein 5a-ständiges Wasserstoffatom aufweist, mit Brom zu der 2a,4«-Dibromverbindung umgesetzt. Nachfolgende Behandlung mit Natriumiodid in Acetonlösung nach dem Verfahren von G. Rosenkranz et al. (J. Am. Chem. Soc, 72, S. 4077 [1950]) liefert das 2a-Jod-J4-3-ketosteroid, das mit Natriumborhydrid in Dioxanlösung zur gewünschten 3-Hydroxyverbindung (Mischung der 3a- und 3/3-Isomeren, wobei das letztere überwiegt) reduziert wird. Im Fall der 20-Keto-pregnanreihe wird auch die Reduktion der 20-Ketogruppe erreicht.
Für die Herstellung der Ausgangsverbindungen wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.
Bei der Durchführung des oben beschriebenen Verfahrens wird z. B. 2a-Jod-J4-androsten-3/9,17/i-diol oder die entsprechende 19-Norverbindung bei der Temperatur des Dampfbades mit dem wie oben beschrieben hergestellten Zink-Kupfer-Paar unter Verwendung von Essigsäure als Lösungsmittel 1 bis 2 Stunden erhitzt, wobei I2 4-Androstadien-17/3-ol oder sein 19-Norderivat erhalten wird.
Durch Oxydation der 17/?-Hydroxy-J2-4-diene mit dem Chromtrioxyd-Pyridin-Komplex erhält man das entsprechende Λ2 4-Androstadien-17-on bzw. 19-Nor-J2-4-androstadien-17-on. Durch Behandlung dieser Ketone mit einem Organomagnesiumhalogenid erhält man je nach der verwendeten Grignard-Verbindung die entsprechenden 17a-substituierten Derivate.
Die 17a-alkylsubstituierten Verbindungen können auch durch Behandlung von J2-4-Androstadien-17-on oder seines 19-Norderivates mit einem Alkyllithium erhalten werden.
Die 17crAlkinylderivate werden auch durch Umsetzung von J2-4-Androstadien-17-on oder seines 19-Norderivates mit Natrium- oder Kaliumacetylid oder dem Natrium- oder Kaliumsalz eines anderen Alkins erhalten.
Die sekundäre 17/?-Hydroxylgruppe kann durch übliche Umsetzung mit Säureanhydriden oder -chloriden mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen in Pyridin- * lösung verestert werden. ***»»■·'
Die Πα-substituierten 17/3-Hydroxy-.J'2-4-androstadiene können durch Umsetzung mit Säureanhydriden der obengenannten Art in Benzollösung und in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure in ihre entsprechenden Ester umgewandelt werden.
Bei Durchführung des oben beschriebenen Verfahrens in der Pregnanreihe wird z. B. 2«-Jod- l4-pregnen-3,20-diol auf dem Wasserdampfbad mit dem Zink-Kupfer-Paar in Essigsäure 1 bis 2 Stunden erhitzt, wobei man ,J2 4-Pregnadien-20a-ol erhält. Bei Oxydation dieser Verbindung mit Chromtrioxyd wird 12/1-Pregnadien-20-on erhalten.
Beispiel 1
Eine Lösung aus 11,5 g (2,1 Moläquivalentc) Brom in 150 ecm Eisessig wurde zu einer Lösung aus 10 g Dihydroallotestosteron in 250 ecm Essigsäure, die einige Tropfen 4 η-Bromwasserstoff in Essigsäure enthielt, eingetropft. Nach 5 Stunden bei Zimmertemperatur wurde die Mischung in Eis wasser gegossen, das ausgefallene Dibromderivat gesammelt, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das getrocknete Material wurde 20 Stunden mit 20 g Natriumiodid in 200 ecm Aceton zum Rückfluß erhitzt und dann weitere 12 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten. Nach Verdünnung mit Wasser wurde das Produkt "lit Äther extrahiert, mit Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen und der Äther unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde aus Aceton—Hexan umkristallisiert und so das 2-Jod-testostcron erhalten.
Zu einer Lösung aus 5 g der obigen Verbindung in 50 ecm Dioxan wurde unter Rühren eine Lösung aus 5 g Natriumborhydrid in 7,5 ecm Wasser gegeben und die Mischung über Nacht bei 10 "C stehengelassen. Das überschüssige Reagens wurde durch Zugabe von 5 ecm Essigsäure zerstört und die erhaltene Lösung dann unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen konzentriert. Dann wurde mit Wasser verdünnt und der gebildete Niederschlag abfiltriert. Umkristallisation aus Aceton—Äther lieferte das 2a-Jod- Δ 4-androsten-3/?. 17/?-dioI.
Zu 400 ecm einer 1 °/oigen wäßrigen Cuprisulfatlösung wurden 100 g Zinkstaub zugefügt und die Mischung bei Zimmertemperatur gerührt, bis die blaue Farbe verschwand. Dann wurde filtriert und der Niederschlag mit Wasser und Äthanol gewaschen und an der Luft getrocknet.
2,4 gdes so erhaltenen Zink-Kupfer-Paares wurden absatzweise zu einer Lösung aus 4 g 2u-Jod-.J4-androsten-3^,17/j'-diol in 60 ecm Eisessig zugefügt und die Mischung 2 Stunden auf dem Wasserdampfbad gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat mit Wasser verdünnt und einige Male mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit lO%igcr Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde ausAceton—Hexan um kristallisiert und so das J2-4-Androstadien-17p'-ol erhalten; F. = 171 bis 173CC; [«]„ - + 209" (CHO3); >-mnx. = 266, 271 bis 275 mfx, log e = 3,77, 3,72.
Eine Mischung aus 1 g T2 4-Androstadien-17/ii-ol, 4 ecm Pyridin und 2 ecm Essigsäureanhydrid wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gehalten, in Eiswasser gegossen, der gebildete Niederschlag abfil-
triert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Umkristallisation aus Aceton—Hexan lieferte das Acetat von J24-Androstadien-l7/9-ol; F. - 102 bis 1040C: [a]c - +158 (CHCl3); w, - 266 ΐημ, log t = 3,78. mit leichter Schulter bei 272 bis 274 ηΐμ, log < = 3,74.
Beispiel 2
Eine Lösung aus 10 g ,l2-4-Androstadien-17/i-ol (erhalten gemäß Beispiel 1) in 200 ecm Pyridin wurde zu einer Mischung aus 10 g Chromtrioxyd in 200 ecm Pyridin zugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 30cC gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gehalten, dann mit Äthylacetat verdünnt, durch synthetisches Mg-Silikat (bekannt unter dem Handelsnamen Gelite) filtriert und das Filtrat gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Umkristallisation aus Aceton—Hexan lieferte das I2 4-Androstadien-17-on; F. 134 bis 136'C; [α]ΰ = -t-292c; ?.ma ν — 266 ταμ, mil Schulter bei 271 bis 275 mu, log f - 3,70.
Eine Lösung aus 2 g der obigen Verbindung in 100 ecm thiophenfreiem Benzol wurde mit 12 ecm 4 n-Methylmagnesiumbromid in Äther behandelt und die Mischung unter Ausschluß von Feuchtigkeit 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde vorsichtig mit überschüssiger wäßriger Amnioniumchloridlösung behandelt und das Produkt durch Extraktion mit Älhylacetat isoliert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Umkristallisation aus Methylenchlorid—Hexan lieferte das 17«-Methyl-J--4-androstadien-17/j-ol; F. - 166 bis 168'1C; [u]0 - -i 128: (CHCl3); ;.,»„,. = 266 ηΐμ, log ί· =3,75, mit Schulter bei 271 bis 275 πΐμ.
Beispiel 3
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 wurde 2«-Jod-.14-19-nor-androstcn-3/ü7/i-diol in J2M9-Nor-androstadien-17/J-ol umgewandelt; F. 109 bis 112 C; [«]ο -- -I 46' (CHCIs); /m„> = 268 ηΐμ, log f = 3,69.
Durch Oxydation der letztgenannten Verbindung mit Chromtrioxyd in Pyridin und anschließende Behandlung mit Methylmagnesiumbromid gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 wurde das 17u-Methyl-19-nor-J24-androstadicn-17/?-ol erhalten; F. 166 bis 168°C.
Beispiel 4
Eine Mischung aus 15 g2a,4u-Dibrom-allopregnan-3,20-dion (beschrieben von M. Rubin in Journ. Am. Chem. Soc, 73, S. 2338 [1951]), 350 ecm Aceton und 15 g Natriumiodid wurde 21 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Verdünnung mit Wasser wurde das Produkt mit Äther extrahiert, mit Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen und der Äther unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde aus Aceton—Hexan umkristallisiert, und es wurde so das 2-Jod-progesteron erhalten.
Eine Lösung aus 5 g Natriumborhydnd in 15 ecm Wasser wurde unter Rühren zu einer Lösung aus 10 g der obigen Verbindung in 150 ecm Dioxan zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht auf 10cC gehalten, das überschüssige Reagens durch Zugabe von Essigsäure zersetzt, die erhaltene Lösung unter Vakuum auf ein kleines Volumen konzentriert und mit Wasser verdünnt. Das Produkt wurde mit Äthylacetal extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Chromatographie des Rückstandes auf dem 50fachen seines Gewichtes an neutraler Tonerde lieferte das reine 2u-Jod-J4-pregnen-3/J,20/*-diol.
Zu 400 ecm l°/oiger wäßriger Cuprisulfatlösung wurden 100 g Zinkstaub zugegeben und die Mischung bis zum Verschwinden der blauen Farbe gerührt. ίο Dann wurde filtriert und der Niederschlag mit Wasser und Äthanol gewaschen und an der Luft getrocknet.
12 g des so erhaltenen Zink-Kupfer-Paares wurden zu einer Lösung aus 2 g 2u-Jod- J^-pregnen-S/i^O/i-di-
01 in 60 ecm Essigsäure gegeben und die Mischung 1 Stunde und 40 Minuten auf dem Wasserdampfbad gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wurde neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Umkristallisation des Rückstandes aus Heptan lieferte das I2 4-Pregnadien-20/i-ol; F. 121 bis 1220C; [a]0 - -, 182° (CHCl3); \mar ■= 266 πΐμ, log λ — 3,81, mit Schulter bei 271 bis 274 m μ.
Eine Lösung aus 1 g der obigen Dienverbindung in 20 ecm Aceton wurde auf 00C abgekühlt und unter einer Stickstoffatmosphäre und unter Rühren mit einer Lösung aus 8 n-Chromsäure (hergestellt durch Mischen von 26 g Chromtrioxyd mit 23 ecm konzentrierter Schwefelsäure und Verdünnung mit Wasser auf 100 ecm) behandelt, bis die Farbe des Reagens in der Mischung bestehenblieb. Es wurde weitere
2 Minuten bei 0 bis 50C gerührt und mit Wasser verdünnt. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet; so wurde ein rohes Produkt erhalten, das nach Umkristallisation aus Aceton—Hexan des J2·'-Pregnadien-20-on lieferte; F. 116 bis 118^C; [«]D - -296 (CHCl3); Amax = 266 m,*. log ρ = 3,82, mit Schulter bei 271 bis 274 πΐμ.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von .!-■■'-Steroiden der Androstan-, 19-Norandrostan-, Pregnan- oder 19-Norpregnanreihe der allgemeinen Formeln
CH3
dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 2«-Jod-3pi-hydroxy-J4-steroid mit einem Zink-Kupfer-Paar in Essigsäure, vor-
zugsweise bei Wasserbadtemperatur, behandelt und nach der Einführung der 2-ständigen Doppelbindung nach an sich bekannten Methoden
a) eine 17/J-Hydroxygruppe mit einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure, die weniger als !2 Kohlenstoffatome enthält und durch funktionelle Gruppen, insbesondere eine Hydroxygruppe, Alkoxygruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Acyloxygruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppe, Aminogruppe oder ein Halogenatorn oder mehrere solcher Gruppen substituiert sein kann, oder deren funktioneilen Derivaten acetyliert oder
b) eine 17/J-Hydroxygrappe mit Chromsäure oxydiert und anschließend gegebenenfalls eine 17a-niedrige Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe einfuhrt, worauf gegebenenfalls die tertiäre 17/J-Hydioxygruppe mit einem unter a) beschriebenen Acetylierungsmittel in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure verestert wird, oder
c) eine 20-Hydroxygruppe mit Chromsäure oxydiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2a-Jod-/14-androsten-3/ii,17/?-diol oder 2a-Jod-J4-pregnen-3,20-diol als Ausgangsstoffe verwendet.
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