DE1216318B

DE1216318B - Verfahren zur Herstellung von Diphenylalkylaminen

Info

Publication number: DE1216318B
Application number: DEK48245A
Authority: DE
Inventors: Dr Rer Nat Josef Klo Dipl-Chem
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1962-11-15
Filing date: 1962-11-15
Publication date: 1966-05-12
Also published as: DK111894A; DK111894B; FI41961B; CH438352A; SE300822B

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C07c

C07d
Deutsche Kl.: 12 q-1/02

1216318
K48245IVb/12q
15. November 1962
12. Mai 1966

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Diphenylalkylaminen der allgemeinen Formel I

Verfahren zur Herstellung von
Diphenylalkylaminen

CH-(CH₂)„ —N

R₂'

Ri

in der R Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis

3 Kohlenstoffatomen, Ri Wasserstoff oder einen gegebenenfalls verzweigten Alkylrest mit 1 bis

4 Kohlenstoffatomen, der durch gegebenenfalls inert substituierte Alkyl- oder Arylreste substituiert sein kann, wobei R und Ri auch gemeinsam mit dem Stickstoffatom Glieder eines heterocyclischen Ringes sein können, R₂ Wasserstoff, Halogen, Alkyl- oder Alkoxy-gruppen bedeuten, und η für die Zahl 1 oder 2 steht, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 1-Phenyl-l-hydroxy-alkylamine der allgemeinen Formel II

CH-(CHa)_n-N OH

Ri

II

in der R, Ri und η die oben angegebene Bedeutung besitzen, entweder

a) zunächst mit Halogenierungsmitteln behandelt und anschließend die erhaltenen Halogenverbindungen der allgemeinen Formel III

CH — (CH₂)_re — Hai

Ri

III

in der Hal ein Halogenatom bedeutet, mit einem aromatischen Kohlenwasserstoff der Formel R₂H in Gegenwart von Lewis-Säuren umsetzt oder

b) unmittelbar mit einem aromatischen Kohlenwasserstoff R₂H in Gegenwart einer Lewis-Säure umsetzt.

Es ist bereits bekannt, Diphenylmethan dadurch herzustellen, daß entweder Benzylchlorid oder Ben-Anmelder:

Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft

vormals Meister Lucius & Brüning, Frankfurt/M.

Als Erfinder benannt:

Dipl.-Chem. Dr. rer. nät. Josef Klosa, Berlin

zylalkohol in Gegenwart von Lewis-Säuren mit Benzol umgesetzt wird (vgl. »Bulletin de la societe Chimiques de Paris«, Bd. 33 (1880), S. 337; »Journal of the American Chemical Society«, Bd. 59 (1937), S. 470 und 471, Bd. 61 (1939), S. 1522, linke Spalte, vorletzter Absatz, Bd. 62 (1940), S. 1623 und 1624, und »Berichte der deutschen Chemischen Gesellschaft«, Bd. 72, 1939, S. 1521, letzter Absatz, bis S. 1423, Abs. 1 und S. 1424, Abs. 4 a).

Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren werden jedoch basisch substituierte Benzylverbindungen mit Aromaten in Gegenwart von Lewis-Säuren umgesetzt, d. h., es werden sekundäre Alkohole bzw. Chloride umgesetzt, während nach den erwähnten Literaturstellen primäre Alkohole bzw. Chloride als Ausgangsstoffe verwendet werden. Die Friedel-Crafts-Reaktion verläuft jedoch bereits bei primären Alkoholen und Chloriden keineswegs einheitlich, wie beispielsweise aus Fieser, »Lehrbuch der organischen Chemie«, 4. Auflage, 1916, S. 634 und 637, zu entnehmen ist. Daß die Friedel-Crafts-Reaktion mit sekundären Alkoholen noch weitaus unübersichtlicher verläuft, ergibt sich z. B. aus den Berichten der deutschen chemischen Gesellschaft, Bd. 72, S. 1415, Zeile 1 bis 7 von unten, unter 4.).

Bei der Anwesenheit einer Aminogruppe in ß- oder α-Stellung hätte man bei der Friedel-Crafts-Reaktion die Bildung eines cyclischen Ammoniumsalzes (vgl. z. B. Angew., Bd. 72, 1960, S. 960) erwarten können, welches unter Polymerisation oder Umlagerung zu störenden Nebenreaktionen führen würde. Weiterhin war bei dem erfindungsgemäßen Verfahren die Hydraminspaltung der als Ausgangsstoffe verwendeten Arylalkanolamine zu erwarten

609 568/551

(vergleiche ζ. B. Archiv der Pharmazie, Bd. 289 [1956], S. 470).

Demgegenüber verläuft das erfindungsgemäße Verfahren jedoch überraschenderweise völlig einheitlich und führt daher mit ausgezeichneten Ausbeuten zu den gewünschten Verfahrensprodukten.

Einige der Verfahrensprodukte sind beispielsweise aus den deutschen Patentschriften 1 111642 oder 1 100 031 bekannt.

Die bisherigen Synthesen dieser Verbindungen gehen im allgemeinen von Körperklassen aus, in welchen die Diphenylmethangruppe vorgebildet ist. So wird beispielsweise nach der deutschen Patentschrift 1 111 642 l,l-Diphenylpropylamin-(3) unter reduzierenden Bedingungen mit Phenylaceton kondensiert oder l,l-Diphenylpropionaldehyd-(3) mit primären Aminen, z. B. Phenylisopropylamin, unter reduzierenden Bedingungen umgesetzt. Die Herstellung von l,l-Diphenylpropylamin-(3) erfordert jedoch mehrere Reaktionsstufen (vergleiche z. B. J. Am. Chem. Soc, 33 [1905], S. 338, und 69 [1947], S. 358), wobei die Umsetzung mit Arylmagnesiumhalogeniden in wasserfreien Lösungsmitteln notwendig ist. Diese Umsetzungen haben wegen der erforderlichen absoluten Wasserfreiheit der Reagentien und wegen des Arbeitens in wasserfreiem Äther gewisse Nachteile.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden diese Nachteile vermieden, da man nun die Verfahrensprodukte ausgehend von 1-Phenyl-l-hydroxyalkylaminen herstellen kann, wobei erst nachträglich der zweite, gegebenenfalls inert substituierte Phenylrest mittels einer überraschenderweise glatt verlaufenden Friedel-Crafts-Reaktion eingeführt wird.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kann man 1-Phenyl-l-hydroxy-alkylamine mit Halogenierungsmitteln in 1-Phenyl-l-halogen-alkylamine der allgemeinen Formel III überführen, wobei mit besonderem Vorteil Thionylchlorid verwendet wird. Als 1-Phenyl-l-hydroxy-aikylamine können beispielsweise verwendet werden 1 - Phenyl - 1 - hydroxy - propylamin - (3), 1 - Phenyl - 1 - hydroxy - äthylamin - (2), 1 - Phenyl - 1 - hydroxypropyl - [N - isopropyl - (3.)]-amin oder l-Phenyl-l-hydroxy-2-(N)-morpholinoäthan. Bei der Umsetzung mit Thionylchlorid oder entsprechenden Chloriden werden die Halogenverbindungen der allgemeinen Formel III im allgemeinen als gut kristallisierende Hydrochloride erhalten.

Diese Verbindungen werden mit aromatischen Kohlenwasserstoffen der allgemeinen Formel R₂H der Friedel-Crafts-Reaktion unterworfen. Als aromatische Kohlenwasserstoffe können beispielsweise Benzol, Toluol oder Chlorbenzol verwendet werden. Als Friedel-Crafts-Katalysatoren verwendet man vorzugsweise Aluminiumchlorid, auch andere Metallhalogenide, wie Bortrifluorid oder Galliumchlorid, können verwendet werden.

Die Herstellung und die Isolierung der 1-Phenyl-1-halogenalkylamine der allgemeinen Formel II ist jedoch nicht unbedingt erforderlich. Man kann nach dem erfindungsgemäßen Verfahren die 1-Phenyl-1-hydroxy-alkylamine der allgemeinen Formel I auch unmittelbar mit einer Lewis-Säure, besonders wasserfreiem Aluminiumchlorid, mit einem aromatischen Kohlenwasserstoff der allgemeinen Formel R₂H umsetzen, wobei die Verfahrensprodukte in 80 bis 95%igen Ausbeuten erhalten werden.

Die Verfahrensprodukte stellen wertvolle Herz- und Kreislaufmittel dar, einige sind auch spasmolytisch und analgetisch wirksam. Die Verfahrensprodukte können auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden.

Beispiel 1

15,1 g 1 - Phenyl -1 - hydroxy - propylamin werden mit 14,5 g Phenylaceton in 50 ml absolutem Benzol 30 Minuten gekocht, daraufhin wird das Benzol auf dem Wasserbad abdestilliert. Der ölige Rückstand wird mit 30 ml Methanol und 5 ml Wasser aufgenommen. In diese Lösung werden portionsweise 1,5 g Natriumborhydrid eingetragen. Dabei erwärmt sich das Reaktionsgemisch zum Schluß auf 40 bis 50⁰C. Man erhitzt nach Beendigung der Natriumborhydridzugabe noch 30 Minuten auf dem Wasserbad und destilliert Methanol und Wasser ab. Der ölige Rückstand wird mit Äther aufgenommen und mit alkoholischer Salzsäure bis zum Auftreten einer Trübung versetzt. Es kristallisiert das Hydrochlorid des 1 - Phenyl -1 - hydroxy - 3 - (N - phenylisopropylamino)-propan aus. Schmp.: 144 bis 146°C; Ausbeute: etwa 25 g.

Diese 25 g werden portionsweise in eine Lösung von 40 ml Thionylchlorid in 80 ml Benzol bei Zimmertemperatur eingetragen. Es setzt eine starke Salzsäureentwicklung und Schwefeldioxydentwicklung ein, nach kurzer Zeit scheidet sich das Hydrochlorid des Chlorierungsproduktes kristallin aus, welches abgesaugt und mit wenig Äther nachgewaschen wird. Ausbeute 30 g von l-Phenyl-l-chlor-3-(N-phenylisopropylamin)-propan-hydrochlorid vom Schmp.: 138 bis 148 ⁰C. 10 g dieses Hydrochlorids werden in etwa 30 bis 40 ml Benzol suspendiert. Daraufhin werden 8 g wasserfreies, gepulvertes Aluminiumchlorid portionsweise eingetragen. Unter Salzsäureentwicklung färbt sich das Reaktionsgut tief dunkel, und die Temperatur steigt auf 40 bis 50⁰C. Man regelt die Zugabe des Aluminiumchlorids so, daß die Temperatur nicht über 5O⁰C steigt und erwärmt schließlich noch 30 Minuten auf dem Wasserbad unter Rückfluß. Nach Erkalten wird das Reaktionsgut in ein Gemisch von 20 ml konzentrierter Salzsäure, 10 ml Wasser und 60 bis 100 g Eis gegossen. Nach einigen Stunden Stehen in der Kälte oder bei gewöhnlicher Temperatur scheidet sich das Hydrochlorid von l,l-Diphenyl-3-(N-phenylisopropylamino)-propan in fast farblosen Kristallen aus. Rohausbeute: 14g; Schmp.: 186 bis 188°C, aus Methanol Schmp.: 190 bis 192°C; Reinausbeute: 12,5 g.

Beispiel 2

In ein Gemisch von 16 ml Thionylchlorid und 30 ml Benzol werden 15 g 1-Phenyl-l-hydroxypropylamin-(3) portionsweise eingetragen. Es tritt Erwärmung und starke Salzsäure- und Schwefeldioxydentwicklung ein. Nach Beendigung der Zugabe wird noch 10 bis 20 Minuten auf dem Wasserbad unter Rückfluß erwärmt, sodann läßt man einige Stunden stehen, wobei der Kolbeninhalt kristallin erstarrt. Durch Zugabe von Äther werden die Kristalle vollständig ausgeschieden, abgesaugt und getrocknet. Schmp.: 110 bis 112⁰C; Ausbeute: 10g

1 - Phenyl -1 - chlor - propylamin - (3) - hydrochloric!. 10 g des Hydrochloride werden in 30 bis 40 ml absolutem Benzol suspendiert und 12 g wasserfreies und gepulvertes Aluminiumchlorid, wie im Beispiel 1, portionsweise zugeführt. Nachdem 30 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt wurde, wird in einem Salzsäure-Wasser-Eis-Gemisch zersetzt. Es kristallisiert sofort das Hydrochlorid des 1,1-Diphenyl-propylamins-(3) aus. Schmp.: 204 bis 206°C; Ausbeute 13 g. Aus Alkohol umkristallisiert werden 12 g Rein- ίο ausbeute erhalten.

Beispiel 3

10 g l-Phenyl-l-hydroxy-2-(N-morpholino)-äthan werden in 25 bis 30 ml Benzol gelöst. In diese Lösung werden portionsweise 15 g wasserfreies Aluminiumchlorid eingetragen, wobei eine starke Erwärmung eintritt. Man regelt die Zuführung von Aluminiumchlorid in der Weise, daß das Benzol nicht zum Sieden kommt. Nach Beendigung der Zugabe von Aluminiumchlorid wird noch 30 Minuten auf dem Wasserbad zum Sieden erhitzt, abkühlen gelassen und dann das Reaktionsgemisch, welches aus zwei Schichten, einer schweren ölschicht und einer leichteren Benzolschicht besteht, in ein Gemisch von Eiswasser und konzentrierter Salzsäure gegossen. Es tritt Trübung ein, und nach einigen Minuten erstarrt das Ganze zu einem perlglänzenden Kristallbrei. Die Kristalle werden abgesaugt, mit wenig eiskaltem Wasser gewaschen. Man erhält 15 g des Hydrochlorids von l,l-Diphenyl-2-(N-morpholino)-äthan. Die Umkristallisation erfolgt durch Lösen in heißem Isopropylalkohol und Zusatz von Äther. Schmp.: 211 bis 213°C; Reinausbeute: 13 g.

Beispiel 4

5 g 1 -Phenyl-l-hydroxy-2-(N-benzylamino)-äthan werden in 15 bis 20 ml Toluol gelöst. In diese Lösung werden 6 bis 8 g wasserfreies und gepulvertes Aluminiumchlorid eingetragen. Man regelt die Zufuhr des Aluminiumchlorids so, daß das Toluol nicht zum Sieden kommt. Schließlich wird noch 30 Minuten auf dem Wasserbad zum Sieden erhitzt, abkühlen gelassen und mit einem Gemisch von Eiswasser mit konzentrierter Salzsäure zersetzt. Nach einigen Stunden Stehen hat sich das Hydrochlorid des 1 - Phenyl -1 - (ρ - methylphenyl) - 2 - (N - benzylamino)-äthans fast vollständig abgeschieden. Roh-Schmp.: 192 bis 194⁰C. Aus Isopropanol und Äther erhält man farblose Nadeln vom Schmp.: 203 bis 205⁰C; Reinausbeute: 92%.

Beispiel 5

55

12 g Styroloxyd werden mit 13,5 g D-Phenylisopropylamin vermischt und mehrere Stunden auf 100 bis 120⁰C erhitzt. Man erhält 1-Phenyl-l-hydroxy - 2 - (N - phenylisopropylamino) - äthan als schwer bewegliches, fast farbloses öl. In diese Benzollösung werden 20 g wasserfreies Aluminiumchlorid portionsweise dergestalt eingetragen, daß das Benzol nicht zum Sieden kommt. Es entsteht ein schwachgelbgefärbtes Reaktionsgemisch, in welchem das Aluminiumchlorid fast vollständig gelöst ist. Das Reaktionsgemisch wird noch 30 Minuten unter Rückfluß auf dem Wasserbad zum Sieden erhitzt, abkühlen gelassen und mit Eis-Wasser-Salzsäure

1 : 1 zersetzt. Es scheidet sich das Hydrochlorid des 1,1- Diphenyl - 2 - (N - phenyl - isopropylaniino) - äthans als dickes, fast farbloses öl ab. Dieses öl wird dekantiert, erneut mit Wasser durchgerührt und schließlich unter Kühlung mit 20%iger Natronlauge behandelt, wobei sich die freie Base abscheidet, die mit Äther ausgeschüttelt wird. Die Ätherlösung wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Äther dann abdestilliert. Das zurückbleibende öl wird mit einer alkoholischen Lösung von Maleinsäure behandelt, wobei das Maleinät kristallin ausfällt; dieses wird aus Alkohol und Äther umkristallisiert. Schmp.: 168 bis 170⁰C; Ausbeute: 88%, berechnet auf eingesetztes Styroloxyd.

Beispiel 6

14 g 1-Phenyl-l-hydroxy-2-amino-äthan werden mit 13,5 g Phenyl-aceton in 40 ml Methanol gelöst. Es werden 4 ml Wasser und portionsweise 1,5 g Natriumborhydrid zugefügt. Nachdem das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei gewöhnlicher Temperatur gestanden hat, werden Methanol und Wasser im Vakuum vollständig abgedampft. Der Rückstand stellt ein öl dar, welches in 40 ml Toluol aufgenommen wird und mit 20 g wasserfreiem Aluminiumchlorid, und wie im Beispiel 5 beschrieben, behandelt wird. Es resultiert l-Phenyl-l-p-methylphenyl-2-(phenylisopropyl-amino)-äthan als farbloses, schwer bewegliches öl, welches mit Maleinsäure in das Maleinat vom Schmp.: 166 bis 168⁰C übergeführt wird. Nach Umkristallisieren aus Methanol und Äther werden 35 g reines Maleinät erhalten.

Beispiel 7

11,5 ml (S-Piperidino-propiophenon, dargestellt nach der Mannich-Reaktion aus Acetophenon, Paraformaldehyd und Piperidino-hydrochlorid, werden in 30 ml Methanol und 4 ml Wasser gelöst. Unter Rühren werden innerhalb von 15 bis 20 Minuten 1,1 g Natriumborhydrid portionsweise zugefügt. Gegen Ende der Zugabe tritt Erwärmung auf 40 bis 5O⁰C ein. Man läßt das Reaktionsgemisch noch

2 bis 3 Stunden stehen und gießt es dann in die 3- bis 5fache Menge Wasser ein. Es scheidet sich ein dickes öl ab, welches nach Reiben mit einem Glasstab kristallin erstarrt. Es wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Aus Alkohol und Wasser umkristallisiert erhält man 9 g 1-Phenyl-l-hydroxy-3-N-piperidino-propan vom Schmp.: 54 bis 56°C.

7 g dieser freien Base werden portionsweise in eine Lösung von 6 ml Thionylchlorid in 10 ml Benzol eingetragen. Es tritt unter Erwärmung sofort Reaktion ein, alles geht in Lösung. Nach 4 Stunden Stehen wird mit Äther verdünnt. Man erhält 8 g 1 - Phenyl -1 - chlor - 3 N - piperidino - propan - hydrochlorid als farblose Kristalle vom Schmp.: 156 bis 158⁰C.

5 g dieser Verbindung oder 5 g 1 -Phenyl- 1-hydroxy-3-N-piperidinopropan werden in etwa 20 ml thiophenfreiem Benzol suspendiert, dazu werden

3 bis 5 g wasserfreies Aluminiumchlorid eingetragen. Der Verlauf der Reaktion ist wie im Beispiel 1. Man erhält in 85%iger Ausbeute das Hydrochlorid von 1,1 - Diphenyl - 3 - N -piperidino -propan vom Schmp.: 208 bis 21O⁰C.

In analoger Weise werden in durchschnittlich 85%igen Ausbeuten erhalten:

!,l-Diphenyl-S-dimethylamino-propan-

hydrochlorid, Schmp.: 166 bis 168°C.
1, l-Diphenyl-3-diäthylamino-propan-

hydrochlorid, Schmp.: 142bis 144°C.
1, l-Diphenyl-3-morpholino-propan-

hydrochlorid, Schmp.: 202 bis 204⁰C.
l,l-Diphenyl-:3-pyrrolidino-propan-phosphat,

Schmp.: 159 bis 161⁰C.
l-Phenyl-l-(4'-methyl-phenyl)-3-dimethyl-

amino-propan-hydrochlorid, Schmp.: 162

bis 164° C.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Diphenylalkylaminen der allgemeinen Formel I

R

Ri

in der R Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Ri Wasserstoff oder einen gegebenenfalls verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der durch gegebenenfalls inert substituierte Alkyl- oder Arylreste substituiert sein kann, wobei R und Ri auch gemeinsam mit dem Stickstoffatom Glieder eines heterocyclischen Ringes sein können, R2 Wasserstoff, Halogen, Alkyl- oder Alkoxy-gruppen bedeuten und η für die Zahl 1 oder 2 steht, dadurch gekennzeichnet, daß man

1-Phenyl-l-hydroxy-alkylamine der allgemeinen Formel II

CH-(CH₂)^-N II

OH Ri

in der R, Ri und η die oben angegebene Bedeutung besitzen, entweder

a) zunächst mit Halogenierungsmitteln behandelt und anschließend die erhaltenen Halogenverbindungen der allgemeinen Formel III

CH-(CH₂)„ —N
Hal Ri

in der Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einem aromatischen Kohlenwasserstoff der Formel R₂H in Gegenwart von Lewis-Säuren umsetzt oder

b) unmittelbar mit einem aromatischen Kohlenwasserstoff R₂H in Gegenwart einer Lewis-Säure umsetzt.

In Betracht gezogene Druckschriften:

Deutsche Patentschriften Nr. 925 468, 1100 031, 111 642;

deutsche Auslegeschrift Nr. 1 056 618;

Bull. Soc. chim. France, 33, S. 337 (1880);

J. Amer. ehem. Soc, 59, S. 470 und 471 (1937); 61, S. 1522 (1939); 62, S. 1623 und 1624 (1940);

Ber. dtsch. ehem. Ges. 72, S. 1421 bis 1423 (1939); 74, S. 1438 (1941);

Liebigs Ann. Chem., 603, S. 197 (1957).

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