DE1948144A1

DE1948144A1 - 3,4-Dihydronaphthalinonoxy-2-hydroxypropylderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1948144A1
Application number: DE19691948144
Authority: DE
Inventors: Sheldon Farber; John Shavel Jun
Original assignee: Warner Lambert Pharmaceutical Co
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1968-09-23
Filing date: 1969-09-23
Publication date: 1970-03-26
Also published as: DE1948144B2; US3641152A; DK125588B; FI51936C; ZA695648B; CH525183A; JPS4843734B1; NL139166B; DE1967162B1; FR2018626A1; DE1967162C3; IT1033032B; NO128869B; SE362414B; GB1223527A; FI51936B; BE739195A; ES371737A1; NL6914077A; FR2018626B1

Description

in der

ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, eine vorzugsweise verzweigte Alkylgruppe mit nicht «ehr als 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Isopropyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butylgruppe und dgl·, eine Cycloalkylgruppe mit nicht mehr als 7 Kohlenstoffatomen, wie z. B. eine Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclopentyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclohexyl-, Cyelo- hexylmethylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Niedrigalkenyl- oder Aralkylgruppe,

• ORiGiNAL INSPECTED

R* und R^ Jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe,

H c und Rg jeweils ein Wasser stoff atom, eine Alkyl- oder Araikylgruppe, die Gruppe QBn₉* worin. IU eine NiedrigalkyX~ oder Niedrigalkenyl-, Araikylgruppe, wie z. B, eine Benzylgruppe ist, in der die Arylgrupp« gegebenenfall· durch ein Halogenatom, eine Nitrogruppe usw. substituiert sein kann, Halogenatome, wie z. B. F, Cl, Br oder Jι eine Nitro-, Amino« oder Acylamino- oder SuI-fonamidogruppe, eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 6 Kohlenstoff atomen, wie z. B, die Methylgruppe, bedeuten, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditions-

In den oben für H₁, H₂, R,, B^₉ Bc₉ Rg und Rr, angegebenen Definitionen umfaßt der Ausdruck "Niedrigalkylgruppe" eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bi· 6 Kohlenstoffatomen, der Ausdruck "Niedrig-•Iktnjlgrupp·· »in· lTiedriialktnylgrupp· mit 2 bis 6 toblenstoff- _i atoMn UlKt dir Auedruck "Arylgrupp·" umfaßt sowohl dit aromati- ^ •chtn Singeyst·»·, wie ·* B. Phenyl, al· auch die heterocyclischen fiing»y*teee₉ wi# ». B. Pyridyl, der Auedruck "Acyl¹¹ UÄfaßt sowohl di· von niederen.Alkancarboneäuren, wie «* B. Essigaäure, Propion-•äur·, Buttereäur· und dgl· abgeleiteten Beate, als auch Bensoe-•äure. - ^:v' "■-·■'-■ ^: ■*■ ■■:■ ' ?■■-■: ':

Di· Hydroxypropylaminseitenkette kann sich entweder in 5-, 6- oder 7-St*llung dee axOmmtiechen Hinge befinden. Bs wurde gefunden, dal f» un*tr den »ur Her·t*llunf der erfindungsgemäßen Verbindungen angewendeten Bedingungen nicht möglich ist, die Seit*nket*· ·η di# 8-ßtellüttt anzuknüpfen. " ;

Di· erf indune»g#«äßen Verbindungen weisen ein» ß-adr energie ehe Blpckierungswirkung auf und sind deshalb wertvoll in Fällen von Angina pectoris, Herzarrhythmien und anderen verwandten cardio-VÄßCullren Irfcrankungen. Ia ~ allgemeinen ist ~ eine Dosis von etwa O₁I bi» etwa ^ mg/kg lörpergewicht des su btftjäidelndeji 5?leres bei Verabreichung auf oralen Wege oder durch Injektion vorgeschrieben. 0008t3/t&0£

^ ^ iNSPECren . _:/ ._.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei Säugetieren, wie z. B. Hunden, Katzen, Affen und dgl» sowohl bei oraler Verabreichung,als au<5h bei Injektion eine ß-adrenergieehe Blockierungswirkung besitzen. Die ß-adrenergische Blockierungswirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch Verabreichung verschiedener Dosen von Isoproterenol nach Behandlung des Versuchstiers mit den erfindungsgemäßen Verbindungen bestimmt. Es wurde gefunden, daß die Ansprechempfindlichkeit der Herzkonträktionskraft und der Herzschlaggeschwindigkeit gegenüber Isoproterenol durch die erfindungsgemäßen Verbindungen in verschiedenem Ausmaß, je nach der verabreichten Dosis, blockiert wird. Als Beispiel für die ß-adrenergische Blockierungswirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde das 5-[3-(tert.-Butylamino)-2-hydroxypropoxy]tetralon-hydrochlorid anästhesierten Hunden in einer Dosis von 6,7 Ug/kg intravenös verabreichte Dann wurde den Hunden 0,3 ug/kg .Isoproterenol gegeben. Die Verbindung konnte J?0 % der Isoproterenolwirkungen auf die Herzfrequenz des Hundes unterdrücken.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind brauchbar, wenn ß-adrenergische Blockierungsmittel, z. B. Propranolol, indiziert sind, beispielsweise in den Fällen von Angina pectoris, Herzarrhythmien und anderen ischämischen Zuständen.

Die Dosierung kann entsprechend dem Alter, dem Geschlecht, dem Körpergewicht und der Spezies des zu behandelnden Säugetiers variiert werden und sie liegt bei oraler Verabreichung oder bei Injektion in dem Bereich von etwa 0,1 bis etwa 1 mg/kg Körpergewicht ·

In den Rahmen der vorliegenden Erfindung gehören auch die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen, beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate oder die von organischen Säuren abgeleiteten Salze, wie z. B. die Lactate, Salicylate und dgl.

Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die d- oder 1-optischen Isomeren oder die racemische Mischung sowie ihre oben beschrie-

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benen Salze oder Derivate.

Selbstverständlich gehören auch "bestimmte Derivate dieser Verbindungen* wie z. B. die O-Ester, die von Säuren des Typs Z-COOH abgeleitet sind, worin Z einen gegebenenfalls durch nicht mehr als 20 Kohlenstoffatome substituierten Alkyl-, Alkenyl- oder Arylrest bedeutet, in den Rahmen der vorliegenden Erfindung« Außerdem gehören dazu die Derivate, die von der Ketogruppe in der 1-Stellung mit Reagentien, wie z. B. Hydroxylamin, Semicarbazid, Thiosemicarbazid, Hydrazin und substituierten Hydrazinen gebildet werden. Ferner gehören dazu geeignete Derivate der Seitenkette, wie z. B. das Oxazolidin oder Oxazolidinon der allgemeinen Formel

0-CH₀-CH-CH₀

²I I ²

in der Rq und Rq zusammen 0 oder Rg und Rq getrennt jeweils ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Alkylgrup pe, wie z. B. eine Methylgruppe usw., eine Aralkylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeuten.

Ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Dosierungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen, die zur oralen oder parenteralen Verabreichung geeignet sind«, Diese zur oralen Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Dosierungsformen können in Form von Tabletten, Kapseln, wäßrigen oder öligen Lösungen und dgl« und Suspensionen vorliegen, die nach dem Fachmann bekannten Methoden leicht compoundiert werden können. Beispielsweise können Tabletten hergestellt werden, indem man den ausgewählten aktiven Bestandteil mit bekannten pharmazeutischen Hilfsstoffen, wie z. B. Calciumphosphat, Lactose, Mannit vermischt, mit Agentien, wie z. B. Akazin oder einer Gelatinelösung granuliert und dann zu,tabletten verpreßt. Diese Verbindungen können auch so formuli^fr herden, daß sie eine Depotwirkung

0 0 9 8ii/^k Ο 5

in dem Tierkörper ergeben. Die zur pärenteralen Verabreichung geeigneten Dosierungsforraen können hergestellt werden, indem man den ausgewählten aktiven Bestandteil in einem parenteral verträglichen Hilfsstoff, wie z. B, sterilem Wasser, einer sterilen Salzlösung, öl und dgl», löst oder suspendiert.

Um das therapeutische Spektrum der erfindungsgemäßen Verbindungen zu verbreitern, können sie auch mit Sedativa, wie z. B. Phenobarbital, Analgetika, wie z, B. Aspirin oder cardiovascularen Mitteln, wie z. B. Pentaerythrittetranitrat, Pentaerythrittrinitrat usw.ι kombiniert werden.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Es ist dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

II

in der R,, R^t E₁-, Rg die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und auf die Fälle beschränkt sind, in denen in der 5-, 6- oder 7· Stellung eine OH-Gruppe steht,
mit einer Verbindung der Formel

X-OH₂-CHOH-CH₂X III

oder einer Verbindung der Formel

X-CH₂-CH-CH₂ Vf

worin X = Halogen, wie z. B. Cl,

umgesetzt wird unter Bildung von Verbindungen der Formel

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1948U4

und

0-CH₂-CHOH-CH₂Cl

OCH₂-OH-

CH.

Allgemein gesprochen bedeutet das, daß die AusgangsmaterialienII und III oder II und IV entweder ohne Lösungsmittel miteinander unter Rückfluß gekocht oder bei Raumtemperatur in einer alkoholischen Lösung, die einen geringen Überschuß (1,1 Mol) einer Base, wie z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder Natriummethyl at enthält, umgesetzt wird unter Bildung der entsprechenden Zwischenprodukte der Formeln V und VI. Die so erhaltenen Zwischenprodukte V und VI werden dann beispielsweise durch Kochen unter Rückfluß mit dem geeigneten Amin der allgemeinen formel NHR^R₂, worin R^ und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, behandelt· Zu geeigneten Lösungsmitteln für diese Umsetzungen gehören beispielsweise niedere aliphatische Alkohole, wie z· B. Methanol, Äthanol und dgl» Die gewünschten Endprodukte werden nach bekannten Methoden gewonnen.

Das Auegangsphenol II wird erhalten, indem man den entsprechenden Itaer, der im Handel erhältlich ist, mit Bromwasserstoff in Essigsäure behandelt.

Es wurde gefunden, daß es unter den zur Herstellung der erfindungagemäßen Verbindungen angewendeten Bedingungen nicht möglich ist, die Seitenkette an der 8-Stellung zu befestigen.

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Weitere Merkmale der vorliegenden Erfindung sind die Bereitstellung von Verfahren zur Herstellung der verschiedenen oben beschriebenen Derivate, einschließlich der Oxazolidine und Semicarbazone. Die Umwandlungsverfahren sind bekannt und dem Fachmann leicht zugänglich.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie jedoch darauf zu beschränken. Alle Temperaturen sind in °0 angegeben.

Beispiel 1

CH-

2,2-Dimethyl-6-methoxy-1-tetralon

71 g NaH-Pulver (1,48 Mol) in Form einer 50 %igen ölsuspension werden in einen 2-Liter-Dreihalskolben gegeben. Das Pulver wird mit zwei 300 ml-Portionen Petroläther verrieben und die oben stehende Flüssigkeit wird auf ein Stück Trockeneis dekantiert. Dann werden 200 ml Toluol und anschließend 200 ml DMF zugegeben. Anschließend werden 60 g (34-0 mMol) 6-Methoxy-tetralon schnell in 250 ml DMF gegeben, dem dann 200 g (1,41 Mol) OH₅J zugesetzt werden. Die Temperatur wird durch sorgfältige Verwendung eines Eisbades zwischen 32 und 37° gehalten. Die Reaktionsmischung wird dick, wobei ein Niederschlag von NaJ ausfällt· Wenn das gesamte CH^J zugesetzt ist, wird das Eisbad entfernt und man läßt sich die Reaktionsmischung aufgrund der Reaktionswärme auf bis zu 62°C erwärmen (an diesem Punkt wird ein Kühler verwendet). Die Reaktionsmischung wird an diesem Punkt schwach orange und auf 53°C abgekühlt, wobei an diesem Punkt die Temperatur allmählich absinkt.

Nach 1-stündigem Rühren wird die Mischung auf Eis gegossen, die

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19481U

wäßrige Lösung zweimal mit Toluol extrahiert und das Toluol mit Wasser gewaschen und über MgSO^ getrocknet. Die Toluolextrakte werden unter vermindertem Druck schnell destillierte Eine bei 98 bis 13O°/O,2 mm entnommene Fraktion von 58,6 g wird erneut destilliert unter Verwendung einer kurzen Vigreux-Kolonne und man erhält eine mittlere Fraktion bei 113 bis 119°/O,25 mm, n_D =

1,5547.	für	76	S₅H₁;	5°2	7	,90 0	1	1	5,67
Analyse	C	76	*• · >** ,44	H	7	,74	1		5,80
ber.:			,21		e i	spie		2
gef.:				B

HBr

Essigsäure'

2,2-Dimethyl-6-hydroxy-1-tetralon

25 g (124 mMol) 2,2-Dimethyl-6-methoxy-1-tetralon werden in ml 48 %ig'em HBr und 125 ml Essigsäure gelöst und 4 Std. lang unter Rückfluß gekocht. Zum Auffüllen auf 1800 ml wird siedendes Wasser zugegeben. Am nächsten Tag wird filtriert und aus Benzol/ Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 19,3 g (81 %), F. 137,5 bis 139,O°C (in der Kapillare).

Analyse für ^^^-^tPp

ber.: C 75,76 H 7,42 0 16,82 gef.: 76,05 7,52 16,85

Beispiel 3

+Cl-CH₂-CH-CH₂

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0-CH₂-CH-CH,

19Ä8HA

3— C 2,3-EpoxypiOpyloxy ) —1 —t et ralon

.Eine Lösung von 8,3 g NaOH in 36,5 ml Wasser wird mit 292 ml Äthanol verdünnt und dann werden 28,5 g 5-Hydroxy-cx-tetralon und 98 g Epichlorhydrin zugegeben. Die Mischung wird 16 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt und dann über das Wochenende stehengelassen. Die Lösung wird dann eingedampft und der Rückstand zwischen 180 ml Wasser und 250 ml Chloroform verteilt. Die abgetrennte wäßrige Schicht wird mit weiteren 100 ml Chloroform extrahierte Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt und ergeben 41 g Rückstand. Dieser wird in 280 ml Äther gelöst, abgekühlt und es werden 4,5 g Kristalle abfiltriert„ Das Filtrat wird abgestreift unter Bildung von 34 g und diese werden bei 136 bis 144°/0,08 mm destilliert unter Bildung von 26,1 g Produkt.

Beispiel 4

0-CH₂-CH-CH₂

5-(2«3-Epoxypropyloxy)-8-methoxy-1-tetralon

Zu einer Lösung von 1,55 g (38,8 mMol) Natriumhydroxyd in 50 ml Methanol werden 6,76 g (35»2 mMol) 5-Hydroxy-8-methoxy-1-«tetralon zugegeben. Nachdem eine Lösung erhalten worden ist, werden 32,4 g (350 mMol) Epichlorhydrin zugegeben und die erhaltene Mischung wird 17 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen der Reaktionsmischung in Vakuum unter Bildung eines flüssigen Rückstands wird das Rohmaterial in 100 ml Äther gelöst und die ätherische Lösung wird mit 3 x -50 ml Wasser extrahiert. Die Ätherlösung wird unter Verwendung von wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft unter Bildung eines öligen Materials_t das durch fraktionierte lüestillation weiter ge~

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reinigt wird; Ausbeute 4,32 g (50,1 %), F. 85 bis 88°, Kp. 200 bis 211°/0,6 mm.

Bei sp i e 1 5

O-GH₂
CH-OH

5«8-Dimethyl-7-(2 _% 3-epoxypropyloxy)-1-t etralon

Eine Mischung aus 40,0 g (210 mMol) 5,8-Dimethyl-7-hydroxy-1-tetralon, 828 ml (1,30 Mol) Epichlorhydrin, 12,6 g (232 mMol) Natriummethylat und 400 ml Methanol wird 48 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingedampft zu einem zurückbleibenden Syrup, der in 250 ml Äther und 25O ml 1 η Natriumhydroxyd gelöst wird. Die Ätherphase wird mit 1 χ 200 ml Wasser weiter gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Eindampfen des Äthers im Vakuum erhält man einen flüssigen Rückstand von mehr als dem theoretischen Gewicht, der durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt wirdj Ausbeute 33,3 g (60,7 %), Kp. 185 bis 185°/O,35 mm, P. 56 bis 60°.

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Beispiel 6

0-CH₀-CH- CH₀

^{1 2}V²

5-(2 _% 3-Epoxypropyloxy)-8-hydroxy-i-t etralon

Zu einer Lösung von 14,2 g (354 mMol) Natriumhydroxyd in 1 1 Methanol werden 57,3 g (322 mMol) 5,8-Dihydroxy-1-tetralon und 298 g (3,22 Mol) Epichlorhydrin zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 21 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum eingedampft unter Bildung eines rohes Öls, das in 800 ml Äther gelöst wird. Die ätherische Lösung wird dann mit 3 x 250 ml Was-.ser gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknete Beim Eindampfen der Ätherlösung im Vakuum erhält man eine quantitative Ausbeute von 5~(2,3-Epoxypropyloxy)-8-hydroxy-1-tetralon-Rohprodukt, das durch Destillation bei vermindertem Druck gereinigt wird; Ausbeute 52,6 g (69,9 %), Kp. 165 bis 175°/O,O6 mm, F. 65 bis 69°.

OH

0-CH₂-CH-CH₂

Beispiel 7

OH

HC1

5-(3~Cyclohexylamino-2-hydroxypropyloxy)-8-hydroxy-1-tetralonhydrochlorid

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Eine Mischung aus 9,79 g (41,9 mMol) 5-(2_t3-Epoxypropyloxy)-8-

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hydroxy-1-tetralon, 50 ml Cyclohexylamin und 50 ml Methanol wird 1 Std. lang unter Rückfluß gekocht. Nach dem Eindampfen der Reaktionsmischung, wobei das rohe Cyclohexylimino-Zwischenprodukt entsteht, wird das ölige Material in einer Mischung aus konzentrierter Chlorwasserstoff säure und Methanol (110 ml, 10 % Methanol) durch 41-stündiges Erhitzen bei Rückflußtemperatur hydrolysiert. Beim Eindampfen der Reaktionsmischung im Vakuum erhält man das Rohprodukt in Form des Hydrochloride, das durch Umkristallisation aus Methanol gereinigt wird; Ausbeute 4,90 g (31,5 %)» F. 195 bis 195°.
Analyse für C₁₉H₂₇NO₄-HOl

ber.: C 61,70 H 7,63 N 3,79 Cl 9,58 gef.: 61,84 7,65 3,58 9,78 Eine zweite Herstellung des Produkts ergibt ein analytisches Material mit einem F. von 201 bis 203°.

Beispiel 8

0-CH^CH—CH,

0-CH₂CH-CH₂NH'HCI HO C(CH,)_;

OH

,5-( 3-t ert. -Butylamino-2-hydroxypropyloxy ) -8-hydroxy-i -t etralonhydrochlorid

22 ml einer methanolischen Lösung von 5,50 g (23,5 mMol) 5-(2,3-Epoxypropyloxy)-8-hydroxy-1~tetralon und 22 ml tert.-Butylamin werden iStd, lang bei Rückflußtemperatur' erhitzt und dann im Vakuum eingedampft unter Bildung eines rohen flüssigen Produkts. Dieses Material wird in das Hydrochlorid umgewandelt und durch Umkristallisation aus Methanol/Äther gereinigt, wobei man eine analytisch reine Probe erhält j Ausbeute 4,53 g (56,0 %), F. 208 bis 212°.
Analyse für C, ,-,H₂₅NO^-HCl

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ber.:
gef.:

C 59,38 H 7,62 59,52 7,79

N 4,07 Cl 10,31 4,02 . 10,57

Beispiel 9

HO

0-CH₂CH-CH₂-NH-

^C^-Cyclohexylamino-2-hydroxypropyloxy)-8-methoxy-1-tetralonhydrochlorid

Wenn man eine Mischung aus 10,0 g (40,3 mMol) 5-(2,3-Epoxypropyloxy)-8-methoxy-1-tetralon und 50 ml Cyclohexylamin in 50 ml Methanol bei Rückflußtemperatur erhitzt, erhält man das rohe CyclohexyliminoZwischenprodukt, wenn die flüchtigen Stoffe aus der Reaktionsmischung entfernt werden. Beim Kochen unter Rückfluß einer Mischung des Imino-Analogen in 100 ml einer Methanol/6 η Chlorwasserstoffsäure-Mischung erhält man nach dem Eindampfen im Vakuum das rohe Hydrochlorid des erwarteten Produkts. Durch Umkristallisation aus einer Propanol/Äther-Mischung erhält man das analytisch reine, braune kristalline Produkt; Ausbeute 8,10 g (52,3 %), F. 178 bis 180°.
Analyse für C^HpqNO^-HCl

ber.: C 62,57 H 7,88 N 3,65 Cl 9,23 gef.: 62,46 7,95 3,60 |9,24

>,52

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OCH,

Beispiel 10

0 OCH,

OCH₂CH-

OCH₂CH-OH C

HCl

5-(1-tert.Butylamino-2-hydroxy-3-propyloxy)-8-methoxy~1-tetralon hydrochlorid

Eine Lösung, die 1,00 g (4,03 mMol) 5-(2,3-Epoxy-1-propyloxy)~8-methoxy-1-tetralon, 5 ^1 tert.—Butylamin und 5 ml Methanol enthält, wird 1 Std. lang zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen der Reaktionsmischung zu einem flüssigen Rückstand wird das Rohprodukt in das Hydrochlorid umgewandelt; Ausbeute 1,17 6 (80,9 %)» F. 185 bis 188° (Zers.). ümkristallisationen des kristallinen _> Stoffs aus Methanol/lther liefern die analytisch reine Probe;
Ausbeute 818 mg (56,7 %), *. 186 bis 190° (Zers.).
Analyse für C₁₈H₂₇NO^HCl

ber.i C 60,41 H 7,89 H 3,91 Cl 9,91
gef.: 60,58 7,87 3,71 9,80

9,97

Beispiel- 11

CH₂-NH^HCl

009813/19QS'

19481«

7-(3-Cyclopropylamino-2-hydroxy-1-propyloxy)-5,8-dimethyl~1- tetralon-hydrochlorid

Eine Lösung von 8,10 g (32,9 mMol) 5,8-Dimethyl-7-(2,3-epoxy~1-' propyloxy)-1-tetralon und 18 ml Cyelopropylamin in 150 ml Methanol wird 1 Std. lang zum Rückfluß erhitzt. Beim Eindampfen der Reaktionsmischung im Vakuum erhält man ein öliges Rohprodukt, das wie das Hydrochlorid aus Methanol/Äther gereinigt wird; Ausbeute 6,18 g (52,4
Analyse für
ber.: C 63,61
gef.: 63,75

P. 178 bis 181

H	7	•71	K	3,	1	12	Cl	10	,43
	7	,96			88		MO LiO	,22
							,25
B	e i	s ρ	i e	12

0-CH₂ CHOH CH₂-NH

5 »8-Dimethyl-7~ ( 3-cyc lohexylamino-2-hydroxy->1 -propyloxy ) -1 -tetralon—hydrochlorid

Eine Mischung, die 10,0 g (40,7 mMol) 5»8-Dimethyl-7-(2,3-epoxy-1-propyloxy)-1 -tetralon, 20 ml Cyclohexylamin und 20 ml Methanol enthält, wird 2 Std. lang bei Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Eindampfen der Reaktionsmischung im Vakuum, welche einen ölrückstand ergibt, wird das Rohprodukt in das Hydrochlorid umgewandelt. Der dunkelgelbe kristalline Feststoff wird aus Methanol umkristallisiert und ergibt die analytische Probe; Ausbeute 7,55 6 (48,4 %), P. 238 bis 240° (Zers.).

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1948H4

Analyse für C₀₄H,,

■■' ■ el p«

ber.: C 65,87

gef.: 65,85

8,69 8,46

3,66
3,77

Cl

9,26 8,99 8,98

B e i s

0-CH₂
CHOH
CH₀NHCH 2

CHCH_x ι 3

CH,

5«8-Dimethyl-7-(3-isobutylamino~2~hydroxy-1-propyloxy)-1-tetralon-fumarat

Eine Mischung aus 10,1 g (39,5 mMol) destilliertem 5,8-D.imethyl-7-(2,3-epoxypropyloxy)-1-tetralon, 100 ml Isobutylamin und 100 ml Methanol wird 2 1/2 Std. lang bei Rückflußtemperatur erhitzte Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingedampft und man erhält einen öligen Rückstand, der in das Fumarat-Salz umgewandelt wird; Ausbeute 7,77 g (52,2 %), F₀ 174 bis 178° (Zers.). Der dunkelgelbe Feststoff wird aus 2-Propanol umkristallisiert unter Bildung des analytisch reinen Produkts; Ausbeute 5,90 g (39,6 %), F. 180 bis 183° (Zers.).

Analyse für C₁₉H₂₉NO₅* 1/2 C₄H₄O₄
ber.: C 66,82 H 8,28 N 3,71 gef.: 66,75 8,38 3,90

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Beispiel 14

0-CH₀CH-CH₀-

²\/ ²

OH

0-CH₀CHCH₀ 2 ι 2

NH

518~Dimethyl-7-(3-tert.butylamino-2-hydroxy-i-propyloxy)-1-tetralon-hydrochlorid

Eine Reaktionsmischung, die 10,5 g (42,7 mMol) 5,8-Dimethyl-7-(2,3-epoxypropyloxy)-1-tetralon, 30 ml tert.-Butylamin und 30 ml Methanol enthält, wird 2 1/2 Std. lang unter Rückfluß gekocht. Beim Eindampfen der Reaktionsmischung im Vakuum erhält man in quantitativer Ausbeute das flüssige Produkt, das in das Hydrochlorid umgewandelt wird; Ausbeute 12,8 g (84,2 %), F. 234 bis 237 (Zers.). Der dunkelgelbe Stoff wird aus Methanol/Äther umkristallisiert und man erhält die analytisch reine Probe; Aus

beute 7	,80	g (51,3	%),	P.	236	bis	240	υ
Analyse	für	^C19^H29^]		ICl
ber,:	C	64,12	H	8	,50	N	3,	94
gef.:		64,24		8	,48		3»	79

(Zers.).

Cl

9,96 ,18 ,00

Beispiel 15

XHC

OCH₂CHCH

C.

0-CH₀CHCH₀NHCH ^{d d} ι

^•_y8-Dimethyl-7-(2-hydroxy-3C2-propylamino]-propyloxy-1-tetralonfumarat

Eine Mischung aus 8,48 g (34,4 mMol) destilliertem 5,8-Dimethyl-

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7-(2,3-epoxypropyloxy)-1-tetralon, 20 ml Methanol und 30 ml Isopropylamin wird 2 1/2 Std. lang zum Bückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen der Reaktionsmischung im Vakuum erhält man einen ölrückstand, der in das rohe Fumaratsalz umgewandelt wird; Ausbeute 8,96 g (61,8 %), F. 85 bis 95° (Zers_e). Nach der ümkristallisation des Stoffs aus 2-Propanol, das 0,5 % Fumarsäure enthält, erhält man das analytisch reine Produkt, Ausbeute 6,32 g (43,7 %), F. 155 bis 157° (Zerso).

Analyse	für	ί	C₁	8¹^¹	tfO,<	7	4°4	N 3	i e 1	,32
ber.i	C	{	62	,69	H	(7	,41	3		,05
gef·.·		'63	,02		17	,53
	63	,03		e i	,55	16
			B	s ν

5-(3-Cyclohexylamino-2-hydroxy-1-propylox^-1-tetralon-hydrochlorid

Eine Mischung aus 9,63 g (44,2 mMol) 5-(2,3-Epoxy-1-propyloxy)~ 1-tetralon, 30 ml Cyclohexylamin und 30 ml Methanol wird 2 Std. lang unter Rückfluß gekocht. Nach dem Eindampfen der Reaktionsmischung im Vakuum erhält man ein öliges Rohmaterial, das in Form seines Hydrochloride durch ümkristallisation aus Methanol gereinigt wird; 6,62 g, F. 265 bis 270°. Die Analyse ergibt, daß es sich bei dem Stoff um das Dihydrochlorid des 1-Cyclohexyliminoderivatsdes gewünschten Produkts handelt. Analyse für Cpt-HxoNpOo*2HCl

ber. j C 63,69 H 8,54 N 5,92 Cl 14,99 gef..· 63,92 8,61 6,02 . f14,62

114,89

Das Imino Zwischenprodukt wird dann in 140 ml einer Mischung aus Methanol und 2 η HCl (1 : 1) 1 Std. lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen dieser Reaktionsmischung im Vakuum erhält man 6,14 g (39,4- %) des rohen Ketonprodukts, F. 218 bis 225°, das durch Ümkristallisation aus Methanol gereinigt wird; Ausbeute 4,65 g (29,8 #), F. 222 bis 223°.
Analyse-für C„_nH_ooWQ,»HCl

00981371905

ber.:

C

64,

49

H

7

,98

N

3

1

,96

Cl .

10

,02

gef.:

64,

55

7

,87

4

,06

f ⁹

,83

I 9

B

e i

s ρ

i e

V

0-CH₀CH-GH₀NHC(CH,)_O 2, 2 j 5 2

HO

CH₂OH

5- { 3- C (1-Hydroxy-2-meth;srl-2-prop.yl) amino] -2-hydroxy-i-propyloxyj 1-tetralon-hydrochlorid

Eine Mischung aus 5,18 g (25,8 mMol) 5-(2,5-Epoxy-1-propyloxy)-1-tetralon, 11,5 g (128 mMol) 2-Amino-2-methylpropanol und 50 ml Methanol wird 1 Std. lang "bei Bückflußtemperatur erhitzt* Nach dem Eindampfen der Eeaktxonsmischung im Vakuum, welche das Rohprodukt in Form eines Öls ergibt, wird der Stoff 1 1/2 Std. lang in einer Mischung aus 6 η Chlorwasserstoffsäure und Methanol (4:1) erhitzt, um jede Iminogruppe zu entfernen, die sich während der anfänglichen Umsetzung gebildet haben könnte. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingedampft unter Bildung des rohen festen Hydrochloride des gewünschten Produkts. Durch Umkristallisation aus Äthanol/lther erhält man die analytisch reine Probe in guten Aus

beuten; Ausbeute 6,04 g (68,7 %), Analyse für C₁₇H₂₅NO₄-HCl
ber.: C 59,58 H 7,62 N 4,07 gef.: 59,31 7,67 4,11

180 bis 185

10,51 10,40 42

(10,

I10,

009813/1905

1948H4

Be i s ρ i e 1 18

OH

O-CH

5<8-Dimethyl--7-C(3-cyclohexyl-5-oxazolidinyl)methoxy]-1-tetralonhydrochlorid

Eine Mischung aus 2,98 g (8,59 mMol) 5,8-Dimethyl-7-(3-cyclohexylamino-2-hydroxypropyloxy)-1-tetralon, 1,32 ml 40 %igem wäßrigem Formaldehyd und 21 ml Äthanol wird 1 1/2 Std. lang unter Rückfluß erhitzt. Nach der Zugabe von weiteren 1,32 ml wäßrigem Formaldehyd zu der Mischung läßt man die Reaktionsmischung weitere 20 1/2 Std. lang unter Rückfluß kochen« Dann wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft unter Bildung eines ölrückstands, der in 25 ml Äthylacetat gelöst und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird. Beim Eindampfen des Äthylacetats erhält man ein öliges Rohprodukt, das über das Hydrochlorid durch Umkristallisation aus Methanol/Äther gereinigt wird; Ausbeute 2,23 g (65,8 %), F₀ 179 bis 184°.

Analyse für C₂₂H^₁NO,^#HC1

ber.: C 67,07 H 8,19 N 3,56 Cl 9,00 gef.: 67,13 8,30 3,58 f8,75

8,92

0 0 9 813/1905

1948H4

Beispiel 19

0-CHoCH-CH₀ 2| ι 2

2, 1

OCH₂CH-CH₂

HNC(CH,) 5

0 N-C(CH,),'HCl

5-C(3-tert.-Butyl-^-oxazolidinyQmethoxyl-i-tetralon-hydrochlorid

Eine äthanolische Lösung (3,2 ml) von 460 mg (1,58 mMol) 5~(3~ tert.-Butylamino-2-hydroxypropyloxy)-1-tetralon und 0,2 ml 40 %igem wäßrigem Formaldehyd wird 3 1/2 Std, lang unter Rückfluß gekocht. Es werden weitere 0,2 ml des wäßrigen Formaldehyds zu der Reaktionsmischung zugegeben und insgesamt 21 Std. lang weiter unter Rückfluß gekocht· Nach dem Eindampfen der Reaktionsmischung im Vakuum erhält man einen ölrückstand, der "beim Verreiben mit Äther kristallisiert; das rohe HGl-SaIz wird aus Methanol/Äther umkristallisiert und ergibt den analytisch reinen Stoff; Ausbeute 291 mg (54,2 #), F. 139 bis 144° (Zers.). Analyse für C„_oH_oc:N0 ·HCl

ber.:

C

I
63

O £1P
,61

H

7

,71

N-

4

1

,12

Cl

10

,43

gef.:

63

,74

7

,99

3

,97

MO

,36

lio

,44

B e

i

s ρ

i e

20

0-CH₀CH-CH₀ ²I ' ²

HO

HNC(CH_x);

0-CH₂CH-CH₂NC(GH,), ^H0 O=C-O

009S13/190S

1948HA

0-CH₂CH-CH₂

5-[ (3-tert .Butyl-2-oxo-5--oxazolidinyl)methoxy3-1-tetralon

Zu einer Lösung von 9,17 g (31,6 mMol) 5-C3-(tert.-Butylamino)-2-hydroxypropyloxy]-1-tetralon in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran werden bei 0° 4,05 g (40,0 mMol) Triäthylamin und 5,50 g (35,0 mMol) Phenylchlorformiat zugegeben und c?.ie erhaltene Mischung wird 19 1/2 Std. lang bei Räumtemperatia? gerührt» Dann wird das erhaltene N-Carbophenoxy-Zwischenprodukt 22 Std. lang bei Rückflußtemperatur mit 2,05 g (38,0 mMol) Natriummethylat in 100 ml Toluol erhitzt. Nach der Extraktion der Reaktionsmischung mit 1n NaOH (2 χ 50 ml) wird die organische Phase mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem rohen Feststoff eingedampft. Die Umkristallisation des Produkts aus Tetrachlorkohlenstoff liefert die weiße kristalline, analytisch reine. Probe; Ausbeute 6,65 g (66,5 %), F. 132 bis 135°. Analyse für C„_QH_o,N0..

ber.: C 68,12 H 7,31 N 4,41 gef.: 67,98 7,31 4,!

Beispiel 21

+ ClCH₂-QH-CH₂

009813/1905

19481U

(00H₂-OH-OH₂)

oder

OCH₀CH-CH₀Cl) 27 2

OH

3-(Tetralon-5-oxy)-1,2-epoxy-propan ^-(Tetralon-3-*oxy)-1-chlor-2-li.Ydroxy-propaii

13t⁸ B 5-Hydroxytetralon werden in 75 ml Epichlorhydrin gelöst und die Losung wird 44 Std. lang unter Rückfluß gekocht. Das überschüssige Epichlorhydrin wird im Vakuum durch Erhitzen auf einem Wasserbad entfernt und der Rückstand wird in einer Mikrodestillationsapparatur mit kurzem Weg destilliert und man erhält 5 Fraktionen, Kp. 160 bis 210°/0,2 mm. Alle haben eine starke Keton-Abs-orption und die beiden letzten haben auch eine starke Hydroxyl-Absorption. In früheren Versuchen wurde ermittelt, daß die niedrige Hydroxylabsorption parallel zur niedrigen Chloranalyse und die hohe Hydroxylabsorption parallal zur hohen Chloranalyse lauft; daraus wird abgeleitet, daß eine Mischung aus der Epoxy-Verbindung und Chlorhydrin erhalten worden ist. Diese Fraktionen werden vereinigt und zur Umsetzung mit Aminen verwendet«

Beispiel 22 (OCH₂-CH-CH₂Cl)
¹ OH

COH₂OH-OH₂)

oder +HNC(CH,), 009813/1905

8T44

CH₂CH-CH

OH MC(CH_x).

HCl

5"C 3-(t ert.Butylamino)-2-hydroxypropyloxy]t etralon

6 ml der Mischung der Epoxy- und Chlorhydrin-Verbindungen werden in 100 ml 95 %igem Alkohol gelöst und es werden 24 ml t-Butylamin zugegeben und die Mischung wird 2 Std. lang auf einem Dampfbad unter Rückfluß gekocht. Dann wird das Lösungsmittel abgestreift, der Rückstand mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und Äther verrieben und es werden 9,2 g der Base abfiltriert. Dieser Stoff wird mit alkoholischer HCl behandelt und das ausgefallene NaCl wird abfiltriert. Die Lösung wird abgestreift und der Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert, P_e 170 bis 171⁰C.

Nach zwei Umkristallisationen aus Acetonitril erhält man einen ϊ. von 226 bis 228°C.

Beispiel 23

oder

(0-CHpCH-CH₀Cl) OH

+"' Isopropylamin

OH
OCh₂CH-CH₂NHCH

.CH₃ HCl

00981371905

19A8UA

5-C2-Hydroxy-^-(isopropylamino)propyloxy3tetralon

7 ml der Mischung aus der Epoxy- und der Chlorhydrinverbindung werden in 100 ml 95 %igem Alkohol gelöst und es werden 28 ml Isopropylamin zugegeben und die Lösung wird 2 Std. lang unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird abgestreift und der Rückstand mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung verrieben, mit Äther, der mit Wasser gewaschen wurde, extrahiert und getrocknet. Es wird die errechnete Menge an alkoholischer HCl zugegeben, um das Hydroehlorid zu bilden, das abfiltriert wird (4 g). Nach/Ümkristallisationen aus Alkohol erhält man die analytische Probe, F. 198,5 bis 199,5°.

Beispiel 24 OCH₂CH-CH₂

+ Isopropylamin

+ HCl ^-

OH
OCH₂CH-CH₂NHCH .HCl

^CH,

3,4-Dihydro-5-C 2-hydroxy-3-(isopropylamino)propyloxy3-1(2H)-naphthalinon-hydro chlorid

26,1 g (0,12 Mol) Epoxyd, 34,8 g (0,59 Mol) Isopropylamin in 121 ml 95 %igem Äthanol werden 40 Minuten lang unter Rückfluß gekocht. Die gesamte Lösung wird abgestreift und ergibt einen Rückstand, der aus 240 ml Cyclohexan umkristallisiert wird unter Bildung von 29,5 g Produkt, F. 77 bis fO°. Dieses wird in 135 ml Chloroform gelöst und es wird HCl-Gas eingeleitet bis die Lösung sauer ist. Dann werden 25 ml Äther zugegeben und das Rühren so

009813/1905

19A8UA.

lange fortgesetzt "bis Feststoffe ausfallen. Es werden weitere 240 ml Äther zugegeben und das Rühren eine Zeit lang fortgesetzt, filtriert, mit Äther gewaschen und getrocknet unter Bildung von 33 g Produkt, F. 195 "bis 197,5°. Nach der Fmkristallisation aus 320 ml absolutem Äthanol erhält man das Produkt, F. 196,5 bis 198°.

Beispiel 25

OCH₀-CH-CH₀

² V ²

+ HNC(CH + HCl

0-CH₀-CH-CH ι 2 ι ι

OH HHC(CH₂) O

•HC1

5 -tert .-But jlamino)-2-hydroxjproT>yloxy]~3,^/t--dihydro-1 (2H)-naphthalinon

20,1 g (0,918 Mol) Epoxyd, 35 g tert.-Biitylamin in 90 ml 95 %igem Äthanol werden 40 Minuten lang unter ßiickfluß gekocht. Die Gesamtlösung wird abgestreift und ergibt einen Bückstand, der aus 90 ml Cyclohexan kristallisiert unter Bildung von 25,8 g Produkt, F₀ 84 bis 86°. Dieses wird in 115 ml Chloroform gelöst und es wird HCl-Gas eingeleitet bis die Lösung sauer ist, abgekühlt und mit 17 ml Äther verdünnt. Nach dem Abtrennen der Kristalle werden weitere 2,5 ml Äther zugegeben und das Rühren eine Zeit lang fortgesetzt· Die Kristalle werden abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet und man erhält 28 g Produkt, F. 223 bis 225°. Nach der Umkristallisation aus absolutem Äthanol erhält man ein Produkt mit einem F. von 223,5 bis 225,5°.

909813/1905

_₂₇_ 19481U

Es ist klar, daß die vorstehende Beschreibung lediglich der Erläuterung der Erfindung dient und daß zahlreiche Abänderungen vorgenommen werden können,»ohne den Rahmen der vorliegenden Erfindung zu verlassen.

009813/1905

Claims

-28- 19481U

Fat en tan sprüche

1. 3 j4—Mhydronaphthalinonoxy-2-hydroxy-propyl-derivate, kennzeichnet durch die allgemeine Formel

(D

3 1 > I 6 I ,2 Il / N < >
E₄ Λ

in der R,. ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen,

E₂ eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, eine CycIoalkylgruppe mit nicht mehr als 7 Kohlenstoffatomen, eine Aralkyl- oder eine substituierte Aralkylgruppe,

B, und R^, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, die Gruppe ÖR„, in der R„ eine Alkylgruppe mit . nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen ist, eine Niedrigalkenyl-, Aralkyl- oder substituierte Aralkylgruppe_$

Rc und Rg ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Aralkyl-

gruppe bedeuten und

in der die Propanolamin-Seitenkette in 5-» 6- oder 7-Stellung des aromatischen Rings steht,

sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze, ihre O-Ester, ihr Oxim, Semicarbazid, Thiosemicarbazid, Hydrazon, ihre substituierten Hydrazone, ihr Oxazolidin und ihre Oxazolidinonderivate.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

009813/1905

19481U

0-CH₂-CHOH-CH₂-N

in der R* ein Wasserstoffatom,

R₂ eine verzweigte Niedrigalkyl- oder Cycloalkylgruppe,
R,, R^, R₁- und R^ ein Wasserstoffatom bedeuten und
in der die Propanolamin-Seitenkette in 5-, 6- oder 7-Stellung des aromatischen Kerns steht,

sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze, ihre O-Ester, ihr Oxim, Semicarbazid, Thiosemicarbazid, Hydrazon,
ihre substituierten Hydrazone, ihr Oxazolidin und ihre Oxazolidinonderivate·

3· Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel 5-(3-Cyclohexylamino-2-hydroxypropyloxy)-8-hydroxy-1-tetralon.

4. Verbindung nach Anspruch 1,. gekennzeichnet durch die Formel 5-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropyloxy)-8-hydroxy-i-tetralon.

5. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel 5-(3-Cyclohexylamino-2-hydroxypropyloxy)-8-methoxy-1-t etralon.

6. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel 5-(1-"tert.-Butylamino-2-hydroxy-3-propyloxy)-8-methoxy-1-tetralon.

7. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel 7-(3-Cyclopropylamino-2-hydroxy-1-propyloxy)-5,8-dimethyl-1-tetralon.

8. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel 5,8-Dimethyl-7-(3-cyclohexylamino-2-hydroxy-1-propyloxy)-1-tetralon·

009813/1305
9» Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die formel

1948U4.

— 30 5»8-Dimethyl-7-(3-isobutylamino-2-hydroxy-1-propyloxy)-1-tetralon.

10. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel 5,8-Dimethyl-7-(3-tert, -butylamino-2-hydroxy—1-propyloxy)-1-tetralon.

11. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel 5,8-Dime thyl-7- ( 2-hydroxy-3 C 2-propy lamino 3 propyloxy) -1 -1 etralon.

12. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel 5-(3-Cyclohexylamino-2-hydroxy-1-propyloxy)-1 -tetralon.

13· Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel 5- f 3-CC"Hydroxy-2-methyl-2-propyl)amiEioi-2-hydroxy-1-propyloxy]-1-tetralon.

» Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel 5«8-Dime thyl-7- Ef^-cyc lohexyl- 5-oxazo lidinyl }methoxy] -1 -t etralon ·

15· Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel 5-1 ( 3-t ert · -Butyl- 5-oxazo lidinyl )met hoxy] -1-tetralon ·

) 16. Verbindung nach Anspruch 1₁ gekennzeichnet durch die Formel -tert .-Butyl-2-oxo-5-oxazolidinyl)methoxy3-1-teträlon.

17· Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel 5-C3-(tert.-Butylamino)-2-hydroxypropyloxy3tetralon.

18. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel 5- C 2-Hydroxy-3-( isopropylamino ) propyloxy3 tetralon.

19· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen
Formel

009813/1905

^Η\. (I) TU

in der E,- ein Wasserstoff atom oder eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen,

Bo eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit nicht mehr als 7 Kohlenstoffatomen, eine Aralkyl- oder substituierte Aralkylgruppe und

B₃. und E^, jeweils ein Wasserst off atom, eine Hydroxylgruppe, die Gruppe OB«, in der E„ eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen/ eine Niedrigalkenyl-, Aralkyl-, substituierte Aralkylgruppe,

B₁. und Bg ein Wasserstoff atom, eine Alkyl- oder Aralkyl-. gruppe "bedeuten, und

in der die Propanolamin-Seitenkette in 5-ι 6- oder 7-Stel-

lung des aromatischen Eingesteht,

dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

(H)

in der B^, E^, B₁- und Bg die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

X-CH₂-CHOH-CH₂X

oder 009813/1905

(III)

■= 32 X-CH^-CH-CH^

(IV)

worin X ein Halogenatom bedeutet,

umgesetzt und anschließend die dabei erhaltenen Reaktionsprodukte mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der R₁ und R₀ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umgesetzt werden.

2Oo Verfahren nach Anspruch 191 dadurch gekennzeichnet, daß als Verbindung der Formel II 5-Hydroxy-tetralon, als Verbindung der Formel III Epichlorhydrin und als Verbindung der Formel NHR₁R₀ t-Butylamin verwendet werden, wobei als Produkt 5-C3-(tert_e-Butylamino)-2-hydroxypropyloxy]tetralon erhalten wird.

21 ο Verbindung der allgemeinen Formel

0-CH₂-CHOH-CH₂Cl

(V)

in der R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen,

R₂ eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit nicht mehr als 7 Kohlenstoffatomen, eine Aralkyl- öder substituierte Aralkylgruppe und

R, und R^ jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, die Gruppe OR_n, in der R_n eine Alkylgruppe mit nicht

ι ( ist, mehr als 6 Kohlenstoffatomen / eine Niedrigalkenyl-, Aralkyl-, substituierte Aralkylgruppe,

Er und Rg ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeuten, und

009813/1905

. „ . 1948H4

- 35 in der die Propylhydroxy-Seitenkette in 5-» 6- oder 7-

Stellung des aromatischen Kerns steht. 22. Verbindung der allgemeinen Formel

0-CH₂CH-CH₂

V (VI)

in der IL ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen,

R₂ eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit nicht mehr als 7 Kohlenstoffatomen, eine Aralkyl- oder substituierte Aralkylgruppe,
R, und R^, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, die Gruppe OR_n, in der R_n eine Alkylgruppe mit nicht

f f ist« mehr als 6 Kohlenstoffatomen/ eine Niedrigalkenyl-, Aralkyl-, substituierte Aralkylgruppe,

R₁- und Rg ein Wasser stoff atom, eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeuten und

in der die Propylhydroxy-Seitenkette in 5-» 6- oder 7-Stellung des aromatischen Kerns steht.

23. Verwendung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 18, 21 und 22 als ß-adrenergisches Blockierungsmittel im Tierkörper, dadurch gekennzeichnet, daß sie dem Tier in einer wirksamen Menge verabreicht werden.

24. Verwendung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung in einer Dosis von etwa 0,1 bis 1 mg/kg Körpergewicht des Tieres verabreicht wird.

25. Verwendung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß dem

Tier 5-C3-(tert.-Butylamino)-2-hydroxypropyloxy}tetralon

009813/1905

'19481U

eines seiner pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze, verabreicht wird.

OQ9813/1SQ5