DE1210825B

DE1210825B - Verfahren zur Herstellung von 11, 12-Epithio-steroiden der Pregnanreihe

Info

Publication number: DE1210825B
Application number: DES85275A
Authority: DE
Inventors: Taichiro Komeno; Junichi Kawanami
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1962-05-18
Filing date: 1963-05-17
Publication date: 1966-02-17
Also published as: GB993760A

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Deutsche Kl.: 12 ο - 25/05

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

1 210 825
S85275IVb/12o
17. Mai 1963
17. Februar 1966

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 11,12-Epithio-steroiden der Pregnanreihen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine entsprechende 11^-Thiocyan-12a-hydroxy- oder llß-Hydroxy-na-thiocyan-Verbindung in an sich bekannter Weise, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz von im Molekül vorhandenen, unter den Reaktionsbedingungen nicht inerten Gruppen, mit einem Acylierungsmittel behandelt und das erhaltene acylierte Thiocyanhydrin in ebenfalls an sich bekannter Weise mit einem basischen Mittel umsetzt.

Die als Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten Thiocyanhydrine, d.h. die 11 β-Thiocyan- 12a-hydroxy- oder 11/S-Hydroxy-12a-thiocyan-steroide der Pregnanreihe besitzen eine der folgenden Teilformeln:

OH

SCN

NCS

und HO

Die Thiocyanhydrine umfassen z. B. die Steroide mit einer der folgenden Formeln:

CH₃

und

HO

worin A und A' je eine Methylengruppe, eine Carbonylgruppe, eine ketalisierte Carbonylgruppe, wie eine Niederalkylendioxymethylen-, z. B. die Äthylendioxymethylen -, Propylendioxymethylengruppe oder eine Di(nieder)alkoxymethylengruppe, z. B. die Dimethoxymethylen- oder Diäthoxymethylengruppe, eine Oxymethylengruppe oder eine acylierte Oxymethylengruppe, wie eine Niederalkanoyloxymethylen-, z. B. die Acetyloxymethylen-, Propionyloxymethylen- oder Butyryloxymethylengruppe bedeuten; eine Doppelbindung kann zwischen der 5-Stellung und der angrenzenden Stellung zu dieser vorhanden sein.

Verfahren zur Herstellung von
11,12-Epithio-steroiden der Pregnanreihe

Anmelder:

Shionogi & Co., Ltd., Osaka (Japan)

Vertreter:

Dr.-Ing. Dipl.-Ing. R. Poschenrieder

und Dr.-Ing. Dipl.-Ing. E. Boettner,

Patentanwälte,

München 8, Lucile-Grahn-Str. 38

Als Erfinder benannt:

Taichiro Komeno,

Junichi Kawanami, Osaka (Japan)

Beanspruchte Priorität:

Japan vom 18. Mai 1962 (20592)

Erfindungsgemäß wird das Ausgangs-Thiocyanhydrin in an sich bekannter Weise der Acylierung unterworfen unter Verwendung eines organischen oder anorganischen Acylierungsmittels, wie eines anorganischen Acylierungsmittels, wie eines HaIogenierungsmittels, z. B. Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentachlorid, eines Niederalkanoylierungsmittels, z. B. Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Acetylchlorid, Propionylchlorid, eines Benzoylierungsmittels, z. B. Benzoylchlorid, Benzoylbromid, eines Niederalkansulfonylierungsmittels, z. B. Methansulfonylchlorid, Äthansulfonylchlorid, eines Benzolsulfonylierungsmittels, z. B. Benzolsulfonylchlorid, Benzolsulfonylbromid, oder eines Niederalkylbenzolsulfonylierungsmittels, z. B. Toluolsulfonylchlorid, Xylolsulfonylchlorid. Obschon die genannten Acylierungsmittel gleichwertig verwendet werden können, ist die Verwendung eines Niederalkansulfonylierungsmittels oder Niederalkylbenzolsulfonylierungsmittels die am meisten übliche. Falls diese üblichen Mittel verwendet werden, kann die Reaktion durch Behandlung des Thiocyanhydrins mit dem Acylierungsmittel in Gegenwart eines Kondensationsmittels,

z. B. Pyridin, Picolin, Triäthylamin, bei Zimmertemperatur, das ist bei 10 bis 30⁰C, oder bei Eiskühlung durchgeführt werden.

609 508/323

Das so erhaltene acylierte Thiocyanhydrin wird dann in ebenfalls an sich bekannter Weise einer Behandlung mit einem basischen Mittel, zwecks Bildung einer Epithiobindung, unterworfen. Als basisches Mittel kann Alkalimetallhydroxyd, z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, ein Erdalkalimetallhydroxyd, z. B. Calciumhydroxyd, Bariumhydroxyd, ein Alkalimetallhydrid, z. B. Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, u. ä. verwendet werden. Die Reaktion kann durch Erhitzen des acylierten Thiocyanhydrins mit dem genannten basischen Mittel in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Methanol, Äthanol, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, falls notwendig unter Rückfluß, erhitzt werden. Obschon die Reaktion bei Zimmertemperatur, das ist bei 10 bis 3O⁰C, erfolgen kann, ist im allgemeinen eine längere Zeit zur Beendigung der Reaktion notwendig.

Falls irgendein Substituent des Steroidgefüges, ausgenommen jene in den 11- und 12-Stellungen, im Laufe oben angeführter Reaktionen irgendwie unerwünscht angegriffen werden, können solche Substituenten vor der Durchführung der Reaktionen und, falls sich eine solche Forderung ergibt, auf übliche Weise geschützt werden.

Die erfindungsgemäß erzeugten 1 Iß, 12/S-Epithk>oder lla,12a-Epithio-steroide der Pregnanreihe besitzen eine der folgenden Teilformeln:

und

Die 11/3,12/J-Epithio- oder lla,12a-Epithio-steroide der Pregnanreihe umfassen z. B. die Steroide mit einer der folgenden Formeln:

CH₃

und

worin A und A' die obige Bedeutung besitzen; eine Doppelbindung kann zwischen der 5-Stellung und zu dieser angrenzenden Stellung vorhanden sein. Als Beispiele dieser 11/3,12,8-Epithio- oder 11a, 12a-Epithio-steroide der Pregnanreihe können die folgenden Verbindungen erwähnt werden: lla,12a-Epithio-5a-pregnan, 3a-Hydroxy-l la, ^a-epithio-S/S-pregnan, Sß-Hydroxy-llajOa-epithio-Sa-pregnan, 3/3,20/S-Dihydroxy - 11α,12α - epithiö - 5a - pregnan, 3/3,20/3 - Diacetyloxy-llä,12a-epithio-5a-pregnan, 3,3,20,8-Diacetyloxy -11 α, 12α - epithio - 5β -pregnan, 3,20 - Dioxo-11α,12α - epithio - 5a -pregnan, 3,20 - Dioxo - 11a, 12a-epithio-5/S-pregnan, 3,20-Dioxo-lla,12a-epithio-4 - pregnen, 3,3 - Äthylen - dioxy - Ila,l2a - epithio-5-pregnen, 11/3,12/?-Epithio-5a-pregnan, 3a-Hydroxy -11/3,12,8 - epithio - 5ß - pregnan, 3/3 - Hydroxy-11/3,12/3 - epithio - 5 α - pregnan, 3,3,20/3 - Dihydroxy-H/8,12/⁵ - epithio - 5a - pregnan, 3/3,20,8 - Diacetyloxy-11/3,12,8 - epithio - 5a - pregnan, 3/3,20,8 - Diacetyloxy-11/3,12/3 - epithio - 5ß - pregnan, 3,20 - Dioxo - 11/3, U/S-epithio-Sa-pregnan, 3,20-Dioxo-ll/3,12/3-epithio-5/S-pregnan, S^O-Dioxo-ll^n/S-epithio-i-pregnen oder 3,3 - Äthylendioxy: 11/3,12/3 - epithio - 5 -pregnen.

Die verfahrensgemäß herstellbaren 11/3; 12,8-Epithio- oder lla,12a-Epithio-steroide der Pregnanreihe weisen im allgemeinen eine Anti-DOCA-(Desoxycorticosteron-acetat-jWirksamkeit auf. Zum Beispiel zeigt 3/S,20/3-Dioxy-ll^,12ß-epithio-5a-pregnan die Hemmung des Reflexes, der durch 10 μg DOCA verursacht wird, falls die erfindungsgemäß erzeugte Verbindung subkutan in einer Dosis von 5 mg pro Ratte vom Gewicht von 140 bis 160 g verabreicht wird. Andere 11,12-Epithiopregnane weisen eine ähnliche Wirksamkeit auf. Aus dieser kann somit geschlossen werden, daß die erfindungsgemäß erzeugten Verbindungen als Anti-DOCA-Mittel nützlich sind.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im nachfolgenden durch einige Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Eine Lösung von 1,1 g 3,20-Dioxo-ll/S-thiocyan-12a-oxy-4-pregnen in 10 ml Pyridin wird mit 1 ml Methansulfonylchlorid versetzt und das erhaltene Gemisch bei Zimmertemperatur, das ist bei 10 bis 30⁰C, über Nacht stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser geschüttet und mit Äther geschüttelt. Die Wasserschicht wird dann mit Chloroform geschüttelt und die Chloroformschicht getrocknet und abgedampft; man erhält 820 mg eines dunkelroten Öls. Das Öl wird durch Chromatographie gereinigt und aus einem Gemisch von Äther und Chloroform kristallisiert und liefert 3,20-Dioxo-11/3-thiocyan-12a-methansulfonyloxy-4-pregnen in Form von Prismen mit F. = 158 bis 160⁰C.

Zu einer Lösung von 1,5 g Kaliumhydroxyd in 30 ml Methanol werden 1,5 g des oben erhaltenen 3,20-Dioxo- 11/3-thiocyan- 12a-methansulfonyloxy-4-pregnens zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wird dann bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird" mit Wasser vermengt und mit einem 4 : 1-Gemisch von Äther und Chloroform geschüttelt. Die organische Lösungsmittelschicht wird mit Wasser gewaschen und abgedampft und liefert 911 mg einer öligen Substanz. Diese ölige Substanz wird auf 27 g Tonerde chromatographiert und mit Benzol danach mit Benzol— Chloroform (9 : 1) eluiert. Das Eluat wird dann aus Aceton kristallisiert und nach Umkristallisieren aus Methanol ergeben sich 362 mg 3,20-Dioxo-ll/3, 12,8-epithio-4-pregnen in Form von Stengelchen mit F. = 170,5 bis 172°C.

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 536 mg 3,20-Dioxo-ll/S-thiocyan-i2a-oxy-5,8-pregnan in' 5,3 ml Pyridin werden 0,5 ml Methansulfonylchlorid unter Kühlung mit Eis zugesetzt, und das resultierende Gemisch wird bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen. Danach wird Wasser zugesetzt, wobei sich Kristalle bilden. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser und dann mit Methanol gewaschen und aus Aceton umkristallisiert und liefern 238 mg 3,20 - Dioxo -11/3 - thiocyanato - 12a - methansulfonyloxy-5,8-pregnan in Form von kubischen Kristallen mit F. = 208 bis 209⁰C (Zersetzung).

In einer Lösung von 100 mg Kaliumhydroxyd in 2 ml Wasser werden 135 mg des oben hergestellten 3,20 - Dioxo - 11/3 - thiocyan - 12a - methansulfonyloxy-5/S-pregnans suspendiert und die erhaltene Suspension während einer kurzen Zeitspanne milde erhitzt und dann bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser vermengt und mit Äther geschüttelt. Der Ätherextrakt wird dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und abgedampft und ergibt 150 mg in Form eines gelben Öls. Das öl wird aus Methanol kristallisiert und liefert 77 mg 3,20-Dioxo-ll/?,12,S-epithio-5/5-pregnan in Form von Plättchen mit F. = 152 bis 153⁰C.

B ei spi el 3 '⁵

Zu einer Lösung von 1,5 g 3/?,20/?-Diacetyloxyll/?-thiocyan-12a-oxy-5a-pregnan in 13 ml Pyridin werden 1,6 ml Methansulfonylchlorid unter Kühlen mit Eis zugefügt und das resultierende Gemisch bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser vermengt und mit einem 1 : 4-Gemisch von Chloroform und Äther geschüttelt. Die organische Lösungsmittelschicht wird dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und abgedampft und liefert 2,1 g einer öligen Substanz. Diese wird aus Aceton kristallisiert und ergibt 1,0 g 3/3,20/3 -Diacetoxy-1 Iß -thiocyan -12a- methansulfonyloxy-5a-pregnan in Form von Prismen mit F. = 188 bis 189°C (Zersetzung).

Zu einer Lösung von 2 g Kaliumhydroxyd in 40 ml Methanol werden 393 mg des oben hergestellten 3^,2O₁S - Diacetyloxy -1 l/S - thiocyan - 12a - methansulfonyloxy-5a-pregnans zugesetzt und das erhaltene Gemisch während 2 Stunden bei Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser vermengt und unter reduziertem Druck zwecks Entfernung des Methanols konzentriert. Die erhaltene Lösung wird dann mit einem 1 : 4-Gemisch von Chloroform und Äther geschüttelt. Die organische Lösungsmittelschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und abgedampft und liefert 325 mg einer öligen Substanz. Diese ölige Substanz wird aus Methanol kristallisiert und ergibt 190 mg 3/?,20ß-Dioxy-11/?,12/Ö - epithio - 5a - pregnan in Form von dicken Plättchen mit F. = 158 bis 160³C.

110 mg des so erzeugten S^O/S-Dioxy-ll&nß-epithio-5a-pregnans werden mit 1 ml Essigsäureanhydrid und 2 ml Pyridin während 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann gemäß üblicher Weise behandelt und das erhaltene Produkt aus Äther kristallisiert und liefert 108 mg 3/3,20/9 - Diacetyloxy -1 l/S, 120 - epithio - 5a - pregnan in Form von Kristallen mit F. = 174 bis 176°C.

Beispiel 4

55

760 mg ^ß/y
5a-pregnan und 250 mg p-Toluolsulfonsäure werden in einem Gemisch von 24 ml Essigsäure und 13 ml Essigsäureanhydrid gelöst, und die erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur während 3 Tagen stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann in Eiswasser geschüttet und mit einem 4 : 1-Gemisch von Äther und Chloroform geschüttelt. Die organische Lösungsmittelschicht wird nacheinander mit Wasser, Natriumcarbonatlösung und schließlich mit Wasser gewaschen, getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äther und Petroläther kristallisiert und aus einem Gemisch von Aceton und Hexan umkristallisiert und ergibt 715 mg 3/S,ll/?,20/J - Triacetyloxy - 12a - thiocyan-5a-pregnan in Form von Prismen mit F. = 143 bis 145⁰C.

Ein Gemisch, bestehend aus 605 mg des oben erzeugten 3^,11/5,20^ - Triacetyloxy - 12a - thiocyan-5a-pregnans und 900 mg Kaliumhydroxyd in 25 ml 95%igem Äthanol, wird auf einem Dampfbad während 2 Stunden bei Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser vermengt und mit Äther geschüttelt. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Der Rückstand von 388 mg wird aus einem Gemisch von Methanol und Wasser kristallisiert und aus einem Gemisch von Aceton und' Hexan umkristallisiert und ergibt 350 mg 2>ß,20ß - Dioxy- 11α,12α - epithio - 5a - pregnan in Form von langen Stengelchen mit F. = 174 bis 176°C.

110 mg des so erzeugten 3^,20^-Dioxy-lla,12a-epithio-5a-pregnans werden mit einem Gemisch von 1 ml Essigsäureanhydrid und 2 ml Pyridin vereinigt, auf einem Dampfbad während einer Stunde erhitzt und dann bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch gemäß üblicher Weise behandelt und das erhaltene Produkt aus einem Gemisch von Aceton und Hexan umkristallisiert und liefert 110 mg 3,3,20/3-Diacetyloxylla,12a-epithio-5a-pregnan in Form von Stengelchen mit F. = 178 bis 179° C.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 11,12-Epithiosteroiden der Pregnanreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende ll/S-Thiocyan-^a-hydroxy- oder 110-Hydroxy-12a-thiocyan-Verbindung in an sich bekannter Weise, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz von im Molekül vorhandenen, unter den Reaktionsbedingungen nicht inerten Gruppen, mit einem Acylierungsmittel behandelt und das erhaltene acylierte Thiocyanhydrin in ebenfalls an sieh bekannter Weise mit einem basischen Mittel umsetzt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 036 256;
Chem. Pharm. Bull. [Tokio], Bd. 8, 1960, S. 672 ff.

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