DE1055536B

DE1055536B - Verfahren zur Herstellung von Salzen des Penicillins

Info

Publication number: DE1055536B
Application number: DES53770A
Authority: DE
Inventors: Paul Jean Clement Buisson
Original assignee: Rhone Poulenc SA
Current assignee: Rhone Poulenc SA
Priority date: 1956-10-03
Filing date: 1957-06-04
Publication date: 1959-04-23

Description

Verfahren zur Herstellung von Salzen des Penicillins Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung neuer Salze des Penicillins mit Aminen der allgemeinen

Formel

08 H5

CH,-C-CH,-CH,-Z I

Cs H5

wobei Z einen Amino-, einen Mono- oder Dialkylaminorest oder den Rest eines cyclischen, nichtaromatischen Amins bedeutet.
Erfindungsgemäß stellt man diese Salze her durch doppelte Umsetzung zwischen einem löslichen Peiiicillinsalz, beispielsweise dem Natriumsalz, und einem löslichen Amin der allgemeinen Formel I, beispielsweise dem Hydrochlorid. Man nimmt die Salzbildung in wäßriger Lösung vor, wobei das Salz des Penicillins mit dem Amin, das wenig wasserlöslich ist, ausfällt.
Die Aminsalze der Formel I, die als Ausgangsstoffe dienen, können leicht aus a-Methylstyrol durch nachstehende Reaktionsfolge erhalten werden. Durch Einwirkung von Formaldehyd auf a-Methylstyrol in salzsaurem Medium erhält man zunächst das 1-Chlor-3-phenyl-buten-(2), das man mit einem Amin der Formel ZH behandelt (wobei Z die oben angegebene Bedeutung hat), um das Chloratom in 1-Stellung durch den Rest Z zu ersetzen. Auf das erhaltene Produkt läßt man Benzol in Gegenwart von Aluminiumchlorid einwirken, und erhält so das Amin der Formel I, das man dann in das gewünschte Salz überführt.
Die erfindungsgemäß hergestellten Salze haben technisch wichtige Eigenschaften. Insbesondere ihre geringe Löslichkeit macht sie zu bequemen Mitteln, um Penicillin aus seinen unreinen Lösungen zu isolieren. Sie erlaubt ebenso, sie zur Darstellung von Depotpenicillinen zu verwenden.
Außerdem sind sie Hilfsmittel bei der Ernährung des Viehs, die gegenüber den schon bekannten Produkten desselben Typs (z. B. gegenüber den Substanzen, die sich von 1-Morpholino-3,3-diphenylpropan ableiten) den Vorteil der größeren Stabilität haben.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern: Beispiel 1 Man löst 3,3g des Hydrochlorids des 1-Morpbolino-3,3-diphenyl-butans in 125 ccm Wasser und gibt 3,6 g Penicillin-G-Natrium, gelöst in 20 ccm Wasser, zu der Lösung hinzu. Der sich bildende Niederschlag kristallisiert schnell. Man saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit 10 ccm Wasser und trocknet unter vermindertem Druck bei gewöhnlicher Temperatur. Man erhält so 5,5 g des Penicillin-G-Salzes des 1-Morpholino-3,3-diphenylbutans in Form eines weißen Kristallpulvers vom F. 131 bis 132° C (Kofler). Beispiel 2 Man verfährt wie im Beispiel 1, aber ersetzt das Hydrochlorid des 1-Morpholino-3,3-diphenyl-butans durch das Hydrochlorid des 1-Diäthylamino-3,3-diphenyl-butans und erhält das Penicillin-G-Salz des 1-Diäthylamino-3,3-diphenyl-butans vom F. 138° C (Kofler).
Wie schon oben erwähnt, sind die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen unter anderem Hilfsmittel bei der Ernährung des Viehs, die gegenüber bekannten, ähnlich gebauten Verbindungen den Vorteil größerer Stabilität besitzen. Es wurde beispielsweise das erfindungsgemäß erhaltene Salz aus Penicillin G und 1-Morpholino-3,3-diphenyl-butan (im folgenden als Produkt A bezeichnet) mit dem aus der belgischen Patentschrift 517 646 bekannten Salz aus Penicillin G und 1-Morpholino-3,3-diphenyl-propan (im folgenden als Produkt B bezeichnet) hinsichtlich der obengenannten Eigenschaft als Futterzusatzmittel verglichen.

Die Vergleichsuntersuchung bezüglich der Stabilität wurde für beide Salze unter den gleichen Bedingungen an Mischungen der folgenden Zusammensetzung durchgeführt Produkt A ............................. 3 g Gekochtes Sojamehl . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112 g Walkerde .............................. 261 g (Gehalt an Produkt A theoretisch ........................... 8 g/kg durch Analyse festgestellt ............. 7,65 g) Produkt B ............................. 3 g Gekochtes Sojamehl . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112 g Walkerde .............................. 261 g (Gehalt an Produkt B theoretisch ..................... ... 8 g/kg durch Analyse festgestellt . . . . . . . . . . . . . 7,5 g). Die Lagerungsversuche wurden bei 0, 20, 45 und 55°C durchgeführt. Es wurden hierbei die folgenden Ergebnisse erzielt:

Aufbewahrungs- Aufbewahrungs- Produkt A Produkt B
dauer temperatur
°C g/kg g/kg
0 . . . . . . . . . . . 7,65 7,5
1 Monat ..... 0 7,3 7,2
45 5,5 4,7
55 3,8 2,9
2 Monate .... 0 7,2 7,1
45 5,5 4,4
55 3,4 2,7
3 Monate .... 0 7,1 6,1
45 4,9 3,8
55 2,9 2,2
6 Monate .... 0 6,6 5,2
20 5,8 4,7
45 4,5 3,4
55 2,5 1,7

Aus diesen Ergebnissen geht hervor, daß die Stabilität des erfindungsgemäß erhaltenen Produktes A unter sonst gleichen Bedingungen derjenigen des Produktes B überlegen ist.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Salzen des Penicillins mit Aminen durch Umsetzung eines wasserlöslichen Penicillinsalzes mit einem wasserlöslichen Salz dieses Amins, dadurch gekennzeichnet, daß man als Amine solche der allgemeinen Formel wobei Z einen Amino-, eine Mono- oder Dialkylaminorest oder den Rest eines cyclischen, nichtaromatischen Amins bedeutet, verwendet. In Betracht gezogene Druckschriften: Belgische Patentschrift Nr. 517 646; USA.-Patentschrift Nr. 2 578 651.