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Verfahren zur Herstellung therapeutisch wertvoller Ester des 6-Hydroxy-17-äthylendioxy-3a,5,x-cycloandrostans
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Hersteflung von Estem des 6-Hydroxy-17-äthylendioxy-3a,5a-cycloandrostans
der allgemeinen Formel
worin R eine niedrige Alkyl-, Phenyl- oder Nitrophenylgruppe bedeutet.
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Die neuen Ester sind wegen ihrer hormonalen Wirksamkeit therapeutisch
wertvoll. Insbesondere zeigen sie antiandrogene Wirksamkeit, mit sekundären Wirkungen
auf das Muskelwachsturn. Antiandrogene werden zur Hemmung gewisser endokriner Tumoren,
z. B. von Prostatatumoren und bei der Behandlung endokriner Defekte, z. B. von Hirsutismus,
verwendet. Der Bedarf für Substanzen dieser Art von Wirksamkeit wurde von
D o r f m a n in Acta Endocrinologica, Bd. 33, S. 308 (1960),
und an anderer Stelle diskutiert.
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Die Ausgangsstoffe für die Herstellung der erfindungsgemäß herstellbaren
Verbindungen sind die beiden Steroisomeren des 6-Hydroxy-17-äthylendioxy-3a,5a-cycloandrostaus.
Die 6fl-Hydroxyverbindung wird nach dem von J u 1 i a et al in Bull.
Soc. chim. Fr., S. 297 (1960), beschriebenen Verfahren hergestellt. Das 6a-Epimere
wird durch Reduktion der entsprechenden 6-Ketoverbindung (s. J u
1 i a et al) mit Lithiumaluminiumhydrid gewonnen. Für ihre Herstellung wird
im, Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.
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Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man
das entsprechende 6-Hydroxy-17-äthylendioxy-3a,5a-cycloandrostan in an sich bekannter
Weise mit einem reaktionsfähigen Derivat einer niederen Fettsäure, von Benzolsäure
oder Nitrobenzoesäure in Gegenwart eines Uberschusses von Pyridin bei einer Temperatur
von IG
bis 100'C acyliert. Obwohl die Reaktion theoretisch 1 Mol Säurechlorid
oder -anhydrid je Mol Hydroxysteroid erfordert, wird ein Uberschuß des Säurechlorids
oder -anhydrids bevorzugt.
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Da die neuen Steroidester unter sauren Bedingungen, d. h. in
Gegenwart freier Säuren, unstabÜ sind,wird das erfindungsgemäße Verfahren in Gegenwart
einer schwachen, inerten Base, z. B. von Pyridin, ausgefährt. Im Gegensatz zu anderen!
Acyherungsreaktionen erfordert das erfindungsgemäße Verfahren die Anwesenheit von
Pyridin sowohl, als Katalysator als auch zur Bindung der gesamten, in der Reaktion
gebildeten, freien Säure. VorzugswAe wird Pyridin in bedeutendem Uberschuß1 über
die berechnete Menge verwendet. Da auch große Mengen keine schädlichen Wirkungen
haben, kann Pyridin als Lösungsmittel für die Reaktion verwendet werden.
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Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch, nachstehende Beispiele
näher erläutert. Beispiel 1
6ß-Acetoxy-17-äthylendioxy-3a,5a-cycloandrostan
Eine Lösung von 789 mg 6P-Hydroxy-17-äthylendioxy-3a,5e#--cycloandrostan
und 4,0n11 Es.sigsäureanhydrid in 20 ral Pyridin wurde auf einem Dampfbad 4 Stunden
erwärmt. Die Lösung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 200 ml Wasser
und 200 ml Äther geschüttelt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit 200 ml
Äther
extrahiert. Die Ätherlösungen wurden nacheinander sechsmal
mit je 150 ml Wasser gewaschen, vereinigt und über wasserfreiern Magnesiumsulfat
getrocknet, der Äther auf einem Dampfbad abdestilliert und das restliche Pyridin
im Vakuum der Wasserstrahlpumpe auf dem Dampfbad unter Verwendung eines Drehverdampfers
vertrieben. Der Rückstand wurde in 20 nil Pentan gelöst und die Lösung zur Entfernung
einer orangefarbenen Färbung mit Aktivkohle behandelt. Die filtrierte Lösung wurde
von dem Lösungsmittel befreit und der Rückstand aus Methanol--Wasser umkristallisiert,
wobei 722 mg 6ß-Acetoxy- 17-äthylendioxy-3a,5a-cycloandrostan, F.
110 bis 111'C, erhalten wurden. Ein aus Methanol-Wasser umkristaffisiertes
Analysenmuster schmolz bei 112 bis 112,5'C und hatte eine fa]12 = +l8,5' (1%ige
Lösung in Chloroform). Die Analyse ergab 73,88% C und 9,1401o H, in guter Ubereinstimmung
mit den für die empirische Formel C23H3404 berechneten Werten.
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Beispiel 2 6fl-p-Nitrobenzoyloxy-17-äthylendioxy-3a,5a-cycloandrostan
i Einer Lösung von 404 mg 6fl-Hydroxy-17-äthylendioxy-3a,5a-cycloandrostan in
5 ml Pyridin wurden 458 mg p-Nitrobenzoylchlorid zugegeben. Man ließ das
Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 5 Stunden stehen und goß es dann in
50 ml Wasser. Es schied sich ein kristalliner Festkörper aus, der auf einem
Sinterglasfilter gesammelt wurde. Dieses Produkt wurde in 300 ml Äther gelöst,
die Ätherlösung mit 100 ml Wasser gewaschen und die wäßrige Phase mit 200
ml Äther extrahiert. Die Ätherlösungen wurden nacheinander zweimal mit je 100 ml
5%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dreimal mit je 100 ml Wasser
gewaschen. Die Ätherlösungen wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und die Lösung auf ein Volumen von 80 ml eingeengt. Die Lösung
wurde auf eine Säule von 20 g neutralem Aluminiumoxyd der Aktivitätsstufe
111 gebracht. Durch Eluieren dieser chromatographischen Säule mit 200 ml
Äther wurden 564 mg 6ß - p - Nitrobenzoyloxy - 17 - äthylendioxy-3a,5a-cyclo-androstan,
F. 186 bis 189'C, erhalten. Durch zweimaliges Umkristallisieren aus Benzol-#Skellysolve
B wurde ein Analysenmuster erhalten- das bei 187 bis 189'C schmolz und eine
[a]-D + 16,8'
(1 Olo, Chloroform) hatte. Bei der Analyse wurden 70,03%
C und 7,39% H gefunden, in guter Ubereinstimmung mit den I'ür die empirische Formel
C2s1135N06 berechneten Werten.
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Wurde in obigem Beispiel das p-Nitrobenzoylchlorid durch 334 mg Benzoylchlorid
ersetzt, dann ergab das gleiche Verfahren eine ähnliche Ausbeute an 6P-Benzoyloxy-17-äthylendioxy-3a,5a-cycloandrostan.
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Beispiel 3
6fl-Propionoxy-17-äthylendioxy-3a,5a-cycloandrostan
Eine Lösung von 609 mg 6ß-Hydroxy- 1 7-äthylendioxy-3a,5a-cycloandrostan
und 4n-d Propionsäureanhydrid in 18 ml Pyridin wurde auf einem Dampfbad 4
Stunden erwärmt und hierauf bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch
wurde wie im Beispiel 1 aufgearbeitet und ergab als Rückstand ein orangefarbenes
Ul. Dieses 01 wurde an einer Säule aus. 60 g neutralem Aluminiumoxyd
der Aktivitätsstufe 111 chromatographiert. * Durch Eluieren mit 450
ml Äther-Pentan (1 : 20) wurden 540 mg eines fast farblosen Uls erhalten.
Dieses wurde in 50 ml Pentan gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert
und das Filtiat von dem Lösungsmittel befreit, wobei 500,7 mg 6ß-Propionoxy-17-äthylendioxy-3a,5a-cycloandrostan
als analytisch reines Oll'erhalten wurden. Bei der Analyse wurden 74,20% C und 9,34%
H gefunden, in guter Ubereinstimmung mit den berechneten Werten für eine Verbindung
der empirischen Fonne1C241-h604. Beispiel 4 6a-Hydroxy-17-äthylendioxy-3a.5a-cycloandrostan
lg Lithiumaluminiumhydrid wurde in 80m1 Äther durch Rühren aufgeschlämmt
und im Verlaufe von 30 Minuten eine Lösung von 2,0 g 17-Äthylendioxy-3a.5a-cycloandrostan-6-on
in 60 ml Äther hinzugefügt. Nach beendeter Zugabe wurde weitere 4 Stunden
gerührt und hierauf das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen.
Das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid wurde durch Zusatz eines Gemisches von
5 ml Athanol und 50 ml Äther zersetzt. Das entstandene Gemisch wurde
hierauf mit einem Gemisch von 250 ml Äther und 250 ml Wasser geschüttelt.
Die ungelöste Metallhydroxyde enthaltende wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit
300 ml Äther gewaschen. Die Ätherlösungen wurden nacheinander sechsmal mit
je 200 ml Wasser gewaschen, vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet. Der Äther wurde abgedampft und hinterließ rohes 6a-Hydroxy-17
- äthylendioxy- 3a,5a - cycloandrostan als weißes, durchscheinendes
Glas. 6a-Acetoxy-17-äthylendioxy-3a,5a-cycloandrostan Eine Lösung aus dem. vorstehend
beschriebenen rohen 6a - Hydroxy - 17 - äthylendioxy - 3a,5a
- cycloandrostan (1,09 g), 30 ml Pyridin und 8 ml Essigsäureanhydrid
wurden bei Raumtemperatur 20 Stunden stehengelassen. Das Produkt wurde wie im Beispiel
1 aufgearbeitet. Nach Abdämpfen des Äthers und Pyridins wurde der Rückstand
in 250"ml Äther aufgenommen und die Ätherlösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet. Nach dem Ab-
dampfen des Äthers kristallisierte der Rückstand
beim Stehen und ergab 1,2 g 6a-Acetoxy-17-äthylendioxy-3a,5a-cycloandrostan,
F. 105 bis 111 'C. Durch Umkristallisieren dieses Produktes aus Äther-Pentan
wurde ein Analysenmuster erhalten, das bei 111 bis IO'C schmolz, mit einer
[a12D2 = + 69'
(1 %, Chloroform). Bei der Analyse ergab es 73,89% C und 9,42%
H, in guter Ubereinstimmung mit den berechneten Werten für die empirische Formel
C2311M04-Wurde das Essigsäurcanhydrid durch Isobutyrylchlorid ersetzt und die Reaktion
10 Stunden bei ungefähr 50'C durchgeführt, so wurde 6a-Isobutyryloxy
- 17 - äthylendioxy -3a,5a - cycloandrostan, bei im übrigen identischen
Bedingungen und identischer Aufarbeitung, erhalten.
Beispiel
5
6a-p-Nitrobenzoyloxy-17-äthylendioxy-3a,5a-cycloandrostan Eine Lösung von
408mg rohem 6a-Hydroxy-17-äthylendioxy-3a,5a-cycloandrostan, 462 mg p-Nitrobenzoylchlorid
und 5 nil Pyridin wurde 90 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen.
Das Produkt wurde wie im Beispiel 2 durch Ätherextraktion -aufgearbeitet und über
eine Chromatographiärsäule aus 20 g neutralem Aluminiumoxyd der AktivitätsstafeI1I
mit 250 ml Äther eluiert. Der Äther wurde verdampfL und der Rückstand aus
Benzol-Skellysolve B umkristallisiert, wobei er 363 mg 6a-p-Nitrobenzoyloxy#
17-äthylendioxy-3a,5ii-cycloandrostan, F. 168 bis 169'C, ergab. Zur Analse
wurde die Verbindung aus Benzol-Skellysolve B amkristallisiert, worauf sie einen
Schmelzpunkt von 168 bis 170'C zeigte und ein [a1-26 = + 60,5' (1%,
Chloroform) hatte. Bei der Analyse wurden 70,02%C und 7,36%H gefunden, in guter
Ubereinstimmung mit den für die empirische Formel C2sH,35N06 berechneten Werten.
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Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind antiandrogen wirksam,
während andere, unerwünschte hormonale Wirkungen stark zurücktreten.
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Antiandrogene sind Substanzen, die eine oder mehrere Wirkungen natürlicher
Androgene aufheben. Sie werden deshalb unter anderem zur Bekämpfung eines -übermäßigen
Wachstums der Samenblase und der ventralen Prostata angewendet.
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Die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Verbindungen wurden
als Lösungen in Maisöl Rattenmännchen subcutan injizieM wobei Dosen von
3 mg/kg wöchentlich über
7 Tage verteilt wurden. Jede der Verbindungen
wurde an einer Gruppe von
je fünf Ratten geprüft. In der Vergleichsgruppe
befanden sich ebenfalls fünf Ratten. In der nachstehenden Tabelle weiden die prozentualen
Gewichtsveränderungen der angeführten Organe gegenüber dem Gewicht der Vergleichstiere
aufgeführt. Gewichtsunterschiede gegenüber der unbehandelten Vergleichsgruppe, Oto
| Körper- Samen- Ventrale |
| Verbindung gewicht blasen Prostala Levator ani Testes |
| 6ß-Acetoxy-17-äthylendioxy- 3a,5a-cyclo-androstan
- 0 -10 -20 0 0 |
| 6a-Acetoxy-17-äthylendioxy-3a,5a-cyclo-androstan
+10 0 -20 0 0 |
| Progesteron ................................. 0 -10
+40 0 0 |
In dieser Tabelle wurde Progesteron als Vergleichssubstanz verwendet, da dieses
als antiandrogen wirksame Substanz in »Acta Endocrinologica
33,
S. 316,
Zeilen 4 bis
9 (1960)« aufgeführt ist. Aus der Tabelle geht hervor, daß mit
Progesteron ein rasches u nd kräftiges Wachstum der ventralen Prostata (40 Gewichtsprozent
Zunahme gegenüber den Vergleichstieren) erfolgte, während mit den Verbindungen nach
der Erfindung eine Gewichtsabnahme dieses Organs gegenüber den Vergleichstieren
erfolgte. Ferner erkennt man aus der Tabelle, daß mit den Verbindungen nach der
Erfindung das Gewicht des Levator ani und der Testes gegenüber der Vergleichsgruppe
unverändert blieb. Hieraus folgt, daß die Verbindungen nach der Erfindung antiandrogene
Wirksamkeit, ohne gleichzeitige ander8 hormonale Wirkungen, aufweisen.