DE1233866B - Verfahren zur Herstellung von 1-Methyl-delta 1-5alpha-androsten-17beta-ol-3-on-17-est - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 1-Methyl-delta 1-5alpha-androsten-17beta-ol-3-on-17-estInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
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- C07J—STEROIDS
- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
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Description
^BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND Int. Cl.:
ewe C 07 J A
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Deutsche KL: 12 ο-25/04
Nummer: 1 233 866
Aktenzeichen: Sch 35509 IV b/12 ο
Anmeldetag: 22. Juli 1964
Auslegetag: 9. Februar 1967
Es ist bekannt, daß 1-Methyl-J l-5a-androsten-17/3-ol-3-on
und dessen 17-Acetat bzw. 17-Propionat gute anabole Wirkung besitzen. Die vorliegende Erfindung
betrifft ein Verfahren zur Herstellung von l-Methyl-.P-Su-androsten-nß-ol-S-on-n-estern der
allgemeinen Formel
CH3
Verfahren zur Herstellung von
l-Methyl-zP-SA-andro
17/ί-οΙ-3-οη-17-estcm
Anmelder:
Schering Aktiengesellschaft,
Berlin 65, Müllerstr. 170/172
Als Erfinder benannt:
Dr. Josef Hader,
Dr. Friedmund Neumann,
Dr. Rudolf Wiechert, Berlin
Dr. Josef Hader,
Dr. Friedmund Neumann,
Dr. Rudolf Wiechert, Berlin
worin Ri Chlor und R2 und R3 Wasserstoff oder Chlor
bedeuten.
Es wurde gefunden, daß man die anabole Wirkung der genannten bekannten Verbindungen dadurch
wesentlich steigern kann, daß man die Alkylgruppe des Acetatrestes durch Chlor substituiert. Die erfindungsgemäß
herstellbaren Verbindungen bewirken im üblichen Anabol-Androgen-Test an kastrierten
Rattenmännchen nach subcutaner Applikation nicht nur eine stärkere Gewichtszunahme des Levator ani,
sondern gleichzeitig ist die Gewichtszunahme der Samenblase deutlich niedriger als bei den einleitend
genannten Vergleichsverbindungen, womit bei Anwendung der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen
eine unvorhersehbare, überraschend günstige Differenzierung des Wirkungsverhältnisses anabole
Wirkung zu androgene Nebenwirkung (Q) erzielt wird, wie die nachfolgende Tabelle beispielsweise
für 1-Methyl-^-Srt-androsten-n/j-ol-S-on-l?-
dichloracetat im Vergleich mit 1 -Methyl-J1 -5a-androsten-17/3-ol-3-on-17-acetat
näher erläutert:
Substanz
l-Methyl-J'-Sa-androsten-n/i-ol-S-on-dichloracetaH
1-Methyl-
Levator ani | Samcnblase | _ anabol |
mg | mg | 54 androgen |
50 | 71 | 0,704 |
45 | 23 | 1,958 |
28 | 12 | 2,335 |
50 | 121 | 0.414 |
31 | 36 | 0,862 |
19 | 15 | 1,268 |
Hergestellt werden die erfindungsgemäßen neuen 1-Methyl- I^Sa-androsten-n/i'-ol-S-on-n-ester, indem
man den freien 17-Alkohol mit der entsprechenden
Chloressigsäure bzw. deren reaktionsfähigen Derivaten in an sich bekannter Weise verestert.
Als Veresterungsmethode kommen alle in der Steroidchemie gebräuchlichen Methoden in Frage,
wie insbesondere z. B. Umsetzung des Alkohols mit dem entsprechenden Säurechlorid oder Säureanhydrid
in Pyridin oder mit der entsprechenden freien Säure in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Ester sollen zur Herstellung anabol wirksamer, insbesonderere subcutan
anwendbarer Arzneimittel dienen.
3,02 g l-Methyl-Ji-Sn-androsten-nß-oW-on werden
in 70 ml Pyridin gelöst, und es wird unter Rühren und N'2 bei 0cC 1,15 ml Dichloracetylchlorid zugetropft.
Man läßt das Reaktionsgemisch über Nacht bei O0C stellen, rührt dann in Eiswasser ein, säuert
mit verdünntem HCl an und extrahiert mit Methylen-
709 508/346
chlorid. Die Methylenchloridphase wird mit verdünntem
HCl und dann mit Wasser ausgewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Das so erhaltene rohe Reaktionsprodukt chromatographiert man an 200 g S1O2 + IOH2O.
Durch Eluieren mit CCU — CH2Cl2-Gemischen und
Zusammenfassen der entsprechenden Fraktionen erhält man 2,63 g l-Methyl-z)1-5a-androsten-17/i-ol-3-on-17-dichloracetat,
das nach Umkristallisation aus Isopropyläther bei 149 bis 150°C schmilzt; UV ε24ο ίο
- 13 300.
302 mg l-Methyl-JMa-androsten-n/i-ol-S-on werden
zusammen mit 3 ml Dichloressigsäure und 0,8 ml Trifluoressigsäureanhydrid unter Argonatmosphäre
20 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Man läßt das Reaktionsgemisch abkühlen, gießt in Eiswasser
ein und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylenchloridphase wird mit verdünnter NaHCOg-Lösung
und mit Wasser ausgewaschen und nach Trocknen über Na^SO^i im Vakuum eingedampft.
Den Rückstand kristallisiert man aus Isopropyläther um. Man erhält 250 mg l-Methyl-^-Sa-androsten-17,3-ol-3-on-17-dichloracetat,
F. 148 bis 150°C.
5 g l-Methyl-z)1-5a-androsten-17/?-ol-3-on werden
in 25 ml Pyridin gelöst und bei 0 bis 5°C mit einer Lösung von 3,11 g Monochloressigsäureanhydrid in
30 ml absolutem Äther unter Rühren während 20 Minuten tropfenweise versetzt. Daraufhin rührt
man 4 Stunden weiter, wobei sich das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmt, überschüssiges
Chloressigsäureanhydrid wird mit 1 ml Wasser zersetzt. Die Lösung tropft man während
1 Stunde in 500 ml Wasser ein. Das ausgefällte l-Methyl-/.1l-5a-androsten-l7/?-ol-3-on-l7-chloracetat
wird abfiltriert, nacheinander mit 5"/oigem HCl, 2%iger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser
gewaschen und im Vakuum bei 50° C getrocknet. Ausbeute: 5,9 g, F. 102 bis 104°C, UV ^11 - 13 380.
500 mg l-Methyl-/J1-5a-androsten-17^-ol-3-on werden
in 5 ml Trichloressigsäure und 1 ml Trifluoressigsäureanhydrid gelöst und 30 Minuten unter N2 auf
dem Dampfbad erhitzt. Man läßt erkalten, gießt in Eiswasser ein und extrahiert mit Methylenchlorid.
Die Methylenchloridphase wird mit verdünnter NaHCO.3-Lösung und Wasser gewaschen. Nach dem
Trocknen über Na2SO4 und Einengen im Vakuum
kristallisiert man das isolierte Rohprodukt aus Isopropyläther um. Man erhält so l-Methyl-^d1-5a-androsten-nß-ol-S-on-n-trichloracetat.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von
z.l1-5a-androsten-17^-ol-3-on-17-estern
meinen Formel1-Methylder allge-CH3y RlO —C-C-R2worin Ri Chlor und R2 und R3 Wasserstoff oder Chlor bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man den freien 17-Alkohol mit der entsprechenden Chloressigsäure bzw. deren reaktionsfähigem Derivat in an sich bekannter Weise verestert.709 508/346 1.67Bundesdriickcrei Berlin
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