DE1183501B - Verfahren zur Herstellung von 18-Dichlorsteroiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 18-DichlorsteroidenInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
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Description
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
183 501
BlBUCTHtK
DES DEUTSCHEH
PATOfTAMTiES
Internat. Kl.: C 07 c
Nummer
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
Deutsche Kl.: 12 ο -25/05
1183 5Ql
S77520TVb/12d
12. Januar 1962
17. Dezember 1964
S77520TVb/12d
12. Januar 1962
17. Dezember 1964
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 18-Dichlorsteroide mit besonderer
Brauchbarkeit als Zwischenprodukte und als solche wegen ihrer Aktivität zur Bekämpfung von Entzündungen.
Die Herstellung der 18-Dichlorsteroidverbindungen
nach dem erfindungsgemäßen Verfahren und ihre Konstitution werden durch die folgende Reaktionsgleichung erläutert:
Cl CH3
H2C CHNR
Verfahren zur Herstellung von
18-Dichlorsteroiden
18-Dichlorsteroiden
Anmelder: , , , .
Smith Kline & French Laboratories,
Philadelphia, Pa. (V. St. A.)
Philadelphia, Pa. (V. St. A.)
Vertreter:
Dr.H.-H.Willrath
und Dipl.-Ing. H. Roever, Patentanwälte,
Wiesbaden, Hildastr. 18 ?
Als Erfinder benannt:
James Francis Kerwin, Broomall, Pa. (V. St. A.)
Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 9. Februar 1961
(88 034) . ■'—
Cl2 CH3 HC CHNHR
-R5
worin R einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; Ri H, a-(oder/S)-OH; H,
a-(oder /O-Acyloxy, wobei der Acyloxyrest höchstens
6 Kohlenstoffatome enthält, oder Ketosauerstoff; R2 ist Wasserstoff oder Methyl; R3 bedeutet Wasserstoff
oder Ketosauerstoff; R4 ist Wasserstoff oder Fluor; R5 ist Wasserstoff, die Hydroxylgruppe,
eine niedere Acyloxygruppe oder Methyl; Re ist Wasserstoff, Methyl oder Fluor; die Kohlenstoffatome
4 und 5 sind durch eine einfache oder eine Doppelbindung verbunden.
Acyloxyreste sind solche, die für die Steroidtechnik üblich sind und höchstens 6 Kohlenstoffatome
haben, also vorzugsweise Alkanoyloxyreste, wie der Acetoxyrest. Die Trifhiöracetoxygruppe in
3-Stellung ist besonders vorteilhaft, wie sich ergeben
wird. Vorzugsweise besteht nur ein Rest R4, R5 oder
Re aus einer anderen Gruppe als Wasserstoff. Die Substituenten im Ring in anderen Stellungen als
18 oder 20 haben sich nicht als wesentlich erwiesen, solange solche Substituenten unter den angewandten
Reaktionsbedingungen, beispielsweise bei sauren Reaktionsbedingungen oder gegen Hypochlorit beständig
sind. Die Herstellung der Verbindungen mit einem 3-Keto-^ ^-System im Ring A ist in der
Erfindung eingeschlossen, wenn R4 Methyl ist.
Es hat sich überraschenderweise gezeigt, daß die 18-Dichlorsteroide der Formell bei Auflösung
des entsprechenden lS-Chlor^O-N-chlor-N-niederalkylaminosterdids
in Tfißuoressigsäüre und Be-.
strahlung der Lösung mit ultraviolettem Licht unter einer inerten Atmosphäre, wie unter Stickstoff,
etwa bei Zimmertemperatur bis zur Erzielung eines negativen Testes für die N-Chlorgruppe gebildet
werden. Diese Prüfung erfolgt am zweckmäßigsten dadurch, daß man mehrere Tropfen des Reaktions-
gemisches mit einem Überscteß an 5%iger Kaliürnjc>did-Aceton-WasserlösufitH3eüaidelt·.
Eine nahezu farblose Prflfiösutig ist negativ für positives Halogen.
409 758/3^9
Wenn eine 3-Hydroxylgruppe bei der N —*■ C-Umlagerung
des Chloratomes bei der Synthese vorhanden ist, wird eine wesentliche Menge 3-Trifluoracetoxyester
gebildet. Diese Verbindungen sind beständig, gut kristallin und leicht zu isolieren. Zusatz von
Trifluoressigsäureanhydrid zum Reaktionsgemisch
erhöht die Ausbeute an Ester.
Die anfallenden 18-Dichlorsteroide besitzen überraschenderweise
eine Wirksamkeit gegen Entzündungen, und zwar insbesondere solche mit einem 3-Keto-J4-System im Ring A.
Die als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten 18-Chlorsteroide lassen sich
nach den in den USA.-Patentschriften 2 959 586, 2 795 174, 3 006 915 und 2 960 503 beschriebenen
Verfahren herstellen. Kurz gesagt, werden die 18-Chlorverbindungen aus den bekannten 20-Ketoverbindungen,
die vollständig in der Literatur beschrieben sind, durch folgende Stufen gewonnen:
Reduktive Alkylierung mit einem niederen primären Alkylamin unter Bildung des 21-Alkylaminderivates
und N-Chlorierung in Chloroform- oder Methylenchloridlösung mit 5%iger Natriumhypochloritlösung
unter Bildung des N-Chlorderivates, dann Ultraviolettbestrahlung in Trifluoressigsäurelösung.
N-Chlorierung in Chloroform oder Methylenchlorid mit Natriumhypochlorit ergibt dann das gewünschte
N, 18-Dichlorderivat.
In den Stellungen, wo besondere Stereobezeichnungen nicht gebraucht worden sind, erhält man
Gemische der beiden möglichen Isomeren α und ß. Beispielsweise sind die Methylaminoradikale in
20-Stellung isoliert, bisweilen Mischungen mit vorherrschender α-Form. Die reinen α- oder /Ϊ-Isomeren
kristallisieren leicht und werden deshalb bevorzugt. Die Mischungen von Isomeren liegen gewöhnlich
als öle vor.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein Schutz
nicht begehrt.
45
Eine gekühlte Lösung von 250 ml Trifluoressigsäure wird 45 Minuten gerührt, während 25 g 3-Keto-20«-N-chlormethylamino-4-pregnen
(Fp. 135,5CC) zugesetzt werden. Die Reaktionslösung wird mit Stickstoff
durchgespült und mit Ultraviolett bestrahlt, bis der Chloridtest negativ ist, was etwa 35 Minuten
dauert. Das Lösungsmittel wird entfernt, Methanol wird zugegeben und die Lösung abgekühlt, um
S-Keto-lS-chlor^Oa-methylamino-^pregnen-trifluoracetat
zu ergeben, Fp. 185 bis 192°C.
Eine Mischung von 1 g des 18-ChlorsaIzes, 20'ml
Methylenchlorid und 50 ml 5%iger Natriumhypochloritlösung
wird wie oben bei Zimmertemperatur umgesetzt. Der Rückstand aus den organischen Extrakten wird umkristallisiert, um 3-KeU)-IS-ChIOr-20a-N-chlormethylamino-4-pregnen
zu ergeben, Fp. 1283C (unter Zersetzung) [a]l5 Chloroform
= 4 103,2°.
Eine Lösung von 3,4 g des NJS-Dichlorzwischenproduktes
in 30 ml Trifluoressigsäure wird in der Kälte mit Stickstoff durchgespült und 15 bis 20 Minuten
mit UV-Licht bestrahlt. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand unter Verwendung
von Aceton umkristallisiert, um S-Keto-lS-dichlor-20a-methylamino-4-pregnen
als trifluoressigsaures Salz zu ergeben; F. 194 bis 196°C (unter Zersetzung)";
[a]f = +51° (Chloroform).
B e i sp i e 1 2
Eine Lösung von 15 g 3/?-Hydroxy-20-(N-chior-N-a-methylamino)-allopregnan-ll-on
in 150 ml gekühlter Trifluoressigsäure wird wie beschrieben bestrahlt, wobei man 15 Minuten 3 G. E.-Keimtötungslampen
von je 15 Watt gebraucht. Die bestrahlte
Lösung wird dann mit 7,4 g Trifluoresägsäureanhydridlösung (90% der Theorie) behandelt
und 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft,
um einen öligen Rückstand zu hinterlassen, der in einer Mindestmenge Aceton aufgelöst
mit Petroläther und dann mit Äther behandelt wird. Eine solche Verreibung löst Kristallisation des
gewünschten 18-Chlorestersalzes aus, Fp. 164 bis
169°C.
25 g dieser Verbindung in 380 ml Methylenchlorid werden rasch mit 500 ml Hypochloritlösung 30 Minuten
verrührt. Die wäßrige Schicht wird entfernt, und das Verfahren wird dreimal wiederholt. Die
organische Schicht wird mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, um das gewünschte
3/?-Trifluoracetoxy-1 S-chlor^O-N-chlormethylaminoallopregnan-ll-on
zu ergeben, Fp. 149°C (unter Zersetzung).
Eine Lösung von 5 g des ^,N-Dichlorzwischenproduktes
in 50 ml Trifluoressigsäure wird etwa 15 Minuten mit UV-Licht bestrahlt. Die Lösung
wird eingedampft, zweimal mit Aceton versetzt und wieder eingedampft. Dann wird Hexan zugegeben,
um einen Feststoff abzutrennen. Nach Umkristallisation erhält man Kristalle von 3/S-Trifiuoracetoxy-1
S-dichlor^O-methylaminoallopregnan-11 -on, Fp. 209
bis 214°C (unter Zersetzung).
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 18-Dichlorsteroiden der allgemeinen FormelCl2 CH3 HC CHNHRworin R einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; Ri ist H, a-(oder (S)-OH; H, «-(oder/S)-Acyloxy, wobei der Acyloxyrest höchstens 6 Kohlenstoffatome enthält, oder Ketosauerstoff; R2 ist Wasserstoff oder Methyl, R3 bedeutet Wasserstoff oder die Ketogruppe; R4 ist Wasserstoff oder Fluor, Rs ist Wasserstoff, die Hydroxyl-, eine niedere Acyloxy- oder die5 6Methylgruppe, Re ist Wasserstoff, die Methyl- sprechenden lS-Chlor^O-N-chlor-N-niederalkyl-gruppe oder Fluor, und die C-Atome 4 und 5 aminosteroids in Trifluoressigsäure, gegebenen-sind durch eine einfache oder eine Doppel- falls in Gegenwart vonTrifluoressigsäureanhydnd,bindung verbunden, dadurch gekenn- etwa bei Zimmertemperatur mit Ultraviolettlichtzeichnet, daß man die Lösung eines ent- 5 in einer inerten Atmosphäre bestrahlt.409 758/399 12.64 © Bundesdruckerei Berlin
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US88034A US3017408A (en) | 1961-02-09 | 1961-02-09 | 18-dichlorosteroids and 18-hydroxyconanines made therefrom |
US153721A US3038909A (en) | 1961-02-09 | 1961-11-20 | 18-chloro-20-n-chloro-n-lower alkylamino steroid intermediates |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1183501B true DE1183501B (de) | 1964-12-17 |
Family
ID=26777887
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
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Country Status (3)
Country | Link |
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US (1) | US3038909A (de) |
DE (1) | DE1183501B (de) |
GB (1) | GB971713A (de) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3368953A (en) * | 1965-03-31 | 1968-02-13 | Research Corp | Photochemical method of preparing 4-halo-n-acylamides |
US3468776A (en) * | 1967-06-16 | 1969-09-23 | Upjohn Co | Photosensitized oxygenation process for preparing 20-ketosteroids from corresponding 22-enamines |
-
1961
- 1961-11-20 US US153721A patent/US3038909A/en not_active Expired - Lifetime
- 1961-12-15 GB GB45112/61A patent/GB971713A/en not_active Expired
-
1962
- 1962-01-12 DE DES77520A patent/DE1183501B/de active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB971713A (en) | 1964-10-07 |
US3038909A (en) | 1962-06-12 |
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